專利名稱：磺酰胺取代的苯并二氫吡喃,其制備方法,其作為藥物的用途以及含有它們的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物，該化合物的制備和用途、特別是其在藥物中的用途，
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)和B的含義如下所定義。該化合物可影響由環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)開放的鉀通道或IKs通道，特別適于用作藥物活性成分，例如，用于預防和治療心血管疾病、特別是心律失常，用于治療胃腸道潰瘍或用于治療腹瀉。
在藥物化學領域，最近幾年對4-酰氨基苯并二氫吡喃衍生物進行了大量研究。其中最突出的代表性化合物是式A的色滿卡林(藥物化學雜志(J.Med.Chem),1986,29,2194)。
色滿卡林和其它相關的4-酰氨基苯并二氫吡喃衍生物對平滑肌器官具有松弛作用，因此可將其用于降低升高的血壓和治療哮喘，這分別是由于其松弛血管肌肉和松弛呼吸道平滑肌系統的結果。所有這些制劑的共同點是，它們均在細胞水平如平滑肌細胞上產生作用，導致細胞上ATP-敏感型K+通道的開放。由于K+離子外流所引起的細胞內負電荷的增加(超極化)通過繼發(fā)機制(secondary mechanisms)抵銷了細胞內Ca2+濃度的增加，從而阻止了可引起例如肌肉收縮的細胞激活。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物與這些酰氨基衍生物的結構不同之處在于用磺酰氨基功能基代替了酰氨基。色滿卡林(式A)及類似的酰氨基化合物可作為ATP-敏感型K+通道的啟開劑，而具有磺酰氨基結構的本發(fā)明式Ⅰ化合物對該K+(ATP)通道沒有任何開放作用，而是出人意料地對由環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)開放的K+通道表現出強而特異性的阻斷(關閉)作用，這種由環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)開放的K+通道與所提到的K+(ATP)通道完全不同。研究人員最近證實，這種在結腸組織中發(fā)現的K+(cAMP)通道與在心肌中發(fā)現的IKs通道非常相似，甚至可能完全相同。事實上，本發(fā)明的式Ⅰ化合物對豚鼠心肌細胞上的IKs通道以及在非洲蟾蜍卵母細胞中表達的IsK通道均有很強的阻斷作用。由于對K+(cAMP)通道或IKs通道的阻斷作用，本發(fā)明的化合物在生物體中表現出了具有很高治療實用性的藥理學作用。
除上述色滿卡林或酰氨基苯并二氫吡喃衍生物外，文獻中還記載了具有4-磺酰氨基苯并二氫吡喃結構但結構和生理學作用均與本發(fā)明的式Ⅰ化合物明顯不同的化合物。EP-A-315009記載了具有4-苯磺酰氨基結構的苯并二氫吡喃衍生物，該化合物具有抗血栓和抗過敏活性。EP-A-389861和JP 01294677記載了帶有環(huán)狀4-磺酰氨基基團的3-羥基苯并二氫吡喃或色烯衍生物(例如化合物B)，該化合物可通過激活K+(ATP)通道而產生降壓作用。EP-A-370901記載了帶有4-磺酰氨基基團的3-羥基苯并二氫吡喃或色烯衍生物，氮原子上剩余的價鍵帶有一個氫原子，該化合物具有CNS作用。其它4-磺酰氨基苯并二氫吡喃衍生物記載于生物有機醫(yī)藥化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4(1994),769-773“苯并吡喃相關的鉀通道啟開劑的N-磺酰胺類化合物優(yōu)降糖不敏感性平滑肌松弛劑向強效平滑肌收縮劑的轉變”和FEBS通訊(FEBS Letters)396(1996),271-275“苯并二氫吡喃醇對緩慢激活的IsK通道的特異性阻斷…”和普夫呂格氏檔案一歐洲生理學雜志(Pflügers Arch.-Eur.J.Physiol.)429(1995),517-530“一種新型的抑制兔結腸內cAMP介導的Cl-分泌的抑制劑，通過降低cAMP激活的K+傳導而起作用”。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽，
其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-；其中，CnH2n基團中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、甲基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(11)是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子烷基；或者R(10)和R(11)合在一起是一個鍵，條件是n不小于3；或者R(3)和R(4)合在一起是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，其中，亞烷基鏈中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2；R(12b)是氫、甲基或乙基；y是2或3；R(13)是H、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(17)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CxH2xOR(12c)；R(12c)是氫、甲基或乙基；x 是2或3；r 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中至少有一個是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y 是-O-、-CO-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NR(12d)-、-NR(12d)-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s 是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NO2、CN、NH2、N(甲基)2、OH、乙基、-COOH、-COO甲基、-COO乙基、-CONH2、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基；或者R(18)是-OR(19)、-SO2R(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2、3、4、5或6；R(21)是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基、噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(24)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；在各種情況下，仍未被以上給出的定義占用的其它取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此獨立地是，氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、NO2、OR(12e)或NR(12e)R(12f)；R(12e)和R(12f)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(9)是氫、OR(12g)或OCOR(12g)；R(12g)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-；
其中，CnH2n基團中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、甲基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；n 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(11)是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子烷基；或者R(10)和R(11)合在一起是一個鍵，條件是n不小于3；或者R(3)和R(4)合在一起是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，其中，亞烷基鏈中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2；R(12b)是氫、甲基或乙基；y 是2或3；R(13)是H、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈籖(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(17)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CxH2xOR(12c)；R(12c)是氫、甲基或乙基；x 是2或3；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y 是-O-、-CO-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NR(12d)-、-NR(12d)-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s 是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NO2、CN、NH2、N(甲基)2、OH、乙基、-COOH、-COO甲基、-COO乙基、-CONH2、-CON(甲基)2的取代基；或者
R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈?；或者R(18)是-OR(19)、-SO2R(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2、3、4、5或6；R(21)是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基、噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(24)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、NO2、OR(12e)或NR(12e)R(12f)；R(12e)和R(12f)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(9)是氫、OR(12g)或OCOR(12g)；R(12g)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4、5或6個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是R(10)-CnH2n-；R(10)是甲基、CF3或C2F5；n是0、1或2；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2；R(12b)是氫、甲基或乙基；y 是2或3；
R(13)是H、CF3、C2F5、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈〈?；R(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(17)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CxH2xOR(12c)；R(12c)是氫、甲基或乙基；x 是2或3；r 是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y 是-O-、-CO-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NR(12d)-、-NR(12d)-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s 是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NH2、N(甲基)2、OH、乙基、-COO甲基、-COO乙基、-CONH2、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈?；或者R(18)是-OR(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2、3、4、5或6；R(21)是氫、CF3、-NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基、噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-代替；R(24)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CN、CF3、NO2、OR(12e)；R(12e)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(9)是氫或OH；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3或具有1或2個碳原子的烷基；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4或5個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(13)是H、CF3、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈〈籖(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1或2個碳原子的烷基；
或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-NH-、-N(CH3)-代替；R(17)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；r 是1、2、3、4、5、6或7；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y 是-O-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s 是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NH2、N(甲基)2、OH、-COO甲基、-COO乙基、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基；或者R(18)是-OR(19)或-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2或3；R(21)是氫、CF3、-NR(22)R(23)、-OR(24)；
R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-或-N(CH3)-代替；R(24)是氫、具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)是氫；R(9)是氫或OH；B 是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
極優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)是甲基；R(3)是甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-代替；R(13)是H、CF3；r是1、2、3、4、5或6；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y是-O-；
s 是1、2、3、4、5或6；R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、CF3、NO2、CN、OH、甲基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈换蛘逺(18)是-OR(19)或-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2或3；R(21)是氫、CF3、-NR(22)R(23)、-OR(24)；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(24)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)是氫；R(9)是氫；B 是氫。
烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈的。式CrH2r、CtH2t、CnH2n和CsH2s的亞烷基也是如此。如果烷基和亞烷基是取代的或包含在其它基團如烷氧基、烷基巰基或氟代烷基中時，所述烷基和亞烷基也可以是直鏈或支鏈的。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3,3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。從這些基團衍生出的二價基團如亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基、1,1-亞丙基、1,2-亞丙基、2,2-亞丙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、1,6-亞己基等是亞烷基的例子。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)尤其是芳香系統1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噁二唑-2-或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-2,3-二-氮雜萘基。
特別優(yōu)選的含氮雜環(huán)是吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
單取代的苯基可以在2-、3-或4-位被取代，在2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位被二取代。對于相應的含氮雜環(huán)或噻吩基也是如此。
在基團是二取代的情況下，各取代基可以相同或不同。
如果基團R(1)和R(2)合在一起是亞烷基鏈，則這些基團與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)，該環(huán)與式Ⅰ中的6元環(huán)有一個共同的碳原子，從而形成一個螺環(huán)化合物。如果R(9)和B合在一起是一個鍵，則形成2H-色烯的母體結構。如果R(10)和R(11)合在一起是一個鍵，則基團R(10)-CnH2n-NR(11)優(yōu)選是一個通過氮原子連接的含氮雜環(huán)。如果R(10)和R(11)合在一起是一個鍵并且基團R(10)-CnH2n-NR(11)是一個通過氮原子連接的含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)優(yōu)選為4元環(huán)或大于4元環(huán)的環(huán)，例如5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
如果式Ⅰ化合物含有一個或多個酸性或堿性基團或一個或多個堿性雜環(huán)，則本發(fā)明還包括相應的生理或毒理可耐受鹽，特別是可藥用鹽。因此，帶有酸性基團如一個或多個COOH基團的式Ⅰ化合物可以例如以堿金屬鹽、優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽的形式使用，或以堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽的形式使用，或以銨鹽如與氨或有機胺或氨基酸形成的鹽的形式使用。帶有一個或多個堿性基團、即可質子化的基團或含有一個或多個堿性雜環(huán)的式Ⅰ化合物還可以以其生理可耐受的酸加成鹽的形式使用，所述酸加成鹽是與無機酸或有機酸形成的，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽等。如果式Ⅰ化合物在分子中同時含有酸性和堿性基團，則除上述鹽形式外，本發(fā)明還包括內鹽，即所謂的內銨鹽。鹽可以根據常規(guī)方法從式Ⅰ化合物制得，例如，通過將化合物與酸或堿在溶劑或分散劑中混合或從其它的鹽通過陰離子交換制得。
在適宜取代的情況下，式Ⅰ化合物還可以以立體異構體的形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一個或多個不對稱中心，這些不對稱中心可以彼此獨立地具有S構型或R構型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構體，例如對映體或非對映體，以及兩種或多種立體異構體形式例如對映體和/或非對映體的任何比例的混合物。因此，本發(fā)明涉及例如對映體純形式、包括右旋和左旋對映體形式的對映體，以及兩種對映體不同比例的混合物的形式或外消旋物的形式。如果存在順/反異構，本發(fā)明涉及順式和反式以及這兩種形式的混合物。如需要，可通過常規(guī)方法拆分混合物，或通過例如立體選擇性合成來制備單獨的立體異構體。如果存在流動氫原子，本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物的所有互變異構體形式。
式Ⅰ化合物可以通過不同的化學方法制備，這些方法也包括在本發(fā)明的范圍內。例如，式Ⅰ化合物可以通過如下方法制得a)將式Ⅱ化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)具有上述的含義，L是離核離去基團，特別是Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基，通過已知的方式與式Ⅲ的磺酰胺或其鹽反應，
其中R(3)和R(4)具有上述的含義，M是氫或優(yōu)選是金屬等同物，特別優(yōu)選鋰、鈉或鉀；或者b)將式Ⅳ化合物
其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)具有上述的含義，與式Ⅴ的磺酸衍生物反應，
其中R(3)具有上述的含義，W是離核離去基團，例如氟、溴、1-咪唑基，特別是氯；或者c)將式Ⅵ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)和M具有上述的含義，通過已知的方法與式Ⅶ的烷基化試劑進行烷基化反應，R(4)-LⅦ其中R(4)和L具有上述的含義；或者d)將式Ⅰ化合物在R(5)、R(6)、R(7)和R(8)位的至少一個位置上(如果該位置是氫的話)進行親電取代反應，
其中R(1)至R(9)和B具有上述的含義；或者e)將式Ⅷ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)和B具有上述的含義，r’是1-9，與式Ⅸ或Ⅹ的化合物進行酯化反應或酰胺化反應，R(13)-Cr″H2r″-NHR(14)R(13)-Cr″H2r″-OHⅨ Ⅹ其中R(13)和R(14)具有上述的含義，r″是1-9；或者f)將式Ⅻ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)、r’和B具有上述的含義，與式ⅩⅢ的化合物進行烷基化反應，R(13)-Cr″H2r″-LⅩⅢ其中R(13)、r″和L具有上述的含義；或者g)將式ⅩⅣ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(7)、R(8)、R(9)、Y、s和B具有上述的含義，與式HNR(19)R(20)的化合物進行酰胺化反應，其中R(19)和R(20)具有上述的含義；或者h)將式ⅩⅤ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(7)、R(8)、R(9)和B具有上述的含義，與式R(18)-CsH2s-L的化合物進行烷基化反應，其中R(18)、s和L具有上述的含義；或者i)將式ⅩⅥ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(7)、R(8)、R(9)、L和B具有上述的含義，與式Het-Met的化合物進行偶聯反應，其中Het是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)以及噻吩基或呋喃基，Met是B(OH)2、三烷基甲硅烷基、堿金屬陽離子或易于取代的有機金屬基團；或者j)將式ⅩⅦ化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述的含義，與式Ⅲ的磺酰胺反應生成式Ⅰa的苯并二氫吡喃醇，式Ⅲ中R(3)、R(4)和M具有上述的含義或M是三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基；或者k)將式Ⅰa化合物
其中R(1)至R(8)具有上述的含義，通過消去反應轉變成式Ⅰb化合物，其中R(1)至R(8)具有上述的含義。
方法a)相當于式Ⅱ的活潑雙環(huán)系統中的離去基被式Ⅱ的磺酰胺或其鹽取代的親核取代反應。由于鹽形式的磺酰胺具有更高的親核性并且更活潑，所以當使用游離磺酰胺(式Ⅲ,M=H)時，優(yōu)選首先通過與堿反應生成磺酰胺的鹽(式Ⅲ,M=金屬陽離子)。如果使用游離磺酰胺(式Ⅲ,M=H)，可就地將磺酰胺脫質子形成鹽。優(yōu)選使用本身不會被烷基化或很少被烷基化的堿，例如，碳酸鈉，碳酸鉀，空間位阻很大的胺如二環(huán)己基胺、N,N-二環(huán)己基乙胺，或其它低親核性的含氮強堿，例如DBU(二氮雜二環(huán)十一碳烯)、N,N′,N-三異丙基胍等。但是，其它常用的堿也可用于該反應，例如叔丁醇鉀、甲醇鈉、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物如LiOH、NaOH或KOH，或堿土金屬氫氧化物如Ca(OH)2。
該反應優(yōu)選在溶劑中進行，特別優(yōu)選在極性有機溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、四甲基脲(TMU)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其它醚中進行，也可以在例如烴如甲苯或鹵代烴如氯仿或二氯甲烷等中進行。該反應還可以在極性質子溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或其低聚物及其相應的半醚或醚中進行。反應還可以在這些溶劑的混合物中進行。但也可以不用溶劑進行反應。反應優(yōu)選在-10℃至+140℃的溫度范圍內進行，特別優(yōu)選20℃至100℃。方法a)還可以有利地在相轉移催化條件下進行。
式Ⅱ化合物根據文獻中已知的方法制得，例如通過與鹵化氫HL(L=Cl、Br或I)反應或與無機酸鹵化物(POCl3、PCl3、PCl5、SOCl2、SOBr2)反應從相應的醇(式Ⅱ,L=-OH)制得；或將相應的苯并二氫吡喃衍生物(式Ⅱ,L=H)與元素氯或溴或可被自由基激活的鹵化劑如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或SO2Cl2(磺酰氯)，在游離基鏈引發(fā)劑如可見或紫外波長范圍的高能光或化學自由基引發(fā)劑如偶氮二異丁腈的存在下進行自由基鹵化反應制得。方法b)
描述了式Ⅴ的活潑磺?；衔?、特別是氯磺酰基化合物(W=Cl)，與式Ⅳ的氨基衍生物反應生成相應式Ⅰ的磺酰胺衍生物的反應，該反應是已知并且常用的反應。理論上，該反應可以在不含溶劑的條件下進行，但該類型的反應大多數情況下均是在溶劑中進行的。
該反應優(yōu)選在極性溶劑中進行，并優(yōu)選在堿存在下進行，最好所述堿本身即可用作溶劑，在例如使用三乙胺、特別是吡啶及其類似物時。同樣可以使用的溶劑是，例如水、脂族醇如甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇、乙二醇及其單體和低聚體的單烷基和二烷基醚、四氫呋喃、二噁烷、二烷基化的酰胺如DMF、DMA、以及TMU和HMPT。該反應在0℃至160℃、優(yōu)選20℃至100℃的溫度下進行。
式Ⅳ的胺根據文獻中已知的方法制得，優(yōu)選從相應的式ⅩⅩ的羰基化合物，
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)具有上述含義并且A是氧，通過與氨或式ⅩⅪ的胺在還原條件或催化還原條件下反應制得，R(4)-NH2ⅩⅪ其中R(4)具有所述的含義，所述反應優(yōu)選在相對高的溫度下在高壓釜中進行。在該反應中，首先是式ⅩⅩ(A=氧)的酮與式ⅩⅪ的胺進行縮合反應，就地形成式ⅩⅩ的Schiff堿，其中A是R(4)-N=，所得堿可通過還原反應立即、即不經分離，轉變成式Ⅳ的胺。但也可以根據文獻中已知的方法，通過式ⅩⅩ化合物和式ⅩⅪ化合物的縮合反應先制備Schiff堿(式ⅩⅩ，其中A是R(4)-N=)并將其分離出來，以便在另一步驟中用適宜的還原劑如NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN或通過催化氫化反應在例如阮內鎳或貴金屬如鈀的存在下將其轉變成式Ⅳ的化合物。
其中R(4)是氫的式Ⅳ化合物還可以根據文獻中已知的方法，例如用復合金屬氫化物還原或通過催化氫化還原肟或肟醚(式ⅩⅩ,A是=N-OR,R=H或烷基)或腙(式ⅩⅩ,A是=N-NR2,R是，例如H或烷基)制得。該方法所需的肟或腙優(yōu)選通過已知方法將式ⅩⅩ的酮R(A=氧)與肼或其衍生物或例如鹽酸羥胺在脫水條件下反應進行制備。特別優(yōu)選的是，其中R(4)是氫的式Ⅳ化合物還可以通過用適宜的銨化合物如乙酸銨在適宜還原劑如NaCNBH3的存在下進行胺化反應制得(美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)93,1971,2897)。
或者，式Ⅳ的氨基衍生物還可以根據文獻中已知的方法，通過將式Ⅱ的活潑化合物(其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)和L具有上述含義)與氨或式ⅩⅪ的胺(其中R(4)具有上述含義)反應制得。方法c)表示式Ⅵ的磺酰胺或其鹽與式Ⅶ的烷基化試劑之間的烷基化反應，該反應本身是已知的。由于該反應與方法a)的反應類似，因此可將方法a)中詳細描述的反應條件用于方法c)。除方法a)中已經描述過的堿外，優(yōu)選使用氫化鈉或phosphazene堿對磺酰胺脫質子。
方法b)中已描述了磺酰胺衍生物Ⅵ(其中M=H)及其前體的制備，其中R(4)在各種情況下均是氫。烷基化試劑Ⅶ的制備按照與文獻中類似的方法進行，或按照方法a)中描述的方法進行，優(yōu)選從相應的羥基化合物(式Ⅶ，其中L是-OH)制備。方法d)描述了將本發(fā)明的式Ⅰ化合物進一步通過化學方法轉變成其它式Ⅰ化合物的過程，該轉變是通過在一個或多個由(在各種情況下是氫的)R(5)至R(8)所指定的位置上進行親電取代反應而完成的。
優(yōu)選的取代反應是1．芳香硝化以引入一個或多個硝基，所述硝基中的部分或全部可在隨后的反應中還原成氨基。然后又可以將氨基在隨后的反應中轉變成其它基團，例如，在Sandmeyer反應中引入例如氰基；2．芳香鹵代反應，特別是引入氯、溴或碘；3．氯磺化反應，例如，在氯磺酸的作用下引入氯磺?；?，所述氯磺酰基可在隨后的反應中轉變成其它基團如磺酰氨基；4．Friedel-Crafts?；磻?，從而在相應酰氯的作用下引入酰基或磺?；鶊F，該反應在Lewis酸作為Friedel-Crafts催化劑存在下、優(yōu)選在無水氯化鋁存在下進行。方法e)描述了式Ⅷ的羧酸與式Ⅹ的醇之間的酯化反應或與式Ⅸ的胺之間的酰胺化反應。文獻中記載了大量進行這些反應的方法。優(yōu)選通過將羧酸活化來進行這些反應，例如將羧酸用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)活化，如需要，可加入羥基苯并三唑(HOBT)或二甲氨基吡啶(DMAP)，或將羧酸用O-[(氰基(乙氧羰基)-亞甲基)氨基]-1,1,3,3,-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)活化。但也可以根據已知方法首先合成活潑的酸衍生物，例如通過將式Ⅷ的羧酸與無機酸鹵化物如SOCl2反應制得酰氯，或與羰基二咪唑反應制得酸的咪唑酰胺(Saeureimidazolide)，然后將其與式Ⅹ的醇或Ⅸ的胺反應，如需要，可加入輔助的堿。
式Ⅷ的羧酸根據a)至d)中描述的方法制得，但其中的R(4)在各種情況下是-Cr’H2r’COOH或-Cr’H2r’COO烷基，對于后一種情況，還需進行酯的水解。方法f)描述了將式Ⅻ的醇用式ⅩⅢ的烷基化試劑進行烷基化的反應。為此，首先將醇在適宜堿如氫化鈉或phosphazene堿的作用下轉變成醇鹽，然后將所述醇鹽與烷基化試劑在適宜的極性溶劑如二甲基甲酰胺中于20℃至150℃的溫度下反應。將醇脫質子成鹽的反應可就地進行，此時所用的堿優(yōu)選本身不會被烷基化的堿，例如碳酸鉀。
式ⅩⅫ的醇根據a)至d)中描述的方法制得，但其中的R(4)在各種情況下是-Cr’H2r’OH或-Cr’H2r’OR(R=適宜的保護基，例如乙酰氧基)，對于后一種情況，還需隨后脫除保護基。式Ⅻ的醇還可以通過用例如氫化鋰鋁將方法e)中所述的式Ⅰ的酯還原制得，所述酯中，R(4)是-Cr’H2r’COO烷基。方法g)描述了式ⅩⅣ的羧酸與式HNR(19)R(20)的胺之間的酰胺化反應，該反應可在方法e)中所描述的反應條件下進行。式ⅩⅣ的羧酸可以通過例如與方法h)中所述相似的方法制得，但其中的R(18)是COOH或COO烷基，對于后一種情況，還需隨后進行酯的水解。方法h)描述了式ⅩⅤ的酚與式R(18)-CsH2s-L的烷基化試劑之間的烷基化反應，該反應可在方法f)中所描述的反應條件下進行。式ⅩⅤ的酚可通過a)至f)中所述的方法制得，但其中的R(6)在每種情況下是OH或適宜保護的衍生物，例如芐基醚，對于后一種情況，還需要隨后脫除保護基。方法i)描述了式ⅩⅥ的芳基鹵化物如碘化物或芳烷基磺酸酯如三氟甲磺酸酯與式Het-Met的雜環(huán)之間的偶聯反應，該反應在適宜過渡金屬催化劑的存在下進行。優(yōu)選使用其中Met是硼酸基團如B(OH)2的雜環(huán)，該雜環(huán)可與式ⅩⅥ的芳基鹵化物在例如四(三苯基膦)鈀和堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下進行Suzuki偶聯反應。但也可以使用其中Met是例如三烷基錫基團(Stille偶聯)或三烷基硅甲烷基基團或格利雅化合物或有機鋅化合物的雜環(huán)。文獻中記載了該類型偶聯反應的適宜反應條件。方法j)
描述了式ⅩⅦ的環(huán)氧化物在式Ⅲ磺酰胺或其鹽的作用下的親核開環(huán)。該反應可在與方法a)中所述相似的條件下進行。已證實在存在亞化學計量如20-80％相應堿如氫化鈉的條件下使用游離磺酰胺是非常有利的。同樣優(yōu)選使用其中M是三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基的磺酰胺衍生物，該反應優(yōu)選在氟化物如四丁基氟化銨的存在下進行。
式ⅩⅦ的環(huán)氧化物通過文獻中已知的方法從相應的式ⅩⅫ的烯烴制得，
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述含義，例如，通過將該烯烴與適宜的無機或有機過氧化物如H2O2或間氯過苯甲酸反應制得，或通過堿催化的環(huán)化反應從相應的溴代醇制得，所述溴代醇可以通過式ⅩⅫ化合物與N-溴代琥珀酰亞胺和水反應制得。通過在手性Jacobsen催化劑存在下進行氧化反應，可以從式ⅩⅫ的烯烴制得光學純的式ⅩⅦ的環(huán)氧化物，所述催化劑記載于，例如四面體通訊(Tetrahedron Lett.)32,1991,5055。式ⅩⅫ的烯烴可以從式ⅩⅩ的酮(A=氧)通過將羰基還原成OH并隨后進行酸催化消去反應而制得，或通過將適宜取代的芳基炔丙基醚進行熱環(huán)化而制得，如例如有機化學雜志(J.Org.Chem.)38(1973)3832所記載。方法k)描述了通過消去反應將式Ⅰa的苯并二氫吡喃醇轉變成式Ⅰb的色烯的反應。為此，可將苯并二氫吡喃醇進行脫水反應，可在酸或堿的存在下直接進行脫水，或通過例如用乙酸酐乙?；蛴眉谆酋Ｂ燃谆酋；紫葘⒘u基活化，然后進行堿催化的消去反應。
除上述方法外，許多種其它合成本發(fā)明式Ⅰ化合物的方法也是可行的。因此，在某些情況下，可將方法a)至k)中所述的反應按照其它順序組合，或者類似于所述方法，首先制備不同于本發(fā)明的化合物，其中基團R(1)至R(8)的含義與本發(fā)明所述含義不同，然后在最后的步驟中通過將取代基之一進行簡單的轉變，例如烷基化、酰胺化等，將其轉變成本發(fā)明的化合物。
對于所有的方法，在某些反應步驟中可能需要對分子中的功能基進行暫時的保護。這些保護基技術是本領域技術人員熟知的。對于所要保護的基團，保護基的選擇以及引入和脫除保護基的方法在文獻中均有記載，如需要，很容易將其應用于具體情況。
式Ⅰ化合物出人意料地對由環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)開放的K+通道表現出強而特異性的阻斷(關閉)作用，這種由環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)開放的K+通道與已知的K+(ATP)通道完全不同，這種在結腸組織中發(fā)現的K+(cAMP)通道與在心肌中發(fā)現的IKs通道非常相似，甚至可能完全相同。本發(fā)明的化合物對豚鼠心肌細胞上的IKs通道以及在非洲蟾蜍卵母細胞中表達的IsK通道均有很強的阻斷作用。由于對K+(cAMP)通道或IKs通道的阻斷作用，本發(fā)明的化合物在生物體中表現出了具有很高治療實用性的藥理學作用，特別適于作為治療和預防各種綜合征的藥物活性化合物。
因此，本發(fā)明的式Ⅰ化合物是一類新型的活性化合物，該化合物是受刺激胃酸分泌的有效抑制劑。因此，式Ⅰ化合物是用于治療和預防胃腸部位潰瘍，如十二指腸潰瘍的有價值的藥物活性化合物。由于該化合物具有很強的胃液分泌抑制作用，因此還適于用作治療和預防回流性食管炎的極佳治療劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還具有止瀉作用，因此適于用作治療和預防腹瀉的藥物活性化合物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還適于用作治療和預防心血管疾病的藥物活性化合物。尤其可將其用于預防和治療各種類型的心律失常，包括房性、室性和室上性心律失常，特別是可通過延長動作電位而消除的心律失常。該化合物特別適用于治療和預防心房纖顫和心房撲動，還可用于治療和預防折返性心律失常和防止因心室纖顫所引起的心臟猝死。
盡管市場上已經有了多種具有抗心律失?；钚缘奈镔|，但沒有一種化合物能夠在活性、應用范圍和副作用方面真正令人滿意，因此仍需要開發(fā)改進的抗心律失常藥。多種已知的所謂Ⅲ型抗心律失常藥的作用是基于通過延長動作電位時間而使心肌不應期增加。這基本是由通過各種K+通道流出細胞的再極化K+電流大小決定的。其中特別重要的是所謂的“延遲整流器”(“delayed rectifier”)IK，其存在兩種亞型，迅速激活的IKr和緩慢激活的IKs。大部分Ⅲ型抗心律失常劑主要或僅僅阻斷IKr(例如多非利特、d-索他洛爾)。但是，已證實在低或正常心率下這些化合物有增加致心律失常的危險性，特別是觀察到了被稱為“尖端扭轉型室速(Torsadesde points)”的心律失常(D.M.Roden；“Ⅲ型抗心律失常藥物治療目前的狀態(tài)”；美國心臟學雜志(Am.J.Cardiol.)72(1993),44B-49B)。然而，在高心率或β-受體受到刺激的情況下，IKr阻斷劑延長動作電位的作用顯著減弱，這是由于，在這些條件下IKs對再極化的貢獻更強。因此，與已知的IKr阻斷劑相比，作為IKs阻斷劑的本發(fā)明的物質具有明顯的優(yōu)最。此外，已證實對IKs通道的抑制作用與抑制威脅生命的心律失常、例如由β-腎上腺素過度刺激所引起的心律失常有關(例如,T.J.Colatsky,C.H.Follmer和C.F.Starmer；“抗心律失常藥物作用中的通道特異性；鉀通道阻斷的機制及其在抑制和加重心律失常中的作用”；循環(huán)(Circulation)82(1990),2235-2242；A.E.Busch,K.Malloy,W.J.Groh,M.D.Varnum,J.P.Adelman和J.Maylie；“新的Ⅲ性抗心律失常劑NE-10064和NE-10133抑制非洲蟾蜍卵母細胞中的IsK通道和豚鼠心肌細胞上的IKs通道”；生物化學和生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)202(1994),265-270)。
此外，該化合物可顯著改善心機能不全、特別是郁血性心臟衰竭，優(yōu)選與促進收縮的(正性變力性)活性物質如磷酸二酯酶抑制劑聯合使用。
盡管阻斷IKs具有治療上優(yōu)點，但直到現在僅報道了很少量可抑制該“延遲整流器”的亞型的化合物。雖然開發(fā)了對IKs有阻斷作用的azimilide，但該物質主要阻斷IKr(選擇性1∶10)。WO-A-95/14470要求了苯并二氮雜作為選擇性IKs阻斷劑的用途。其它IKs阻斷劑記載于FEBS通訊(FEBS Letters)396(1996),271-275“苯并二氫吡喃醇對緩慢激活的IsK通道的特異性阻斷…”和普夫呂格氏檔案-歐洲生理學雜志(PflügersArch.-Eur.J.Physiol.)429(1995),517-530“一種新型的抑制兔結腸內cAMP介導的Cl-分泌的抑制劑，通過降低cAMP激活的K+傳導而起作用”。但是，其中所述的3-羥基苯并二氫吡喃醇的效力低于本發(fā)明的式Ⅰ化合物。
因此，本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽可作為藥物本身、作為混合物或以藥物制劑的形式用于動物，優(yōu)選哺乳動物、特別是人。本發(fā)明還涉及用作藥物的式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽，其在治療和預防上述疾病中的用途及其在生產用于治療和預防上述疾病的藥物以及具有K+通道阻斷作用的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽作為活性成分以及常用的制藥學上無毒的賦形劑和輔劑。該藥物制劑通常含有0.1-90％(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽。該藥物制劑的生產可通過已知方法進行。為此，可將式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑一起制成適宜的給藥形式或劑型以用作人用或獸用藥，如需要，還可與其它藥物活性化合物聯用。
含有本發(fā)明式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽的藥物可通過口服、胃腸外給藥(例如靜脈內、直腸給藥)、或通過吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥形式取決于個體情況，例如，待治療疾病的具體臨床特點。
本領域技術人員在其經驗的基礎上，對適于所需藥物制劑的輔劑是很熟悉的。除溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑輔劑和其它活性化合物賦形劑外，還可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、用于達到緩釋效果的試劑、緩沖物質或著色劑。
還可將式Ⅰ化合物與其它藥物活性化合物聯用以達到更好的治療作用。因此在治療心血管疾病時，可與具有心血管活性的物質聯合使用。這種有利于心血管疾病的、可能的有利組合成分是，例如其它抗心律失常劑，如Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型抗心律失常劑，例如IKr通道阻斷劑如多非利特(Dofetilid)，或降血壓物質如ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑、K+通道激活劑、以及α和β受體阻斷劑，同時還有擬交感神經化合物和具有腎上腺素能活性的物質，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和其它具有正性變力活性的物質如洋地黃苷，或利尿劑。還優(yōu)選與具有抗生素活性的物質和抗?jié)儎┞撚?，例如與H2拮抗劑(例如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁等)聯用，特別是當用于治療胃腸道疾病時。
對于口服給藥劑型，可將活性化合物與適宜的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法制成適宜的給藥劑型，例如片劑、包衣片劑、硬膠囊、水性、醇或油溶液。可使用的惰性賦形劑是，例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、蔗糖或淀粉，特別是玉米淀粉。該制劑可以是干顆粒也可以是濕顆粒。適宜的油性賦形劑或溶劑是，例如植物或動物油，例如葵花油或魚肝油。用于水性或醇溶液的適宜溶劑是，例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。其它輔劑是，例如聚乙二醇和聚丙二醇，這些輔劑也可用于其它給藥形式。
對于皮下或靜脈內給藥，可將活性化合物制成溶液、混懸液或乳液，如需要，可加入制備該制劑時常用的物質如增溶劑、乳化劑或其它輔劑。還可將式Ⅰ化合物及其生理可耐受鹽冷凍干燥，得到的冷凍干燥物可用于，例如制備注射制劑或輸液制劑。適宜的溶劑是，例如水、生理鹽水溶液或醇如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或上述各種溶劑的混合物。
用于以氣霧劑或噴霧形式給藥的適宜藥物制劑是，例如式Ⅰ活性化合物或其生理可耐受鹽在可藥用溶劑如乙醇或水或這些溶劑的混合物中形成的溶液劑、混懸液或乳液。如需要，所述制劑還可含有其它藥物輔劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射氣體。該制劑通常含有濃度為約0.1-10％、特別是0.3-3％(重量)的活性化合物。
通常，式Ⅰ活性化合物或其生理可耐受鹽的給藥劑量取決于個體情況并應與個體條件相適應，以達到最佳效果。當然，給藥劑量還取決于給藥頻率以及治療或預防所用化合物的效力和作用持續(xù)時間，待治療疾病的性質和嚴重程度，待治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體反應性，以及該治療是急性和還是預防性的。通常，在對體重為約75kg的患者給藥時，式Ⅰ化合物的每日劑量為0.001mg/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重至20mg/kg體重?？蓪⑺幬镆砸粋€單獨劑量或分成數個、例如二、三或四個單獨劑量進行給藥。當治療心律失常的急性情況時，例如在重癥監(jiān)護病房中，優(yōu)選通過注射或輸注例如靜脈內連續(xù)輸注進行胃腸外給藥。實驗部分縮寫表DMAN,N-二甲基乙酰胺DMSO 二甲亞砜EE 乙酸乙酯m.p. 熔點in vac.真空solvt 溶劑RT 室溫THF四氫呋喃實施例1N-[6-(3-乙氧基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基-甲磺酰胺
a)2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮將100g(0.65mol)2,5-二羥基苯乙酮在1L乙腈、130ml(1.55mol)吡咯烷和290ml(3.95mol)丙酮中的反應混合物加熱至45℃8小時。真空蒸除溶劑并將殘余物溶于1L乙酸乙酯。將有機相用稀鹽酸洗滌兩次，與活性炭一起攪拌，用硫酸鎂干燥并濃縮除去大部分溶劑。將殘余物與石油醚一起攪拌，抽濾出沉淀，得到102g 2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮，m.p.158℃。b)6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮將25.2g(131.2mmol)6-羥基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮在室溫及攪拌下加入350ml二乙基酮中，加入18.0g(131mmol)碳酸鉀粉末后，于75℃攪拌30分鐘。冷卻至60℃后滴加15.7ml(131mmol)芐基溴，2小時后將混合物真空濃縮，將殘余物用水處理并抽濾出沉淀，37g,m.p.105-107℃。c)6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟將11.3g(40mmol)6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮與3.1g(44mmol)鹽酸羥胺一起在27ml乙醇和27ml吡啶中于70℃加熱3小時，真空蒸除溶劑并加水析出沉淀，由此得到12.5g產物，m.p.105-108℃。將該產物溶于乙酸乙酯，干燥，濃縮并用石油醚結晶；m.p.118-120℃。d)4-氨基-6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃將30g 6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟溶于900ml THF/甲醇(1∶1)，用25ml氨水處理并用阮內鎳在振動反應器(shaking duck)中氫化。抽濾除去催化劑，真空濃縮濾液，殘余物溶于乙酸乙酯，將溶液干燥并濃縮，將殘余物用石油醚結晶，22.9g,m.p.86-88℃。e)6-芐氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃室溫下，將4.0g(14mmol)4-氨基-6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃用4.2ml(30mmol)三乙胺在80ml THF中處理并將該混合物攪拌30分鐘，然后用1.95g(1.3ml,17mmol)甲磺酰氯處理，溫度升至40℃。然后將混合物加熱回流2小時，室溫下放置過夜，真空濃縮，將殘余物用水處理；4.9g產物，m.p.162-165℃。f)N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺將7.2g(20mmol)6-芐氧基-4-(甲磺?；?氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃于10℃下分批加入到0.82g(27mmol)氫化鈉(80％的分散體)的60mlDMA懸浮液中。室溫攪拌2小時，然后滴加2.2ml(26.5mmol)碘乙烷，溫度升至32℃。然后將混合物熱至35-40℃2小時，真空濃縮，用水處理，將樹脂狀產物加入乙酸乙酯中，將溶液干燥并濃縮，殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)進行硅膠色譜分離。將適宜餾份用石油醚/二異丙基醚(1∶1)結晶得到6g產物，m.p.104-106℃。g)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺將12g N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺溶于250ml THF/甲醇(1∶1)中并用Pd/碳在振動反應器中氫化。停止吸收氫后，抽濾除去催化劑，將濾液濃縮并將殘余物用二異丙基醚結晶，7.7g,m.p.169-170℃。h)將1.5g(5mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺與1.38g(10mmol)碳酸鉀粉末一起在60ml DMA中加熱至80℃30分鐘。于50-60℃下滴加4ml 3-乙氧基-1-溴丙烷，將混合物加熱至110℃2小時，冷卻后真空濃縮，殘余物用水和鹽酸水溶液處理，將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機相干燥并濃縮，將油狀殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)進行硅膠色譜分離。將適宜餾份用石油醚結晶得到0.9g N-[6-(3-乙氧基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基-甲磺酰胺，m.p.72-74℃。實施例2N-乙基-N-[6-(5-羥基戊氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]甲磺酰胺
a)4-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]戊酸乙酯將1.5g(5mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺(實施例1g)和0.7g碳酸鉀粉末一起在75ml DMA中于80℃攪拌30分鐘。然后加入0.8ml(5mmol)5-溴戊酸乙酯并將混合物于120℃攪拌120分鐘。反應結束(TLC)后，將混合物真空濃縮，用冰水和鹽酸水溶液處理得到結晶狀粗產物，將其用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)進行硅膠色譜分離。將適宜餾份用石油醚結晶，1.5g,m.p.65-67℃。b)將0.35g(0.8mmol)上述化合物與1.6ml 1M氫化鋰鋁的THF溶液在35ml無水THF中于0℃下反應(參見實施例8)。用乙酸乙酯處理后真空濃縮，用石油醚結晶得到0.28g標題化合物，m.p.78-80℃。實施例35-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]戊酸(2-甲氧基乙基)酰胺
將0.6g 4-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]戊酸乙酯(實施例2a)在10ml 2-甲氧基乙胺中加熱回流3天。然后將該混合物真空濃縮并將殘余物進行硅膠色譜分離。用石油醚結晶得到0.28g標題化合物，m.p.53-55℃。實施例45-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]戊酸(2-羥基乙基)酰胺
將0.2g 4-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]戊酸乙酯(實施例2a)在4ml 2-羥基乙胺中于90℃浴溫下加熱1小時。將該混合物用鹽酸水溶液處理，用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮，殘余物用石油醚結晶。得到0.16g標題化合物，m.p.88-90℃。實施例54-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-N-(2-羥基乙基)丁酰胺
a)4-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]丁酸乙酯將1.0g(3.3mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺(實施例1g)和0.455g碳酸鉀粉末一起在50ml DMA中于80-90℃攪拌30分鐘。然后于60℃下加入0.71g(0.55ml,3.6mmol)4-溴丁酸乙酯并將混合物于115℃攪拌90分鐘。然后將其真空濃縮，將殘余物用水和鹽酸水溶液處理，將混合物加入乙酸乙酯中，將溶液干燥并濃縮，殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)進行硅膠色譜分離。將適宜餾份用石油醚結晶，0.74g,m.p.40-42℃。b)將0.2g上述丁酸酯在4ml 2-氨基乙醇中于95℃浴溫下攪拌。用水冷卻下，用稀釋1倍的濃鹽酸將其調至pH1，用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮，將殘余物用油泵干燥，得到0.26g油狀標題化合物。實施例62-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺
a)4-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]乙酸乙酯將1.8g(6mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺(實施例1g)和0.83g(6mmol)碳酸鉀粉末一起在80ml DMA中于80-90℃攪拌30分鐘。然后于60℃下加入0.75ml(6.6mmol)溴乙酸乙酯并將混合物于110℃攪拌90分鐘。加入水和鹽酸后，加入到乙酸乙酯中，干燥并進行硅膠色譜分離，得到2.4g油狀產物。b)按照與實施例5b類似的方法，從0.24g上述的酯和3ml 2-甲氧基乙胺得到0.21g油狀標題化合物。實施例72-[4-(乙基甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺
將0.23g實施例6a的化合物在3ml 2-氨基乙醇中加熱1小時得到標題化合物；0.23g油狀產物。實施例8N-乙基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]甲磺酰胺
0℃攪拌下，向0.77g(2mmol)實施例5a化合物的80ml無水THF溶液中滴加4ml 1M氫化鋰鋁的THF溶液。然后將該混合物繼續(xù)在室溫下攪拌1小時，用水和稀鹽酸處理并真空濃縮，將殘余物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并濃縮，殘余物用二異丙基醚結晶；0.35g,m.p.76-78℃；從母液中又得到0.3g油。實施例9N-[6-(2-乙氧基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺
氮氣氛下，將2.3g(6.7mmol)N-乙基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]甲磺酰胺(實施例8)用0.48g(約10mmol)NaH(80％分散體)和1.6ml(約20mmol)碘乙烷在50ml DMA中烷基化。分離后經硅膠柱色譜純化，將相應餾分用石油醚結晶得到1.0g標題化合物，m.p.73-75℃。實施例10N-乙基-N-[6-(((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]甲磺酰胺
將0.58g(1.9mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-乙基甲磺酰胺(實施例1g)和0.15g(5mmol)NaH(80％)一起在40ml DMA中于50℃攪拌30分鐘。然后滴加0.4g(2mmol)4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽的5ml DMA溶液并將混合物加熱至75℃2小時。反應結束后，真空濃縮，殘余物用冰水處理，將混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并濃縮，殘余物用二異丙基醚結晶，得到0.5g產物，m.p.87-89℃。實施例11乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]甲基酰胺
a)6-芐氧基-4-(乙磺?；?氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃室溫及攪拌下，將8.5g(30mmol)4-氨基-6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃(實施例1d)的150ml THF溶液用9ml(65mmol)三乙胺處理并將混合物攪拌30分鐘，然后用3.5ml(37.5mmol)乙磺酰氯處理，溫度升至40℃。然后將該混合物于45℃攪拌2小時并類似于實施例1e進行分離處理，得到8.8g產物，m.p.145-149℃(用水結晶)。b)N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基乙磺酰胺按照與實施例1f相似的方法，將8.6g(23mmol)6-芐氧基-4-(乙磺?；?氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃于10℃下分批加入到1g(25mmol)氫化鈉(60％的分散體)的75ml DMA懸浮液中。室溫攪拌2小時，然后滴加1.6ml(25mmol)碘甲烷，溫度升至40℃。然后將混合物熱至35-40℃2小時，真空濃縮，殘余物用水處理，將樹脂狀產物加入乙酸乙酯中，將溶液干燥并濃縮，殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)進行硅膠色譜純化。將適宜餾份用石油醚/二異丙基醚結晶得到7.4g產物，m.p.91-93℃。c)N-[2,2-二甲基6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基乙磺酰胺將7.2g(18.5mmol)N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基乙磺酰胺溶于150ml THF/甲醇(1∶1)中并用Pd/碳在振動反應器中氫化。停止吸收氫后，抽濾除去催化劑，將濾液濃縮并將殘余物用二異丙基醚結晶，5.0g,m.p.160-162℃。d)4-[4-(甲基乙磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-乙酸乙酯按照與實施例6a相似的方法，將2.1g(7mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基乙磺酰胺與碳酸鉀和0.9ml(8mmol)溴乙酸乙酯在DMA中反應。用二異丙基醚/石油醚處理后，得到2.5g結晶狀產物，m.p.92-94℃。e)按照與實施例8相似的方法，用氫化鋰鋁從1.8g上述酯制得標題化合物。用少量二異丙基醚結晶得到1.3g產物，m.p.89-92℃。實施例12乙磺酸[6-(2-乙氧基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]甲基酰胺
按照與實施例9相似的方法，將0.5g實施例11的化合物與NaH和碘乙烷在DMA中反應。經硅膠柱色譜純化后，用石油醚結晶得到0.4g標題化合物，m.p.70-72℃。實施例134-[4-(乙磺?；装被?-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基甲基]苯甲酸甲酯
將0.6g(2mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基乙磺酰胺(實施例11c)與碳酸鉀粉末和0.505g(2.2mmol)4-(甲氧羰基)芐基溴在DMA中反應。用二異丙基醚結晶得到產物，0.72g,m.p.86-88℃。實施例144-[4-(乙磺?；装被?-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基甲基]苯甲酸
將0.6g實施例13的酯在50ml 1.5MNaOH甲醇溶液中于50℃下水解1小時。然后將該混合物真空濃縮，殘余物用水處理，將混合物酸化，加入THF直至溶液變?yōu)槌吻?，抽濾出沉淀，洗滌并干燥，得到0.56g標題化合物，m.p.168-170℃。實施例15N-[6-(3-乙氧基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺
a)N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺將8.9g(25mmol)6-芐氧基-4-(甲磺?；?氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃(實施例1e)于10℃下分批加入到1.2g(30mmol)氫化鈉(60％的分散體)的75ml DMA懸浮液中。室溫攪拌2小時后，滴加1.9ml(30mmol)碘甲烷，溫度升至50℃。然后將混合物熱至50℃2小時，真空濃縮，殘余物用水處理，將樹脂狀產物加入乙酸乙酯中，將溶液干燥并濃縮，殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)進行硅膠色譜純化。將適宜餾份用石油醚/二異丙基醚(1∶1)結晶得到7.4g產物，m.p.114-116℃。b)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺將7.3g N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺溶于100ml THF/甲醇(1∶1)中并用Pd/碳在振動反應器中氫化。停止吸收氫后，抽濾除去催化劑，將濾液濃縮并將殘余物用二異丙基醚/石油醚結晶，5.2g,m.p.159-161℃。c)將0.82g(2.5mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺和0.83g(6mmol)碳酸鉀粉末一起在60ml DMA中加熱至80℃30分鐘。然后于50-60℃下滴加2ml 3-乙氧基-1-溴丙烷，將混合物加熱至110℃3小時，冷卻后真空濃縮，殘余物用水和鹽酸水溶液處理并用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并濃縮，將油狀殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)進行硅膠色譜純化。將適宜餾分用石油醚結晶得到0.74g標題化合物，m.p.61-63℃。實施例16N-[6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-甲磺酰胺
a)N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺將8.9g(25mmol)6-芐氧基-4-(甲磺?；?氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃(實施例1e)于10℃下分批加入到0.54g(30mmol)氫化鈉(60％的分散體)的80ml DMA懸浮液中。50℃攪拌30分鐘后，于室溫下滴加2.2ml(22mmol)2-甲氧基乙基溴。然后將混合物熱至110℃1小時，真空濃縮，殘余物用水和鹽酸水溶液處理，將樹脂狀產物加入乙酸乙酯中，將溶液干燥并濃縮，殘余物用甲苯/乙酸乙酯(3∶1)進行硅膠色譜純化。將適宜餾份用石油醚結晶得到2.2g產物，m.p.66-68℃。b)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺將6g N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺溶于100ml THF/甲醇(1∶1)中并用Pd/碳在振動反應器中氫化。將粗產物用二異丙基醚結晶，4.6g,m.p.115-117℃。c)4-[4-((2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]乙酸乙酯將2.65g(8.0mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺和0.48g(10mmol)NaH(80％)一起在100ml DMA中加熱至50℃30分鐘。然后按照與實施例6a相似的方法滴加1.1ml(10mmol)溴乙酸乙酯并將混合物加熱至100℃1小時，冷卻后真空濃縮，將殘余物用水和鹽酸水溶液處理，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并濃縮，油狀殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)進行硅膠色譜純化。得到3.2g油狀產物。d)將2.1g(5mmol)上述酯用10ml 1M氫化鋰鋁的THF溶液在60mlTHF中還原。用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)進行硅膠柱色譜純化，用二異丙基醚結晶得到1.4g標題化合物，m.p.61-63℃。實施例17N-[6-(2-乙氧基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-甲磺酰胺
按照與實施例9相似的方法，將0.56g(1.5mmol)N-[6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-甲磺酰胺(實施例16)與NaH和碘乙烷在DMA中反應。用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)進行硅膠柱色譜純化后得到0.32g油狀產物。實施例182-{4-[甲磺?；?(2-甲氧基乙基)氨基]-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺
將0.43g 4-[4-((2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]乙酸乙酯(實施例16c)在6ml 2-甲氧基乙胺中于90℃加熱1小時。按照與實施例5b和6b的方法得到0.42g油狀產物。實施例19N-[6-(4-羥基丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺
a)4-[4-((2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]丁酸乙酯按照與實施例5a相似的方法，將2.0g(6mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺(實施例16b)與碳酸鉀和4-溴代丁酸乙酯反應。得到2.85g油狀產物。b)將0.6g(1.35mmol)上述酯用2ml 1M氫化鋰鋁的THF溶液在THF中還原得到標題化合物，0.46g油狀產物。實施例20N-(2-羥基乙基)-4-{4-[甲磺?；?(2-甲氧基乙基)氨基]-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基}丁酰胺
將0.55g 4-[4-((2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]丁酸乙酯(實施例19a)在4ml 2-氨基乙醇中于90℃反應2小時，0.6g油狀產物。實施例21N-[6-(3-乙氧基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺
按照與實施例1g相似的方法，將0.5g(1.5mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺(實施例16b)與碳酸鉀和3-乙氧基-1-溴丙烷反應。用正庚烷/乙酸乙酯(5∶1)進行硅膠柱色譜純化后得到0.35g油狀產物。實施例222-[4-(乙磺?；?(1-丙基)氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺
a)N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(1-丙基)乙磺酰胺按照與實施例11b相似的方法，將7.5g(20mmol)6-芐氧基-4-(乙磺?；?氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃(實施例11a)于10℃下分批加入到0.82g(27mmol)氫化鈉(80％的分散體)的100ml DMA懸浮液中。室溫攪拌2小時，然后滴加2.4ml(26.2mmol)1-丙基溴。處理后，將殘余物用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)進行硅膠色譜純化，將適宜餾份用石油醚結晶得到6.0g產物，m.p.102-103℃。b)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(1-丙基)乙磺酰胺將6.0g N-[6-芐氧基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(1-丙基)乙磺酰胺溶于150ml THF/甲醇(1∶1)中并用Pd/碳在振動反應器中氫化，4.4g產物，m.p.173-175℃(石油醚結晶)。c)4-[4-((1-丙基)乙磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]乙酸乙酯按照與實施例6a相似的方法，將0.72g(2.2mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基乙磺酰胺與碳酸鉀和溴乙酸乙酯反應，0.74g產物，m.p.62-64℃(石油醚/二異丙基醚結晶)。d)按照與實施例6b相似的方法，用4ml 2-甲氧基乙胺從0.15g上述酯制得標題化合物(90℃下1小時)，0.13g產物，m.p.94-95℃(鹽酸水溶液)。實施例232-[4-(乙磺?；?(1-丙基)氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺
按照與實施例5b)和6b)相似的方法，將0.15g 4-[4-((1-丙基)乙磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]乙酸乙酯在4ml 3-乙氧基-1-丙胺中反應(95℃，1小時)，0.16g油狀產物。實施例242-[4-(乙磺酰基-(1-丙基)氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-N-(2-哌啶-1-基-乙基)乙酰胺
將0.19g(0.45mmol)4-[4-((1-丙基)乙磺酰氨基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-6-基氧基]乙酸乙酯(實施例22c)在3ml N-(2-乙氨基)哌啶中反應(100℃，2小時)。得到0.22g樹脂狀標題化合物。實施例25乙磺酸[6-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-(1-丙基)酰胺
將0.491g(1.5mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-(1-丙基)乙磺酰胺(實施例22b)與NaH和2-甲氧基乙基溴在DMA中反應。用石油醚結晶得到0.27g標題化合物，m.p.78-80℃。實施例26乙磺酸(2,2-二甲基-6-噻吩-2-基-苯并二氫吡喃-4-基)甲基酰胺
a)將2.83g(10mmol)乙磺酸(2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基)-甲基酰胺(按照與實施例1a、c、d相似的方法從2-羥基苯乙酮制得4-氨基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃，然后按照與實施例11a,b相似的方法制得)溶于16ml乙酸，然后滴加1.62g(10mmol)氯化碘的16ml乙酸溶液。室溫下4小時后，將混合物濃縮并將殘余物用二氯甲烷處理。將混合物用碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，干燥并真空蒸除溶劑。將得到的油通過柱色譜純化(洗脫劑，庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到1.4g(34％)固體狀乙磺酸(6-碘代-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基)甲基酰胺(m.p.87-92℃)。b)將410mg(1mmol)乙磺酸(6-碘代-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基)甲基酰胺溶于5ml甲苯，加入130mg(1mmol)噻吩硼酸、40mg四(三苯基膦)鈀的5ml乙醇溶液和1.1ml 2M碳酸銫溶液。將該混合物于80℃攪拌過夜。除去溶劑后，將殘余物加入二氯甲烷中并用水洗滌。干燥并除去溶劑后，將得到的殘余物通過柱色譜純化(洗脫劑，庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到260mg(71％)油狀乙磺酸(2,2-二甲基-6-噻吩-2-基-苯并二氫吡喃-4-基)甲基酰胺。實施例27N-[6-(3-二乙氨基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺
將0.7g(2.5mmol)N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺(實施例15b)和1.6g(5.2mmol)phosphazene堿[叔丁基亞氨基-三(吡咯烷基)正膦]一起在2.5ml DMF中于室溫下攪拌1小時。加入0.48g(2.6mmol)二乙氨基丙基氯鹽酸鹽并將該混合物加熱至100℃8小時。真空蒸除溶劑后，將殘余物加入乙酸乙酯中并將該混合物用水洗滌。用硫酸鎂干燥并用一短的硅膠柱進行色譜分離，得到0.48g玻璃樣固體狀N-[6-(3-二乙氨基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-基]-N-甲基甲磺酰胺。藥理學研究將來自人、大鼠或豚鼠的IsK通道在非洲蟾蜍卵母細胞中表達。為此，首先從非洲爪蟾分離卵母細胞并除去卵泡。體外合成編碼IsK的RNA并將其注射到這些卵母細胞中。IsK蛋白表達2-8天后，用二微電極電壓箝位技術測定卵母細胞中的IsK電流。在這種情況下，通常用持續(xù)15秒的電壓突變將IsK通道激活至-10mV。向浴池中加入具有如下組成的溶液NaCl96mM,KCl 2mM,CaCl21.8mM,MgCl21mM,HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH7.5)。實驗在室溫下進行。用如下工具進行數據收集和分析Geneclamp放大器(Axon Instruments,Foster City,USA)和MacLab D/A變流器和軟件(ADInstruments,Castle Hill,Australia)。將本發(fā)明的物質以不同濃度加入到浴液中進行測試。各物質的效果以抑制IsK對照電流的百分比進行計算，所述IsK對照電流是在溶液中未加入物質時測得的。然后將數據用Hill方程外推以確定各物質的抑制濃度IC50。
參考文獻A.E.Busch,H.-G.Kopp,S.Waldegger,I.Samarzija,H.Süssbrich,G.Raber,K Kunzelmann,J.P.Ruppersberg和F.Lang；“硝酸異山梨酯對非洲蟾蜍卵母細胞中外源性表達的IsK和內源性K+通道的抑制作用”；生理學雜志(J.Physiol.)491(1995),735-741；T.Takumi,H.Ohkubo和S.Nakanishi；“引起慢電壓門控性鉀電流的膜蛋白的克隆”；科學(Science)242(1989),1042-1045。M.D.Varnum,A.E.Busch,C.T.Bond,J.Maylie和J.P.Adelman；“mink通道構成心臟鉀電流的基礎并調節(jié)對蛋白激酶的種特異性應答”；美國國家科學院心臟學報(C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90(1993),11528-11532。
按照上述方法使用人ISK蛋白，對本發(fā)明化合物測得如下IC50值
權利要求
1．式Ⅰ化合物或其生理可耐受鹽，
其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-；其中，CnH2n基團中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、甲基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(11)是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子烷基；或者R(10)和R(11)合在一起是一個鍵，條件是n不小于3；或者R(3)和R(4)合在一起是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，其中，亞烷基鏈中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2；R(12b)是氫、甲基或乙基；y是2或3；R(13)是H、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(17)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CxH2xOR(12c)；R(12c)是氫、甲基或乙基；x是2或3；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中至少有一個是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈〈?；Y是-O-、-CO-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NR(12d)-、-NR(12d)-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NO2、CN、NH2、N(甲基)2、OH、乙基、-COOH、-COO甲基、-COO乙基、-CONH2、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基；或者R(18)是-OR(19)、-SO2R(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2、3、4、5或6；R(21)是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基、噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈〈籖(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(24)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；在各種情況下，仍未被以上給出的定義占用的其它取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此獨立地是，氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、NO2、OR(12e)或NR(12e)R(12f)；R(12e)和R(12f)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(9)是氫、OR(12g)或OCOR(12g)；R(12g)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
2．權利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-；其中，CnH2n基團中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、甲基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(11)是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子烷基；或者R(10)和R(11)合在一起是一個鍵，條件是n不小于3；或者R(3)和R(4)合在一起是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，其中，亞烷基鏈中的一個CH2基團可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(12a)-代替；R(12a)是氫、甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2；R(12b)是氫、甲基或乙基；y 是2或3；R(13)是H、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(17)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CxH2xOR(12c)；R(12c)是氫、甲基或乙基；x 是2或3；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈〈?；Y是-O-、-CO-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NR(12d)-、-NR(12d)-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NO2、CN、NH2、N(甲基)2、OH、乙基、-COOH、-COO甲基、-COO乙基、-CONH2、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基；或者R(18)是-OR(19)、-SO2R(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2、3、4、5或6；R(21)是氫、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、-NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基、噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(24)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、NO2、OR(12e)或NR(12e)R(12f)；R(12e)和R(12f)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(9)是氫、OR(12g)或OCOR(12g)；R(12g)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
3．權利要求1和2所述的式Ⅰ化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4、5或6個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是R(10)-CnH2n-；R(10)是甲基、CF3或C2F5；n是0、1或2；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CH=CH-、-C≡C、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2；R(12b)是氫、甲基或乙基；y 是2或3；R(13)是H、CF3、C2F5、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈籖(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(17)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、-CxH2xOR(12c)；R(12c)是氫、甲基或乙基；x 是2或3；r 是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈籝是-O-、-CO-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NR(12d)-、-NR(12d)-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NH2、N(甲基)2、OH、乙基、-COO甲基、-COO乙基、-CONH2、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被娜〈?；或者R(18)是-OR(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2、3、4、5或6；R(21)是氫、CF3、-NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基、噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-代替；R(24)是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CN、CF3、NO2、OR(12e)；R(12e)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(9)是氫或OH；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
4．權利要求1-3所述的式Ⅰ化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨立地是氫、CF3或具有1或2個碳原子的烷基；或者R(1)和R(2)合在一起是具有2、3、4或5個碳原子的亞烷基鏈；R(3)是甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(14)-或-CONR(14)-代替；R(14)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(13)是H、CF3、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的苯基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代；R(15)和R(16)彼此獨立地是氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-NH-、-N(CH3)-代替；R(17)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；r是1、2、3、4、5、6或7；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基、呋喃基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y是-O-或-CONR(12d)-，其中，在各種情況下均是通過左側的原子與苯核連接；R(12d)是氫、甲基或乙基；s是1、2、3、4、5或6；R(18)是取代的苯基，所述苯基帶有1或2個選自NH2、N(甲基)2、OH、-COO甲基、-COO乙基、-CON(甲基)2的取代基；或者R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被娜〈?；或者R(18)是-OR(19)或-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2或3；R(21)是氫、CF3、-NR(22)R(23)、-OR(24)；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫、具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)合在一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中的一個CH2基團可被-O-、-S-、-NH-或-N(CH3)-代替；R(24)是氫、具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)是氫；R(9)是氫或OH；B是氫；或者R(9)和B合在一起是一個鍵。
5．權利要求1-4所述的式Ⅰ化合物或其生理可耐受鹽，其中R(1)和R(2)是甲基；R(3)是甲基或乙基；R(4)是R(13)-CrH2r，其中，CrH2r基團中的一個CH2基團可被-O-代替；R(13)是H、CF3；r是1、2、3、4、5或6；R(6)是-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜環(huán)，其中的噻吩基和含氮雜環(huán)是未取代的或被1或2個選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；Y是-O-；s是1、2、3、4、5或6；R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的取代含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)帶有1或2個選自F、Cl、CF3、NO2、CN、OH、甲基、甲氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被娜〈换蛘逺(18)是-OR(19)或-CONR(19)R(20)；R(19)和R(20)彼此獨立地是CtH2t-R(21)；t是0、1、2或3；R(21)是氫、CF3、-NR(22)R(23)、-OR(24)；R(22)和R(23)彼此獨立地是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(24)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(7)和R(8)是氫；R(9)是氫；B是氫。
6．用作藥物的權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物或其生理可耐受鹽。
7．藥物制劑，該制劑含有有效劑量的至少一種權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽作為活性化合物，以及可藥用賦形劑和添加劑，如需要，還可含有一種或多種其它藥物活性化合物。
8．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產具有K+通道阻斷作用的藥物中的用途，該藥物用于治療和預防K+通道介導的疾病。
9．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于抑制胃酸分泌的藥物中的用途。
10．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療或預防胃或腸潰瘍的藥物中的用途。
11．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療或預防回流性食管炎的藥物中的用途。
12．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療或預防腹瀉的藥物中的用途。
13．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療或預防各種類型心律失常的藥物中的用途，所述心律失常包括房性、室性和室上性心律失常。
14．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療和預防可通過延長動作電位而消除的心律失常的藥物中的用途。
15．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療和預防心房纖顫或心房撲動的藥物中的用途。
16．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療和預防折返性心律失常或防止因心室纖顫所引起的心臟猝死的藥物中的用途。
17．權利要求1-5中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于治療心機能不全的藥物中的用途。
18．權利要求1和2中的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽在生產用于抑制受刺激的胃酸分泌，用于治療或預防胃或腸潰瘍、回流性食管炎、腹瀉，用于治療或預防心律失常，包括房性、室性和室上性心律失常、心房纖顫和心房撲動以及折返性心律失?；蚍乐挂蛐氖依w顫所引起的心臟猝死的藥物中的用途。
全文摘要
式Ⅰ化合物其中各取代基具有權利要求中所述的含義,是生產用于預防和治療心血管疾病特別是心律失常、用于治療胃腸潰瘍或用于治療腹瀉之藥物的極佳的有效物質。
文檔編號C07D409/12GK1216763SQ98119539
公開日1999年5月19日 申請日期1998年9月22日 優(yōu)先權日1997年9月26日
發(fā)明者J·布里德爾, U·格拉奇, H·J·朗, K·韋德曼 申請人:德國赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司