專利名稱：：3－芳基－4(3h)－喹唑啉酮化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其作為ampa－受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及下述式I3-芳基-4(3H)-喹唑啉酮化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其可藥用鹽、藥物組合物和治療神經(jīng)變性和與CNS損傷有關(guān)疾病的方法。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是具有手性的同分異構(gòu)化合物，即每個(gè)異構(gòu)體不能與其鏡象重疊，但當(dāng)分離后，異構(gòu)體之間具有相同的旋轉(zhuǎn)偏振光，不過旋轉(zhuǎn)方向相反。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體與對映體的區(qū)別在于阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體不具有單一的不對稱原子。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是分子中圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)受到阻礙或因與分子其它部分的空間相互作用造成旋轉(zhuǎn)非常緩慢時(shí)所產(chǎn)生的構(gòu)象異構(gòu)體，而且單鍵兩端的取代基是不對稱的。有關(guān)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的詳細(xì)說明可參閱JerryMarch的高級有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry)，101-102(第4版，1992)和Oki的高級立體化學(xué)(Top.Stereochem.)，14，1-81(1983)。本發(fā)明化合物提供了有關(guān)喹唑啉酮化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是可分離的，而且分離的異構(gòu)體具有不同的AMPA受體拮抗活性的第一手資料。Colebrook等在加拿大化學(xué)會(huì)志(Can.J.Chem.)，53，3431-4，(1975)中提及喹唑啉酮化合物中圍繞芳基C-N鍵的位阻旋轉(zhuǎn)情況，但沒有進(jìn)行分離，也沒有說明這些旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體是可以分離的。1996年5月15日遞交的發(fā)明名稱為“新的2，3-二取代-4(3H)-喹唑啉酮化合物”的美國專利申請60/017,738和1996年5月15日遞交的發(fā)明名稱為“新的2，3-二取代-(5，6)-雜芳基稠合的-嘧啶-4-酮化合物”的美國專利申請60/017,737(這兩件申請的全部內(nèi)容在此并入本文作為參考)都提到了外消旋喹唑啉酮和嘧啶酮化合物。但令人驚奇的是，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，由空間相互作用而造成的取代基空間位置限定的一種喹唑啉酮異構(gòu)體具有所有AMPA受體拮抗活性。AMPA受體是谷氨酸受體的一種亞種，其標(biāo)志是它們具有與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)結(jié)合的能力。這類受體被認(rèn)為是興奮性氨基酸的突觸后神經(jīng)傳遞質(zhì)受體。興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為興奮性突觸傳遞的主要介質(zhì)的作用已得到公認(rèn)。Watkins&amp;Evans，藥理毒理學(xué)年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，和Cotman.藥理毒理學(xué)年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，藥理科學(xué)會(huì)刊(Trans.Pharm.Sci.)，11，25(1990)。這些氨基酸主要通過興奮性氨基酸受體在突觸傳遞中發(fā)揮作用。這些氨基酸亦參與各種其它生理過程，如運(yùn)動(dòng)控制，呼吸，心血管調(diào)節(jié)，感覺知覺和認(rèn)知。興奮性氨基酸受體分為兩大類。直接與神經(jīng)元細(xì)胞膜上開通的陽離子通道偶聯(lián)的受體稱為“離子型”(ionotropic)。這類受體已被細(xì)分為至少三種亞型，這些亞型根據(jù)對選擇性激動(dòng)劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸的去極化作用加以確定。第二大類為G-蛋白或第二信使連接的“代謝型”興奮性氨基酸受體。當(dāng)受到激動(dòng)劑使君子氨酸鹽、鵝膏氨酸鹽或反-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸激活時(shí)，第二類受體引起后突觸細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇的水解增加。這兩類受體在生命過程中不僅介導(dǎo)沿興奮通道的正常突觸傳遞，而且還在突觸傳遞的發(fā)展和效率改變的過程中參與突觸連接的修飾。Schoepp，Bockaert，和Sladeczek藥理科學(xué)趨勢(TrendsinPharmacol.Sci.)，11，508(1990)；McDonald和Johnson.腦研究綜述(BrainResearchReviews)，15.41(1990)。興奮性氨基酸受體的過度或不適當(dāng)?shù)拇碳?huì)通過被稱為興奮毒性的機(jī)理引起神經(jīng)元細(xì)胞損傷或減少。該過程已被認(rèn)為可在多種病癥中介導(dǎo)神經(jīng)元變性。這種神經(jīng)元變性的醫(yī)學(xué)后果使得減緩這些變性神經(jīng)學(xué)過程成為重要的治療目標(biāo)。興奮性氨基酸興奮毒性與多種神經(jīng)疾病的病理學(xué)有關(guān)。這種興奮毒性與下述急性和慢性神經(jīng)變性疾病的病理學(xué)有關(guān)，所述疾病包括心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、ALzheimer病，Huntington病，肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、以及自發(fā)或藥物誘發(fā)的帕金森病。由于谷氨酸機(jī)能不足所引起的其它神經(jīng)疾病需要神經(jīng)調(diào)制。所述的其它神經(jīng)疾病包括肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)，阿片劑耐受性、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛、驚厥、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。據(jù)信諸如AMPA受體拮抗劑之類的神經(jīng)保護(hù)劑可用于治療這些病癥和/或減少與這些病癥有關(guān)的神經(jīng)損傷的量。興奮性氨基酸受體(EAA)拮抗劑亦可用作鎮(zhèn)痛劑。一些研究表明，AMPA受體拮抗劑在局部或全身性缺血模型中都為神經(jīng)保護(hù)劑。據(jù)報(bào)道，競爭性AMPA受體拮抗劑NBQX(2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺?；讲f-]喹喔啉)能夠非常有效地防止全身和局部缺血損傷。Sheardown等，科學(xué)(Science)，27，571(1990)，Buchan等，神經(jīng)保護(hù)學(xué)(Neuroreport.)，2，473(1991)；LePeillet等，大腦研究(BrainResearch)，571，115(1992)。已證明非競爭性AMPA受體拮抗劑GKYI52466在大鼠全身性缺血模型中為有效的神經(jīng)保護(hù)劑。LaPeillet等，大腦研究(BrainResearch)，571，115(1992)。這些研究強(qiáng)有力地說明，腦局部缺血中的遲發(fā)性神經(jīng)元變性與至少是部分由AMPA受體激活所介導(dǎo)的谷氨酸興奮毒性有關(guān)。因此，AMPA受體拮抗劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑并改善人大腦局部缺血的神經(jīng)病學(xué)后果。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ia阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其可藥用鹽其中R2為式Ph2的苯基或?yàn)?或6元雜環(huán)；其中所述6元雜環(huán)具有下式結(jié)構(gòu)其中“N”為氮；其中所述環(huán)位置“K”，“L”和“M”可以獨(dú)立地選自碳和氮，但條件是i)“K”、“L”和“M”中僅有一個(gè)為氮，以及ii)當(dāng)“K”、“L”或“M”為氮時(shí)，則其上相應(yīng)的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元雜環(huán)具有下式結(jié)構(gòu)其中所述“T”為-CH-，N，NH，O或S；其中所述環(huán)位置“P”和“Q”可以獨(dú)立地選自碳，氮，氧和硫；但條件是(i)“P”、“Q”或“T”中僅有一個(gè)可以為氧、NH或硫；(ii)“P”、“Q”或“T”中至少一個(gè)必須是雜原子；和(iii)當(dāng)“P”或“Q”為氧或硫時(shí)，則其上相應(yīng)的R15或R16不存在；其中所述Ph2為下式基團(tuán)R3為氫，鹵素，-CN，-NO2，CF3，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5為(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；R6為氫或鹵素；R7為氫或鹵素；R8為氫或鹵素；R9為氫，鹵素，CF3，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)s-，H2N-(C＝O)-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)s-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)s-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-，R13O-(CH2)s-，R13O-(C＝O)-(CH2)s-，H(O＝C)-NH-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)s-，H-(C＝O)-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，羥基，羥基-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-CN；R10為氫或鹵素；R11和R14獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，H2N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-，R13O-(CH2)p-，R13O-(C＝O)-(CH2)p-，H(O＝C)-O-，H(O＝C)-O-(C1-C6)烷基-，H(O＝C)-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-，-CHO，H-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，羥基，羥基-(C1-C6)烷基-，羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-，-CN，哌啶-(CH2)p-，吡咯烷-(CH2)p-，和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-、和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被任選取代，優(yōu)選0-2個(gè)取代基，且所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，CF3，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6烷基)-O-(C1-C6)烷基-，H2N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-，R13O-(CH2)p-，R13O-(C＝O)-(CH2)p-，H(O＝C)-O-，H(O＝C)-O-(C1-C6)烷基-，H(O＝C)-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-，-CHO，H-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，羥基，羥基-(C1-C6)烷基-，羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，和-CN；R12為氫，-CN或鹵素；R13為氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基，二(C1-C6)-烷基-N-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)，或二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)；R15為氫，-CN，(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16為氫，-CN，(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17為氫，-CN，(C1-C6)烷基，氨基-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-，鹵素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；n為整數(shù)0-3；p各自獨(dú)立地為整數(shù)0-4；s為整數(shù)0-4；其中的虛線鍵表示任選的雙鍵。本發(fā)明還涉及式Ia化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些能形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽即為含有藥理學(xué)上可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。本發(fā)明還涉及式Ia的堿加成鹽?？捎糜谥苽渌嵝允絀a化合物的可藥用堿鹽的化學(xué)堿是能與這類化合物形成無毒堿鹽的堿。這些無毒堿鹽包括但不限于衍生自可藥用陽離子的鹽，所述陽離子例如為堿金屬陽離子(例如鉀或鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級鏈烷醇銨和其它可藥用有機(jī)胺的堿鹽。優(yōu)選的式Ia化合物是其中R3為氫、鹵素、或(C1-C6)烷基的那些化合物。優(yōu)選這些式Ia化合物，其中R5、R6、R7或R8之一為氟、溴、氯、甲基或三氟甲基，優(yōu)選R5為氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。最優(yōu)選的式Ia化合物是其中R6為氯或甲基的化合物。優(yōu)選的R2為Ph2的式Ia化合物為這樣的化合物，其中R9為氟、氯、-CN或羥基；或者R11為-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。最優(yōu)選的其中R2為Ph2的式Ia化合物為其中R9為氟或-CN；或者R11為甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。優(yōu)選的R2為雜芳基的式Ia化合物為這樣的化合物，其中所述的雜芳基是任選取代的6元雜環(huán)，其中的“K”、“L”和“M”為碳(即吡啶-2-基)，或“K”和“L”為碳而“M”為氮(即嘧啶-2-基)，或者所述雜芳基為任選取代的5元環(huán)，其中的“T”為氮，“P”為硫和“Q”為碳(即1，3-噻唑-4-基)，或者“T”為氮或硫，“Q”為氮或硫而“P”為碳(即1，3-噻唑-2-基)或“T”為氧而“P”和“Q”各自為碳(即呋喃-2-基)。當(dāng)R2為其中“K”、“L”和“M”為碳的任選取代的6元雜環(huán)(即吡啶-2-基)時(shí)，優(yōu)選的式Ia化合物為如下定義的化合物，其中R14為氫，-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17為氫，-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16獨(dú)立地為氫，-CHO，氯，氟，甲基或氰基。當(dāng)R2為其中“K”、“L”和“M”為碳的任選取代的6元雜環(huán)(即吡啶-2-基)時(shí)，最優(yōu)選的式Ia化合物為其中R14為氫，-CHO，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。當(dāng)R2為其中“T”為氮、“P”為硫和“Q”為碳的任選取代的5元雜環(huán)(即1，3-噻唑-4-基)時(shí)，優(yōu)選的式Ia化合物是其中R14、R15或R16各自獨(dú)立為氫，氯，氟，甲基或氰基的化合物。當(dāng)R2為其中“T”為氮或硫、“Q”為硫或氮而“P”為碳的任選取代的5元雜環(huán)(即1，3-噻唑-2-基)時(shí)，優(yōu)選的式Ia化合物是其中R14或R15獨(dú)立地為氫，氯，氟，甲基或氰基的化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙基氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙基氨基-甲基)吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；和(S)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。本發(fā)明的其它具體化合物包括(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氟-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-溴-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氯-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氯-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟--4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-N--(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-甲基-乙酰胺；(S)-6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟--4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲腈；(S)-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-N--(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙基氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-{2-[6-(2，5-二氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-溴-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-溴-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；(S)-6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；(S)-3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-乙酸6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；(S)-二乙基氨基-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-6-甲基-煙腈(nicotinonitrile)；(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-煙腈；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-煙腈；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁基氨基)甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙基}-煙腈；(S)-2-[2-(6-氯-4-氧代-3-鄰甲苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-芐腈；(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；(S)-3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；和(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物包括治療或預(yù)防這類疾病有效量的式Ia化合物和可藥用載體。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的太腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述方法包括對需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防這種疾病有效量的式Ia化合物。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物包括拮抗AMPA受體有效量的式Ia化合物和可藥用載體。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述方法包括對需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用拮抗AMPA受體有效量的式Ia化合物。本發(fā)明化合物包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體和所有光學(xué)異構(gòu)體(例如R和S對映體)，以及這些異構(gòu)體的外消旋體、非對映異構(gòu)體和這類異構(gòu)體的其它混合物。本發(fā)明化合物可含有類似烯烴的雙鍵。當(dāng)存在這類鍵時(shí)，本發(fā)明化合物以順式和反式構(gòu)型及其混合物的形式存在。除非另有說明，本文所述的烷基以及其它基團(tuán)(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，并且也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基)或是直鏈或支鏈的并含有環(huán)狀的部分。除非另有說明，鹵素是指氟、溴、氯或碘。下述式Ia和Ib中的黑線表示黑體原子及其上連接的基團(tuán)是空間限制的，結(jié)果垂直存在于喹唑啉酮環(huán)平面的上方或垂直存在于喹唑啉酮環(huán)平面的下方。這種空間限制由R5取代基產(chǎn)生的旋轉(zhuǎn)能壘所造成，從而阻礙了圍繞連接喹唑啉環(huán)與苯基(R5、R6、R7、R8)環(huán)單鍵的自由旋轉(zhuǎn)。在通式Ia化合物中，基團(tuán)R5和R6是空間受阻的，以致當(dāng)乙烯基在喹唑啉環(huán)的右方展開時(shí)，R5和R6垂直存在于喹唑啉酮環(huán)上方，如此表示的式Ia化合物具有(S)立體化學(xué)。在式Ib化合物(即式Ia化合物的鏡象，并見下所示)中，基團(tuán)R5和R6是空間限制的，當(dāng)乙烯基在喹唑啉酮環(huán)的左方展開時(shí)，結(jié)果垂直存在于喹唑啉酮環(huán)平面的上方。如此表示的式Ib化合物具有(R)立體化學(xué)。式Ia化合物具有基本上所有AMPA受體的拮抗活性，而式Ib化合物卻基本上無AMPA受體拮抗活性。發(fā)明祥述式Ia化合物可根據(jù)流程1的方法制備。在反應(yīng)流程及隨后的描述中，K、L、M、P、Q、T、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph2、n、m和p的定義同上式Ia所述，但另有說明除外。流程1流程2流程3流程1涉及由式V化合物制備式Ia或Ib化合物的方法。式V化合物可從市場上購得，或者也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。通過在堿存在下在反應(yīng)惰性溶劑中與乙酰氯或乙酸酐反應(yīng)，可以將式V化合物轉(zhuǎn)化為式IV的乙酰胺。合適的溶劑包括二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃和二氧六環(huán)，優(yōu)選二氯甲烷。合適的堿包括三烷基胺，如三乙胺和三丁胺，二甲氨基吡啶以及碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。上述反應(yīng)的溫度為約0℃-約35℃，反應(yīng)時(shí)間約1小時(shí)至約10小時(shí)，優(yōu)選在約25℃反應(yīng)約3小時(shí)。通過在催化劑存在下于干燥的反應(yīng)惰性溶劑中與脫水劑反應(yīng)，可以將式IV乙酰胺環(huán)化成式III化合物。合適的脫水劑包括乙酸酐，五氧化二磷，二環(huán)己基碳二亞胺和乙酰氯，優(yōu)選乙酸酐。合適的催化劑包括乙酸鈉或乙酸鉀、乙酸、對-甲苯磺酸、或醚合三氟化硼，優(yōu)選乙酸鈉。合適的溶劑包括二氧六環(huán)，甲苯，二甘醇二甲醚或二氯乙烷，優(yōu)選二氧六環(huán)。上述反應(yīng)的溫度為約80℃至約110℃，反應(yīng)時(shí)間約1小時(shí)-約24小時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在約100℃下進(jìn)行約3-10小時(shí)。另一方面，式V化合物也可以通過在酸催化劑存在下于溶劑中與乙酸酐反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化成式III化合物。合適的酸催化劑包括乙酸、硫酸、或?qū)?甲苯磺酸，優(yōu)選乙酸。合適的溶劑包括乙酸、甲苯或二甲苯，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)的溫度為約20℃-約150℃，反應(yīng)時(shí)間為約10分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在約120℃下進(jìn)行大約2-5小時(shí)。按照上述任一方法形成的式III化合物與式VIII的胺反應(yīng)形成式II化合物此反應(yīng)是在有酸催化劑存在下于極性質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。合適的酸催化劑包括乙酸、對-甲苯磺酸或硫酸，優(yōu)選乙酸。合適的極性質(zhì)子溶劑包括乙酸、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙酸、上述反應(yīng)的溫度為約20℃-約117℃，反應(yīng)時(shí)間約1小時(shí)-約24小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在約117℃下進(jìn)行約6小時(shí)。另一方面，通過在反應(yīng)惰性溶劑中與脫水劑、式VIII胺和堿反應(yīng)，式IV化合物可直接轉(zhuǎn)化成式II化合物。合適的脫水劑包括三氯化磷，磷酰氯，五氯化磷或亞硫酰氯，優(yōu)選三氯化磷。合適的堿包括吡啶、二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉，優(yōu)選吡啶。合適的溶劑包括甲苯，環(huán)己烷，苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯。在某些情形下，當(dāng)混合的反應(yīng)物是液體時(shí)，反應(yīng)可以在不含溶劑的條件下進(jìn)行。上述反應(yīng)的溫度為約50℃-約150℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在約110℃下進(jìn)行大約4小時(shí)。在有催化劑和脫水劑存在下，使式II化合物與式R2CHO醛在合適的溶劑中反應(yīng)，形成式I化合物，其中虛線為雙鍵。合適的催化劑包括氯化鋅、乙酸鈉、氯化鋁、氯化錫或醚合三氟化硼，優(yōu)選氯化鋅或乙酸鈉。合適的脫水劑包括乙酸酐、甲磺酸酐，三氟乙酸酐或丙酸酐，優(yōu)選乙酸酐。合適的極性溶劑包括乙酸，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷或丙酸。上述反應(yīng)的溫度為約60℃至約100℃，反應(yīng)時(shí)間為約30分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在約100℃下進(jìn)行大約3小時(shí)。其中虛線表示碳-碳單鍵的式I化合物可通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)加氫氫化其中虛線表示碳-碳雙鍵的相應(yīng)化合物而制備。例如，按照有機(jī)合成中的催化氫化作用PaulRylander，AcademicPressInc.，SanDiego，1979，pp.31-63中所述，在適當(dāng)溶劑如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)或乙酸乙酯中，在約1-約5大氣壓壓力和大約10℃-大約60℃的溫度下，利用諸如鈀-碳(Pd/C)，鈀-硫酸鋇(Pd/BaSO4)，鉑-碳(Pt/C)，或三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)，使用氫氣(H2)進(jìn)行雙鍵的還原。優(yōu)選使用下列條件Pd/碳、乙酸乙酯、25℃和15-60psi氫氣壓。通過用2H2或3H2替換上述方法中的1H2，還可用這一方法引入氫的同位素(即氘、氚)。采用手性HPLC柱和用適當(dāng)溶劑洗脫，可以通過高壓液相色譜法(HPLC)將式I化合物分離為式Ia和Ib化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解，為分離單一的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，可以使用多種不同類型的儀器、柱子和洗脫劑。合適的HPLC儀器包括LCSpiderLing，Waters4000，HewlettPackard1050和AnalyticalGradeThermoSeparationProductsHPLC。適宜的HPLC根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法配置。這種配置必定包括泵、注射口和檢測器。合適的手性柱可購買預(yù)先填充好的柱子，或者也可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員自行填充。合適的手性柱包括手性O(shè)A、OD、OG、AD和AS柱，它們都可以購自ChiralTechnologiesInc.，730SpringdaleDrive，POBox564，Exton，PA19341。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，許多購自別的供貨商的其它手性柱也都適于分離本發(fā)明的異構(gòu)體。亦可以購買不同珠粒大小的填充材料。對于制備性分離來講，合適的珠粒大小為約20微米(直徑)。而分析性分離用的珠粒的大小適宜為約10微米(直徑)。含有堿性基團(tuán)的式I化合物亦可以通過在適當(dāng)溶劑中用對映體純的酸處理以形成可分離的非對映體鹽的方式拆分。合適的對映體純酸包括樟腦磺酸、酒石酸(及其衍生物)，扁桃酸和乳酸。合適的溶劑包括醇類，如乙醇、甲醇和丁醇，甲苯、環(huán)己烷、乙醚和丙酮。另一方面，式V化合物也可以按照流程2中所述方法轉(zhuǎn)化為式II化合物。如此形成的式II化合物可以再按照流程1的方法轉(zhuǎn)化為式I化合物。參照流程2，將式V化合物與偶合劑、上述的式VIII胺和堿在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)形成式VI化合物?？梢曰罨然倌軋F(tuán)的適宜偶合劑的實(shí)例為二環(huán)己基碳二亞胺、N-3-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亞胺，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，1-二氫喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)，和二乙基膦?；杌?。合適的堿包括二甲氨基吡啶(DMAP)，羥基苯并三唑(HBT)，或三乙胺，優(yōu)選二甲氨基吡啶。偶合在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑。合適的溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。上述反應(yīng)的溫度通常為約-30℃至約80℃，優(yōu)選約0-約25℃。通過在堿存在下于反應(yīng)惰性溶劑中與乙酰氯或乙酸酐反應(yīng)，可以將式VI化合物轉(zhuǎn)化成式VII化合物。合適的溶劑包括二氯甲烷，四氫呋喃和氯仿，優(yōu)選二氯甲烷。合適的堿包括三烷基胺如三乙胺和三丁胺，二甲氨基吡啶以及碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。上述反應(yīng)的溫度在大約0℃-大約35℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間大約為1小時(shí)-10小時(shí)，優(yōu)選在大約30℃反應(yīng)大約3小時(shí)。通過在反應(yīng)惰性溶劑中與三苯膦、堿和偶氮二羧酸二烷基酯反應(yīng)，式VII化合物環(huán)化成式II化合物。合適的堿包括吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。合適的溶劑包括二甲基甲酰胺，四氫呋喃和二氧六環(huán)，優(yōu)選二氧六環(huán)。上述反應(yīng)的溫度在大約25℃-大約125℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間為大約1小時(shí)-大約24小時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在大約100℃下進(jìn)行大約8-15小時(shí)。式II化合物可以按照流程1中所述方法轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。式II環(huán)化合物亦可以根據(jù)Miyashita等在雜環(huán)(Heterocycles)，42，2，691-699(1996)中所述的方法制得。在流程3中，式II化合物通過在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中與堿(如二異丙基氨化鋰)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式VIII化合物。溶液在約-100℃至約0℃的溫度下(優(yōu)選在大約-78℃下)攪拌約15分鐘至大約1小時(shí)，優(yōu)選攪拌大約30分鐘。然后將如此形成的陰離子產(chǎn)物與式R2-CHO醛的四氫呋喃溶液反應(yīng)?？梢詫⑷┤芤杭尤氲疥庪x子溶液中(正向加入)，或者亦可以將陰離子溶液加入到醛的溶液中(反向加入)。這兩種方法都可用于生產(chǎn)式VIII化合物，不過優(yōu)選反向加入法。在大約-100℃，優(yōu)選大約-78℃的溫度下，攪拌所形成的反應(yīng)混合物大約15分鐘至大約1小時(shí)，優(yōu)選攪拌大約30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。在流?的反應(yīng)2中，式VIII化合物通過與脫水劑如三氟乙酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I化合物，其中反應(yīng)是在無水反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑如二氧六環(huán)，甲苯，二甘醇二甲醚或二氯乙烷，且優(yōu)選二氧六環(huán)。將反應(yīng)混合物在約0℃-約50℃(優(yōu)選室溫)的溫度下攪拌大約1小時(shí)至約14小時(shí)，優(yōu)選攪拌大約12小時(shí)。其中虛線表示碳-碳單鍵的式I化合物可通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法加氫氫化其中虛線表示碳-碳雙鍵的相應(yīng)化合物來制備。例如，按照有機(jī)合成中的催化氫化作用PaulRylander，AcademicPressInc.，SanDiego，1979，pp.31-63中所述，在適當(dāng)溶劑如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)或乙酸乙酯中，在約1-約5大氣壓壓力和大約10℃-大約60℃的溫度下，利用諸如鈀-碳(Pd/C)，鈀-硫酸鋇(Pd/BaSO4)，鉑-碳(Pt/C)，或三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)，使用氫氣(H2)進(jìn)行雙鍵的還原。優(yōu)選使用下列條件Pd/碳、乙酸乙酯、25℃和15-20psi氫氣壓。通過用2H2或3H2替換上述方法中的1H2，亦可用這一方法引入氫的同位素(即氘、氚)。除非另有說明，上述各反應(yīng)中的壓力并不重要。通常，反應(yīng)在大約1-大約3大氣壓壓力下，優(yōu)選在常壓(約1個(gè)大氣壓)下進(jìn)行。當(dāng)R2為雜芳基時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不難理解，所述雜芳基選自如下一組基團(tuán)吡啶-2-基，1，3-吡嗪-4-基，1，4-吡嗪-3-基，1，3-吡嗪-2-基，吡咯-2-基，1，3-咪唑-4-基，1，3-咪唑-2-基，1，3，4-三唑-2-基，1，3-噁唑-4-基，1，3-噁唑-2-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，呋喃-2-基，1，3-噁唑-5-基和1，3，4-噁二唑-2-基，其中所述雜芳基可以任選地在任何一個(gè)能另外成鍵的原子上取代，最多可以有三個(gè)取代基。呈堿性的式Ia化合物能與各種無機(jī)或有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管在施予動(dòng)物時(shí)這些鹽必須是可藥用的，但在實(shí)踐中，通常較為理想的是先將式Ia化合物以藥物上不能接受的鹽形式自反應(yīng)混合物分離出，然后通過用堿性試劑處理，簡單地轉(zhuǎn)化回游離堿化合物，隨后再將游離堿轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。通過將堿性化合物在含水介質(zhì)或在適宜有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中用基本等量的所選無機(jī)或有機(jī)酸處理，可以很方便地制得本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心蒸除溶劑后，得到所需的固體鹽。用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些能形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽是含有藥物上可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。呈酸性的式Ia化合物能與各種可藥用的陽離子形成堿鹽。這類鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈉和鉀鹽。這些鹽均采用常規(guī)方法制備。用于制備本發(fā)明的可藥用堿鹽的化學(xué)堿是那些能與本文所述的式I酸性化合物形成無毒堿鹽的堿。這些無毒堿鹽包括衍生自可藥用陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等的鹽。這些鹽很容易按下所述制得用含有所需可藥用陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后蒸發(fā)所得溶液至干，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。另一方面，它們也可以通過一起混合酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的堿金屬醇鹽，然后以前述方式蒸發(fā)所得溶液至干進(jìn)行制備。在每一種情況下，都優(yōu)選采用化學(xué)計(jì)量量的試劑，以確保反應(yīng)完全，以最大收率得到所需的最終產(chǎn)物。式Ia化合物及其可藥用鹽(以下亦稱作本發(fā)明的活性化合物)可用于治療神經(jīng)變性和與CNS損傷有關(guān)的疾病，而且是強(qiáng)效AMPA受體拮抗劑。因此，本發(fā)明活性化合物可用于治療或預(yù)防心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，本發(fā)明化合物的體外和體內(nèi)AMPA受體拮抗活性可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法測定。一種測定本發(fā)明化合物活性的方法是測定對戊四唑(PTZ)誘發(fā)的癲癇發(fā)作的抑制作用。而另一種測定本發(fā)明化合物活性的方法是測定對AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的阻斷作用。測定本發(fā)明化合物抑制戊四唑(PTZ)誘導(dǎo)的小鼠癲癇活性的一種具體方法可根據(jù)下述方法進(jìn)行測定。該試驗(yàn)檢測了本發(fā)明化合物阻斷PTZ所致癲癇發(fā)作和導(dǎo)致死亡的能力。對陣攣性或強(qiáng)直性癲癇發(fā)作以及死亡的潛伏時(shí)間進(jìn)行測量。根據(jù)百分保護(hù)率計(jì)算ID50。采用購自CharlesRiver的雄性CD-1小鼠作為這些試驗(yàn)的對象，小鼠體重在購得時(shí)為14-16g，試驗(yàn)時(shí)則增至25-35g。試驗(yàn)前，在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下將小鼠置于籠內(nèi)(每籠13只)以光∶暗(L∶D)/7a.m.∶7p.m.光照周期飼養(yǎng)至少7天。試驗(yàn)進(jìn)行之前，動(dòng)物可自由進(jìn)食和飲水。所有化合物均以10ml/kg體積量施用。所用的藥物賦形劑取決于化合物的溶解性，但通常使用鹽水、蒸餾水、或E∶D∶S/5∶5∶90(5％emulphor，5％DMSO，和90％鹽水)作為賦形劑來進(jìn)行篩選。對小鼠施用試驗(yàn)化合物或賦形劑(腹膜內(nèi)，皮下，或口服)，然后5只一組放入有機(jī)玻璃籠內(nèi)。在注射后的預(yù)定時(shí)間，給小鼠注射PTZ(腹膜內(nèi)，120mg/kg)，并置于分離的有機(jī)玻璃籠內(nèi)。在5分鐘試驗(yàn)期內(nèi)進(jìn)行下列測定(1)陣攣性癲癇發(fā)作的潛伏期，(2)強(qiáng)直性癲癇發(fā)作的潛伏期，和(3)死亡潛伏期。通過Kruskal-WallisAnova和Mann-WhitneyU試驗(yàn)(Statview)，對治療組與賦形劑處理組加以比較。計(jì)算每次測量時(shí)各組的百分保護(hù)率(300秒時(shí)未表現(xiàn)出癲癇發(fā)作和死亡的小鼠數(shù)量)。通過禁止分析(Biostat)測定ID50值。測定本發(fā)明化合物活性的另一方法是測定化合物對小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性的作用。這種活性可按下述方法測定。使用購自CharlesRiver的雄性CD-1鼠作為這些試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)者，小鼠體重在購得時(shí)為14-16g，試驗(yàn)時(shí)則增至23-35g。試驗(yàn)前，在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下將小鼠置于籠內(nèi)(每籠13只)以光∶暗(L∶D)/7a.m.∶7p.m.光照周期飼養(yǎng)至少7天。試驗(yàn)進(jìn)行之前，動(dòng)物可自由進(jìn)食和飲水。所有化合物均以10ml/kg體積量施用。所用的藥物賦形劑取決于化合物的溶解性，但通常使用鹽水、蒸餾水、或E∶D∶S/5∶5∶90(5％emulphor，5％DMSO，和90％鹽水)作為賦形劑來進(jìn)行篩選。這些試驗(yàn)中所用的裝置由一組懸掛在11.43cm鋼棒上的5個(gè)13.34×13.34cm方形絲網(wǎng)組成，所述鋼棒與一根位于試驗(yàn)臺(tái)上方38.1cm處的長165.1cm的棒相連。這些方形絲網(wǎng)可上下翻轉(zhuǎn)。給小鼠施用受試化合物或賦形劑(腹膜內(nèi)，皮下，或口服)并置于有機(jī)玻璃籠內(nèi)，每組5只。在注射后的預(yù)定時(shí)間，將小鼠放置在方形絲網(wǎng)的頂端并猛然推動(dòng)使其上下翻轉(zhuǎn)。1分鐘試驗(yàn)期內(nèi)，如果小鼠從篩網(wǎng)上掉下，將其定級為0，如果小鼠倒掛，則將其定級為1，如果小鼠爬到頂端，則將其定級為2。通過Kruskal-Wallis和Mann-WhitneyU試驗(yàn)(Statview)，將治療組與賦形劑處理的組加以比較。下文描述了一種測定AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的具體方法。神經(jīng)元原代培養(yǎng)物按照Parks，T.N.，Artman，L.D.，Alasti，N.，和Nemeth，E.F.，培養(yǎng)的小鼠小腦顆粒細(xì)胞中N-甲基-D-天冬氨酸酯受體介導(dǎo)的胞質(zhì)鈣增加的調(diào)節(jié)(ModulationofN-Methyl-D-AspartateReceptor-MediatedIncreasesInCytosolicCaliciumInCulturedRatCerebellarGranuleCells)，大腦研究(BrainRes.)，552，13-22(1991)中所述方法，制備大鼠小腦顆粒神經(jīng)元的原代培養(yǎng)物。按照此方法，從8日齡的CD鼠中取出小腦，剪碎成1mm厚碎片，并于37℃下在含有0.1％胰蛋白酶的無鈣-鎂Tyrode溶液中培養(yǎng)15分鐘。然后用細(xì)孔徑Pasteur移液管研制組織。將細(xì)胞懸浮液以每孔105細(xì)胞移入到聚-D-賴氨酸涂覆的96孔組織培養(yǎng)板內(nèi)。培養(yǎng)液由含有Earle鹽、10％熱滅活的胎牛血清、2mML-谷氨酸鹽、21mM葡萄糖、青霉素-鏈霉素(100單位/ml)和25mMKCl的最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM)組成。24小時(shí)后，將此培養(yǎng)液用含10μM阿糖胞苷的新鮮培養(yǎng)液置換以抑制細(xì)胞分裂。培養(yǎng)物應(yīng)在6-8DIV下使用。AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取藥物對AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的作用可以在大鼠小腦顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物中檢測。將處于96孔培養(yǎng)板中的培養(yǎng)物在無血清培養(yǎng)液中預(yù)溫育3小時(shí)，然后在含有0.5mMDTT，10μM甘氨酸和兩倍于最終濃度的藥物的無Mg2+平衡鹽溶液(以mM為單位120NaCl，5KCl，0.33NaH2PO4，1.8CaCl2，220葡萄糖和10.0HEPES，pH7.4)中溫育10分鐘。迅速加入等體積含有100μMAMPA受體激動(dòng)劑紅藻氨酸和45Ca2+(最終比活性250Ci/mmol)的平衡鹽溶液啟動(dòng)反應(yīng)。在25℃反應(yīng)10分鐘后，吸出含45Ca2+的溶液，并將細(xì)胞在冰冷的平衡鹽溶液中洗滌5次以終止反應(yīng)，所述平衡鹽溶液含0.5mMEDTA，但不合添加的鈣。然后將細(xì)胞在0.1％Triton-X100中溫育過夜使其溶解，隨后測定溶解產(chǎn)物的放射活性。所有受試的本發(fā)明化合物的IC50值均小于500nM?？梢圆捎靡环N或多種可藥用載體以常規(guī)方式配制本發(fā)明的組合物。例如，本發(fā)明活性化合物可配制成適于口服、經(jīng)頰給藥、鼻內(nèi)給藥、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)給藥或直腸給藥形式，或配制成適于吸入或吹入給藥的形式。對于口服給藥，藥物組合物可以為例如以常規(guī)方式與可藥用賦形劑配制而成的片劑或膠囊劑，所述賦形劑為如粘合劑(例如預(yù)膠凝化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或硅膠)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)；或濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以用本領(lǐng)域公知的方法包衣?？诜o藥用的液劑可以為例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或者是在臨用前可用水或其它適宜賦形劑恢復(fù)的干燥產(chǎn)品形式。這些液劑可利用可藥用添加劑通過常規(guī)方法制備。所述添加劑如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水賦形劑(例如杏仁油，油性酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。對于經(jīng)頰給藥，組合物可以是常規(guī)方法配制而成的片劑或錠劑。本發(fā)明活性化合物可以配制成適合通過注射(包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或輸注方式)進(jìn)行的胃腸外給藥形式。注射劑可以是單位劑量形式，例如處于安瓿或多劑量溶液中的單位劑量形式，其中加有防腐劑。組合物亦可以為諸如處于油性或水性賦形劑中的懸浮劑、溶液或乳液形式，并可以含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的輔劑。另一方面，活性成分也可以是臨用前用適宜賦形劑如無菌無熱源水重新溶解的粉末形式。本發(fā)明的活性化合物亦可以配制成直腸給藥的組合物，例如栓劑或滯留灌腸，如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的組合物。就鼻內(nèi)給藥或吸入給藥來講，本發(fā)明活性化合物通常以溶液或懸浮液形式通過患者的擠壓從唧筒噴霧容器中釋出，或以氣霧劑形式從加壓容器或噴霧器中釋出，為此，需使用合適的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適氣體。對于加壓氣霧劑，劑量單位可通過能釋出計(jì)量量的閥加以確定。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。亦可以配制供吸入器或吹入器用的含有本發(fā)明化合物與合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物的膠囊或藥筒(例如用明膠制得)。當(dāng)對普通成人進(jìn)行口服、胃腸外或經(jīng)頰給藥以治療上述疾病(例如中風(fēng))時(shí)，本發(fā)明活性化合物的推薦劑量為每單位劑量含0.01-20mg/kg活性成分，并可每日給藥1-4次。治療普通成人上述疾病(例如中風(fēng))用的氣霧劑優(yōu)選如此配置，即使每一計(jì)量或氣霧劑的每次“噴藥”可以含有20μg-1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的日總計(jì)量為100μg-10mg，可每天給藥數(shù)次，例如2、3、4或8次，每次給藥例如1、2或3個(gè)劑量。下列實(shí)施例說明了本發(fā)明化合物的制備。所購試劑未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。所有NMR數(shù)據(jù)在氘代氯仿中于250、300或400MHz下記錄(另有說明除外)，以百萬分之幾(δ)為單位報(bào)道，并參照樣品溶劑的氘鎖峰信號。所有非水反應(yīng)都是在常規(guī)的惰性氣氛中在含有無水溶劑的干燥玻璃儀器中進(jìn)行，以獲得最大收率。除非另有說明，所有反應(yīng)都用磁力攪拌棒攪拌。除非另有說明，所有質(zhì)譜都利用化學(xué)轟擊條件完成。環(huán)境溫度或室溫是指20-25℃。實(shí)施例1(S)-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-煙腈和(R)-2-{2-{3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基}-乙烯基}-煙腈將制備例80的標(biāo)題化合物(1mg)溶于1ml甲醇內(nèi)，并在含有0.1％二乙胺的90/10己烷/異丙醇中稀釋成1∶10。取10μL這種溶液樣品注入到250×4.6mm內(nèi)徑的ChiralPakAD高壓液相色譜柱內(nèi)(ChiralTechnologies，Exton，PA，Part#19042)。采用Hewlett-Packard1050二極管陣列檢測器在2500納米處檢測。對于色譜圖中的每一峰，收集190-600nm的全掃描光譜。所進(jìn)行的分離分別在42.167和49.906分鐘洗脫得到兩個(gè)峰。每個(gè)峰組分的光譜不僅彼此完全相同，而且與外消旋體的光譜也完全相同，這進(jìn)一步證實(shí)了這兩種組分是一對對映體。實(shí)施例2(S)-3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮和(-)-3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮將制備例1的外消旋產(chǎn)物(120mg)溶于12.4ml乙醇內(nèi)，并通過注射器注射到制備性HPLC柱內(nèi)(ChiracelOD5cm×50cm)。使用含10％乙醇的己烷洗脫純凈對映體，流速為100ml/分鐘。利用紫外檢測器在250nm處檢測洗脫液。收集兩種餾分，第一種組分集中在大約10.7分鐘洗脫時(shí)間處，而第二種組分則集中在大約15.0分鐘洗脫時(shí)間處。洗脫進(jìn)行的總循環(huán)時(shí)間為40分鐘。每個(gè)峰組分的光譜不僅彼此完全相同，而且與外消旋體的光譜也完全相同，這進(jìn)一步證實(shí)了這兩種組分是一對對映體。([α]D＝+43.2C＝1，CH3OH)([α]D＝-43.5C＝1，CH3OH)實(shí)施例3(S)-3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮和(-)-3-(2-氟苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮將制備例24的外消旋產(chǎn)物(150mg)溶于5ml含0.1％二乙胺的異丙醇中，然后將此溶液加到HPLC柱中(ChiracelOD5×50cm)。用含0.1％二乙胺的30/70異丙醇/己烷洗脫，流速為每分鐘100ml。利用紫外檢測器在265nm處檢測洗脫液。收集兩種餾分，第一種組分集中在大約13.8分鐘洗脫時(shí)間處，而第二種組分則集中在大約20.1分鐘洗脫時(shí)間處。每個(gè)峰組分的光譜不僅彼此完全相同，而且與外消旋體的光譜也完全相同，這進(jìn)一步證實(shí)了這兩種組分是一對對映體。([α]D＝+47.2(C＝0.25，CH3OH)([α]D＝-47.6(C＝0.25，CH3OH)實(shí)施例4-15實(shí)施例4-15按照與實(shí)施例1類似的方法制備。表1>制備例13-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮方法A6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮將12.95g(70.0mmol)2-硝基-5-氟苯甲酸在200mL冰乙酸和20mL乙酸酐中的溶液用0.625g10％鈀-炭處理，并在54.5磅/平方英寸的起始壓力下還原。兩小時(shí)后，氫氣吸收完全停止。濾除催化劑，加熱回流濾液2小時(shí)，此時(shí)TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)表明反應(yīng)結(jié)束。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到半晶狀物質(zhì)，然后將其在盡可能少量的2-丙醇中研碎，并在冰浴中攪拌1小時(shí)。過濾分離晶狀固體，用少量冷的2-丙醇洗滌并風(fēng)干，得到5.79g(46％)所需產(chǎn)物，為一棕色固體，m.p.127.5-128.5℃。5-氟-2-硝基苯甲酸的合成參見Slothouwer，J.H.，Recl.Trav.ChimPays-Bas，33，336(1914)。方法B3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮氮?dú)夥障?，?.50g(14.0mmol)6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮和1.96g(15.4mmol)2-氯苯胺在大約20mL冰乙酸中的溶液加熱回流6小時(shí)。蒸除冷卻的反應(yīng)混合物中的大部分溶劑，將殘留物溶于乙醇并放入冰箱中冷藏。在冰箱中放置6天后，濾出所形成的晶體，用少量冷乙醇洗滌，風(fēng)干得到1.79g(44％)產(chǎn)物。m.p.137-138℃。方法C6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛在576mg(2.0mmol)3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮和270mg(2.0mmol)2，6-吡啶二甲醛在20-25ml二氧六環(huán)和1.0ml乙酸酐中的溶液內(nèi)加入催化量(大約100mg)無水氯化鋅。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)，直至TLC表明原料已完全消耗為止。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取此混合物。將合并的提取液用鹽水和硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾并蒸除溶劑，得到所需產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于2∶1的乙醚/戊烷中并濾出晶體，得到266mg產(chǎn)物(33％)，m.p.247-248℃。吡啶-2，6-二甲醛的合成參見Papadopoulos等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，31，615(1966)。方法D3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮室溫下，將65mg(0.16mmol)6-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}吡啶-2-甲醛的10ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夥罩杏?滴二乙胺和73mg(0.34mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，蒸除溶劑，將殘留物在稀鹽酸與乙醚之間進(jìn)行分配并攪拌30分鐘。分出醚層，并將水層再次用乙醚提取。棄除乙醚提取物。酸性水溶液用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH＝14(冰浴冷卻)，然后再用乙醚提取兩次。將合并的乙醚提取液用鹽水及硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。在形成了甲磺酸鹽后，將再次制備的游離堿的乙酸乙酯溶液用7.5mg(0.06mmol)溶在少量乙酸乙酯中的馬來酸處理。有晶體自此溶液中析出，經(jīng)過濾和用乙酸乙酯洗滌后，得到22mg單馬來酸鹽(24％).m.p.170.5-171.5℃。制備例2-50制備例2-50按照類似于制備例1的方法進(jìn)行。表2制備例46NMR(CDCl3)(2.05(3H，s)，4.95(2H，s)6.12(1H，d，J＝15)6.40(1H，s)，6.50(1H，s)，7.35-7.37(1H，m)，7.47-7.55(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)7.72-7.75(2H，m)，7.89-7.92(1H，m)制備例47NMR(CDCl3)(7.10-7.12(1H，m)，7.15(1H，d，J＝15)，7.38-7.40(1H，m)，7.48-7.55(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.92-9(2H，m)，8.64(2H，s).制備例48NMR(CDCl3)(7.98(dd，1H)，7.85(m，1H)，7.50-7.70(m，6H)，7.12(d，1H)，7.05(d，1H)，6.00(d，1H)，5.15(d，1H)，2.46(s，3H)，制備例49NMR(CDCl3)(7.90(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.40-7.55(m，4H)，7.20-7.35(m，2H)，7.00(d，1H)，3.65(s，2H)，3.25(m，2H)，2.75(m，2H)，2.55(q，4H)，1.00(t，6H).制備例50NMR(CDCl3)δ2.92(1H，m)，3.10(2H，m)，3.42(1H，m)，6.80-6.88(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.56-7.72(4H，m)，7.88-7.96(1H，m)，8.56(1H，m)制備例516-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.136g，1.0mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(10mL)。向此混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.134g，0.5mmol)、乙酸酐(0.141mL，1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g，1.5mmol)?；亓鞣磻?yīng)物3.5小時(shí)，接著冷卻至室溫。待反應(yīng)物冷卻至室溫后，加水稀釋。用氯仿重復(fù)提取所得混合物。合并氯仿提取液，將所得的氯仿層用水和鹽水洗滌，接著用硫酸鈉干燥，濃縮后得到一深色殘留物。將該殘留物用乙醚研制，過濾并干燥，從而得到0.04g(21％)6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮，為一褐色固體。熔點(diǎn)211-212℃；NMRδ7.91(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝15Hz，1H)，7.75(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.49(dt，J＝3，9Hz，1H)，7.42(symm，3H)，6.61(d，J＝15Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.09(s，3H).制備例523-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.133g，0.98mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(7mL)。向此混合物中加入3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.14g，0.49mmol)、乙酸酐(0.138mL，1.46mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.185g，1.46mmol，溶在4ml二氧六環(huán)中)。回流反應(yīng)物4小時(shí)，接著冷卻至室溫。一旦反應(yīng)物冷卻至室溫后立刻加水稀釋?；旌衔镉寐确轮貜?fù)提取。合并氯仿提取液，并將所得的氯仿層用水和鹽水洗滌，接著用硫酸鈉干燥，濃縮后得到一黑色殘留物。將該殘留物用乙醚研制，過濾并干燥，從而得到0.16g(57％)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，為一褐色固體。熔點(diǎn)231-232℃；NMRδ7.87-7.84(m，2H)，7.80(dd，J＝4.8，9Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.38-7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，6.60(d，J＝15Hz，1H)，2.60(s，3H).元素分析C20H13ClFN3OS計(jì)算值C，60.45；H，3.27；N，10.58.實(shí)測值C，59.68；H，3.17；N，10.44.制備例532-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨拢瑢o水氯化鋅(0.106g，0.78mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。使反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(6mL)。向此混合物中加入6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.108g，0.39mmol)、乙酸酐(0.111mL，1.18mmol)和2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛(0.280g，1.18mmol，溶在4ml二氧六環(huán)中)?；亓鞣磻?yīng)物4天，接著冷卻至室溫，并加水稀釋。加碳酸鈉直至混合物呈堿性，然后將混合物用氯仿重復(fù)提取。合并氯仿提取液，并將所得的氯仿層用亞硫酸氫鹽水溶液、水及鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮后得到一黑色殘留物。將該殘留物用乙醚研制，過濾并干燥，從而得到0.051g(31％)2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮，為一褐色固體。熔點(diǎn)163-165℃；NMRδ7.90(dd，J＝3，8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝15Hz，1H)，7.76(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，4H)，6.74(d，J＝15Hz，1H)，2.48(brs，5H)，1.58(brs，3H).元素分析C22H18F2NOS0.75H2O計(jì)算值C，60.34；H，4.46；N，12.80.實(shí)測值C，60.37；H，4.38；N，12.39.制備例543-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.150g，1.1mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。使反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(5mL)。向此混合物中加入3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.182g，0.55mmol)、乙酸酐(0.156mL，1.65mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.209g，1.65mmol，溶在3ml二氧六環(huán)中)?；亓鞣磻?yīng)物3小時(shí)，接著冷卻至室溫。一旦反應(yīng)冷卻到室溫立刻加水稀釋，然后將混合物用氯仿重復(fù)提取，并將合并得到的氯仿層用水和鹽水洗滌，爾后用硫酸鎂干燥，接著濃縮，得到一黑色殘留物。將該殘留物用乙醚研制，過濾并干燥，從而得到0.116g(52％)3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，為一褐色固體。熔點(diǎn)233-234℃；NMRδ7.96-7.90(m，1H)，7.90(d，J＝15Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.21(s，1H)，6.60(d，J＝15Hz，1H)，2.61(s，3H).元素分析C20H13BrFN3OS0.5H2O計(jì)算值C，53.22；H，3.10；N，9.31.實(shí)測值C，53.07；H，2.93；N，9.25.制備例553-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.136g，1.0mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。使反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(10mL)。向此混合物中加入3-(2-氯-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.135g，0.50mmol)、乙酸酐(0.141mL，1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g，1.5mmol)。回流反應(yīng)物3小時(shí)，接著冷卻至室溫。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后立刻加水稀釋。將該混合物用氯仿重復(fù)提取，并將合并得到的氯仿層用水及鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到一褐色蠟狀固體。將該殘留物用乙醚研制，過濾并干燥，從而得到0.139g(73％)3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，為一褐色固體。熔點(diǎn)219-221℃；NMRδ8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝15Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.63(m，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，1H)，7.21(s，1H)，6.63(d，J＝15Hz，1H)，2.61(s，3H).元素分析C20H14ClN3OS0.5H2O計(jì)算值C，61.85；H，3.87；N，10.82.實(shí)測值C，61.83；H，3.75；N，10.55.制備例56-68表1中的化合物按照與實(shí)施例51-55所述基本相同的方法制得。<</tables><p>制備例692-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛向2-二甲氨基硫代乙酰胺鹽酸鹽(7.7g，50mmol)的乙醇(100mL)漿狀物中加入溴代丙酮酸乙酯(6.3mL)?；亓骰旌衔?小時(shí)，然后冷卻至室溫。再加入3.2mL溴代丙酮酸乙酯(總計(jì)75mmol)，續(xù)回流反應(yīng)2.5小時(shí)。冷卻混合物至室溫，減壓濃縮。將殘留物在水與乙酸乙酯之間分配，加碳酸鉀固體調(diào)節(jié)至pH10。分離各相，并將水層用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用水及鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮后得到一琥珀色油狀物。隨后將此油狀物通過硅膠(120g)快速色譜純化。如下進(jìn)行洗脫2％甲醇/氯仿，200mL，初餾物；10％甲醇/氯仿，75mL，無餾分；750mL，10.7g(100％)2-二甲氨基甲基噻唑-4-羧酸乙酯，為一黃色透明油狀物。NMRδ8.07(d，J＝1.4Hz，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.28(s，6H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。該產(chǎn)物可直接使用，無需進(jìn)一步純化。40分鐘內(nèi)，向氫化鋁鋰(4.5g，119mmol)在冰冷的四氫呋喃(100ml)中的混合物內(nèi)逐滴加入2-二甲氨基甲基噻唑-4-羧酸乙酯(8.5g，39.7mmol，溶在40mL四氫呋喃內(nèi))，在此期間保持內(nèi)部溫度為5-10℃。然后在這一溫度范圍內(nèi)攪拌混合物90分鐘。小心加入飽和的氯化銨水溶液(30mL)終止反應(yīng)。攪拌所得的灰色漿狀物15分鐘，并通過硅藻土過濾。將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌。然后用鹽水洗滌濾液并經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮該有機(jī)溶液，得到4.2g(62％)2-二甲氨基甲基-4-羥甲基噻唑，為一琥珀色油狀物。NMRδ7.12(s，1H)，4.71(s，2H)，3.73(s，2H)，2.50(brs，1H)，2.32(s，6H)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化可直接使用。將2-二甲氨基甲基-4-羥甲基噻唑(4.2g，27.3mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液用Dess-Martin試劑(14.5g，34.1mmol)處理。然后室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)，再加入另一批Dess-Martin試劑(2.9g)，續(xù)攪拌混合物4小時(shí)。加硫代硫酸鈉飽和水溶液(100mL)終止反應(yīng)，并通過加入固體碳酸鉀調(diào)節(jié)所得混合物的pH值至10。過濾兩相混合物。自濾液中分出各相，并將水層用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮，得到一黃色固體。將此固體通過硅膠(50×130mm)快速色譜純化，先用氯仿(200mL)洗脫，繼之以2％甲醇/氯仿洗脫，收集25mL餾分。合并餾分51-80，濃縮后得到2.9g乳黃色油狀物。將此油狀物用50％醚合氯仿研制并濾除固體。濃縮濾液后得到2.6g(62％)2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛，為一黃色油狀物。NMRδ9.95(s，1H)，8.14(s，1H)，3.81(s，2H)，2.36(s，6H)。該產(chǎn)物可直接使用，無需進(jìn)一步純化。制備例702-甲基噁唑-4-甲醛2-甲基噁唑啉-4-羧酸乙酯按照已知方法制備(雜環(huán)(Heterocycles)1976，4，1688)。室溫下，向2-甲基噁唑啉-4-羧酸乙酯(6.28g，40mmol)的苯(300mL)溶液中加入溴化銅(I)(6.31g，44mmol)，爾后加入乙酸銅(II)(7.99g，44mmol)。在15分鐘內(nèi)，向這一混合物中逐滴加入過苯甲酸叔丁酯(11.4mL，60mmol)，并稍微加熱至可觸覺溫度?；亓骱谏旌衔?4小時(shí)，冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾(乙醚沖洗)。將濾液用氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并濃縮。褐色殘留物通過硅膠(80g)快速色譜純化，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。棄去100mL初餾物后，收集20mL餾分。合并餾分11-22，濃縮后得到4.27g(69％)2-甲基噁唑-4-羧酸乙酯，為一黃色油狀物。NMRδ8.04(s，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).該產(chǎn)物可直接使用，無需進(jìn)一步純化。將2-甲基噁唑-4-羧酸乙酯(0.31g，2.0mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻到-65℃，在15分鐘內(nèi)逐滴加入二異丁基氫化鋁(4.1mL，1N甲苯溶液，4.1mmol)。溫?zé)崛芤褐潦覝夭嚢?5分鐘。然后冷卻反應(yīng)至5℃，小心加入甲醇(2mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物的溫度再溫?zé)嶂潦覝?，依次加入?0.18ml)和氟化鈉(1.68g)。攪拌該混合物30分鐘，然后用硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液并與氯仿一起共沸，得到0.215g(96％)4-羥甲基-2-甲基噁唑，為一淺色油狀物。NMRδ7.45(s，1H)，4.52(d，J＝6Hz，2H)，3.41(brs，1H)，2.42(s，3H).將4-羥甲基-2-甲基噁唑(0.79g，6.99mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用Dess-Martin試劑(8.9g，20.97mmol)處理并攪拌24小時(shí)。加入硫代硫酸鈉飽和水溶液終止反應(yīng)并攪拌30分鐘。過濾混合物。將濾液用二氯甲烷重復(fù)提取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(兩次)、水及鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮得到一白色油狀固體。將該殘留物用乙醚研制并過濾。濃縮濾液后得到0.541g(69％)2-甲基唑-4-甲醛淺黃色固體NMRδ9.88(s，1H)，8.15(s，1H)，2.52(s，3H).制備例71-87制備例71-87的化合物按照制備例1的類似方法制得。<<p>制備例883-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽將1.00克(2.65mmol)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮在大約100mL乙酸乙酯中的溶液用0.5克10％PD/C處理，并將所得混合物在大約2cmHg壓下氫化2小時(shí)，此時(shí)氫氣的吸收停止。利用supercel(助濾劑)濾除催化劑，并蒸除乙酸乙酯。將殘留物溶于乙醚，用過量HCl氣體/乙醚溶液處理，立刻有產(chǎn)物沉淀出，攪拌3小時(shí)，然后通過過濾分離，并在干燥氮?dú)饬飨赂稍?。產(chǎn)物為3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(1.15g，100％)，一種非晶形白色固體。制備例896-二乙氨基甲基-吡啶-2-甲醛將1500gm2，6-二溴吡啶(6.33mol，1.0equiv.，MW236.9)在12L(8體積)無水IPE中的漿狀液置于22L圓底燒瓶內(nèi)，通氮?dú)獯祾哌^夜。然后將漿狀物冷卻至-60℃，通過滴液漏斗滴加入2532mLn-BuLi(6.33mmol，2.5M己烷溶液，1.0eq.)，維持溫度為-60℃。然后攪拌反應(yīng)漿狀物30分鐘(漿狀物逐漸變稀)。取樣品加入到甲醇中驟冷，其TLC(50∶50己烷/二氯甲烷)表明僅含有痕量原料。然后通過滴液漏斗逐滴加入二乙基甲酰胺(775mL，6.96mmol，1.1equiv.MW101.15，d＝0.908)，其滴加速度應(yīng)保持溫度為約-60℃。攪拌30分鐘后，溫?zé)釢{狀物至-10℃。在50L反應(yīng)器內(nèi)加入3L無水THF(2體積)和1313mL二乙胺(12.7mol，2.0eq.MW73.14，d＝0.707)。將22L反應(yīng)物轉(zhuǎn)至漏斗內(nèi)，然后再轉(zhuǎn)加到50L反應(yīng)器中。此時(shí)，加入1475gm三乙酰氧基硼氫化鈉(6.96mol，1.1eq.MW211.94)。溫?zé)嶂潦覝睾?，逐滴加?25mL冰乙酸(12.7mol，2.0equiv.MW60.d＝1.05)。然后通過TLC(95∶5二氯甲烷/甲醇)檢測反應(yīng)以確認(rèn)原料的消失。向50L反應(yīng)器中加入15L1N氫氧化鈉(10體積)驟冷反應(yīng)漿狀物。注意有氣體逸出。最終pH為大約10.5。攪拌兩相物60分鐘，然后進(jìn)行分離。有機(jī)層用3×1.5L水洗滌。真空除去揮發(fā)性物，得到油狀產(chǎn)物，進(jìn)而將其在真空中放置過夜后，得到1430gm標(biāo)題化合物(理論產(chǎn)率的95％，粗品)。該物質(zhì)的純度足以用于直接進(jìn)行下步反應(yīng)。1NHR(250MHz，CDCl3)δ7.46-7.48(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，3.67(s，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，6H).MS(M+1)+＝243.將上步產(chǎn)物(1430gm，MW243.15，5.88mol，1.0equiv)溶于0.5L無水IPE中，然后轉(zhuǎn)入到滴液漏斗內(nèi)。在22L燒瓶內(nèi)另加入12L(8體積)IPE。整個(gè)系統(tǒng)用氮?dú)饬鞔祾哌^夜。冷卻22L燒瓶至-78℃，在＜-60℃下，通過套管向22L燒瓶內(nèi)加入2470mLn-BuLi(2.5M，6.17mol，1.05euqiv)。逐滴加入CP-457445溶液，保持溫度低于-60℃，并另攪拌30分鐘。TLC分析加入到甲醇中驟冷的液樣，表明原料已耗盡。以保持溫度為大約-60℃的加入速度加入478mL無水DMF(MW73.14，d＝0.944，6.17mol，1.05equiv.)。溫?zé)崛芤褐?20℃。然后按照下述方式將反應(yīng)物在50L反應(yīng)器內(nèi)驟冷將反應(yīng)溶液緩慢傾入到980mL(12N，11.8mol.2.0equiv.)濃鹽酸(已稀釋到7.5L(5體積))內(nèi)，分離各層，將水層用7.5L乙酸乙酯(5體積)提取兩次。最終pH為約10.5。過濾合并的有機(jī)層以除去顆粒物，然后真空濃縮。將此粗制油用917gm溶在15L(10體積)水和1.5L(1體積)IPE中的亞硫酸氫鈉(MW104，8.8mol，1.5equiv)處理。攪拌兩相混合物1小時(shí)(pH大約6.5)。將混合物用985gm碳酸氫鈉(MW84，11.8mol，2.0equiv)處理，使pH達(dá)到約8.0。注意有氣體選出。然后用7.5L(5體積)乙酸乙酯稀釋混合物，并分離各層。隨后再用7.5L乙酸乙酯洗滌兩次。用7.5L(5體積)乙酸乙酯和412gm(MW40，10.3mol，1.75equiv)溶在1.5L水中的氫氧化鈉依次處理包含亞硫酸氫鹽加合物的水層。如有必要，將pH調(diào)節(jié)至11。分出有機(jī)層，水層再用7.5L(5體積)乙酸乙酯提取兩次。真空除去揮發(fā)性物，得到904gm(理論產(chǎn)率的80％)標(biāo)題化合物，為一油狀物。該物質(zhì)具有足以直接進(jìn)行下步反應(yīng)的純度。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.69-7.84(m，3H)，3.78(s，2H)，2.58(q，J＝7.2Hz，4H)，1.03(t，J＝7.2Hz，6H).MS(M+1)+＝193.權(quán)利要求1.式Ia阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其可藥用鹽其中R2為式Ph2的苯基或?yàn)?或6元雜環(huán)；其中所述6元雜環(huán)具有下式結(jié)構(gòu)其中“N”為氮；其中所述環(huán)位置“K”，“L”和“M”可以獨(dú)立地選自碳和氮，但條件是i)“K”、“L”和“M”中僅有一個(gè)為氮，以及ii)當(dāng)“K”、“L”或“M”為氮時(shí)，則其上相應(yīng)的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元雜環(huán)具有下式結(jié)構(gòu)其中所述“T”為-CH-，N，NH，O或S；其中所述環(huán)位置“P”和“Q”可以獨(dú)立地選自碳，氮，氧和硫；但條件是(i)“P”、“Q”或“T”中僅有一個(gè)可以為氧、NH或硫；(ii)“P”、“Q”或“T”中至少一個(gè)必須是雜原子；和(iii)當(dāng)“P”或“Q”為氧或硫時(shí)，則其上相應(yīng)的R15或R16不存在；其中所述Ph2為下式基團(tuán)R3為氫，鹵素，-CN，-NO2，CF3，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5為(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；R6為氫或鹵素；R7為氫或鹵素；R8為氫或鹵素；R9為氫，鹵素，CF3，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)s-，H2N-(C＝O)-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)s-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)s-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-，R13O-(CH2)s-，R13O-(C＝O)-(CH2)s-，H(O＝C)-NH-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)s-，H-(C＝O)-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，羥基，羥基-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-CN；R10為氫或鹵素；R11和R14獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，H2N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-，R13O-(CH2)p-，R13O-(C＝O)-(CH2)p-，H(O＝C)-O-，H(O＝C)-O-(C1-C6)烷基-，H(O＝C)-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-，-CHO，H-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)p-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，羥基，羥基-(C1-C6)烷基-，羥基-(C1-C6)烷基-NH(CH2)p-，(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-，-CN，哌啶-(CH2)p-，吡咯烷-(CH2)p-，和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-、和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被任選取代，優(yōu)選0-2個(gè)取代基，且所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，CF3，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基，任選被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6烷基)-O-(C1-C6)烷基-，H2N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-，(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-，R13O-(CH2)p-，R13O-(C＝O)-(CH2)p-，H(O＝C)-O-，H(O＝C)-O-(C1-C6)烷基-，H(O＝C)-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-，-CHO，H-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，羥基，羥基-(C1-C6)烷基-，羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，和-CN；R12為氫，-CN或鹵素；R13為氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基，二(C1-C6)-烷基-N-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)，或二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)；R15為氫，-CN，(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16為氫，-CN，(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17為氫，-CN，(C1-C6)烷基，氨基-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-，鹵素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；n為整數(shù)0-3；p各自獨(dú)立地為整數(shù)0-4；s為整數(shù)0-4；其中的虛線鍵表示任選的雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫、鹵素、或(C1-C6)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5、R6、R7或R8中之一為氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氟，溴，氯，甲基或三氟甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5為氟，溴，氯，甲基或三氟甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Ph2，且R9為氟、氯、-CN或羥基或者R11為-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2為Ph2，且R9為氟、氯、-CN或羥基或者R11為-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為雜芳基，且其中所述雜芳基是任選取代的6元雜環(huán)，其中的“K”、“L”和“M”為碳，或“K”和“L”為碳而“M”為氮(即嘧啶-2-基)，或者所述雜芳基為任選取代的5元雜環(huán)，其中的“T”為氮，“P”為硫和“Q”為碳，或者“T”為氮或硫，“Q”為氮或硫而“P”為碳或“T”為氧而“P”和“Q”各自為碳。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為其中的“K”、“L”和“M”為碳的任選取代的6元雜環(huán)，且其中的R14為氫，-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17為氫，-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16獨(dú)立地為氫，-CHO，氯，氟，甲基或氰基。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選取代的6元雜環(huán)，其中“K”、“L”和“M”為碳，且R14為氫，-CHO，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選取代的5元雜環(huán)，其中的“T”為氮、“P”為硫和“Q”為碳，且R14、R15或R16各自獨(dú)立為氫，氯，氟，甲基或氰基。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選取代的5元雜環(huán)，其中的“T”為氮或硫、“Q”為硫或氮和“P”為碳，且R14或R15獨(dú)立地為氫，氯，氟，甲基或氰基。13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙基氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙基氨基-甲基)吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；和(S)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。14.用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物包括治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。15.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述方法包括對需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防這種疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物。16.用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物包括拮抗AMPA受體有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。17.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭延頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(如由勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電或藥物或酒精過量所引起的病癥)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片劑耐受性、成癮戒斷(如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、特發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病或腦水腫；肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、慢性或急性疼痛、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜性神經(jīng)病、耳鳴、焦慮、嘔吐和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述方法包括對需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用拮抗AMPA受體有效量的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明提供了可用作AMPA受體拮抗劑、尤其是可用于治療神經(jīng)變性和與CNS損傷有關(guān)疾病的式(Ⅰa)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,其中R文檔編號C07D417/06GK1248248SQ98802638公開日2000年3月22日申請日期1998年2月6日優(yōu)先權(quán)日1997年2月28日發(fā)明者小W·M·維爾希,K·M·德弗里斯申請人:輝瑞產(chǎn)品公司