專利名稱：制備(1s,2r)－1－氨基－2－二氫化茚醇－(r,r)－酒石酸酯甲醇溶劑化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物的方法，其中在溶劑中順-1-氨基-2-二氫化茚醇的對(duì)映體混合物在高溫下與(R，R)-酒石酸和甲醇反應(yīng)，其中結(jié)晶出旋光富集的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，隨后回收結(jié)晶。
由US-A-5420353該方法是已知的，其中在充分稀釋的溶液和無水環(huán)境(＜0.1H2O)中，在冷卻至20℃后得到(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物結(jié)晶。
然而，已知方法的缺點(diǎn)是它必須在高程度稀釋下進(jìn)行。
本發(fā)明提供了一種方法，從而在高于已知方法的較高濃度下能夠以固體形式得到(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物。
本發(fā)明是通過如下實(shí)現(xiàn)的，其中在相對(duì)于甲醇和溶劑量的0-20wt％的水存在下回收過程在10-50℃的溫度下進(jìn)行，如果反應(yīng)混合物基本上沒有水，則回收過程基本上在30-50℃的溫度下進(jìn)行。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，在已知方法中如果使用高濃度的順-1-氨基-2-二氫化茚醇，則通常不合乎需要的順-1-氨基-2-二氫化茚醇對(duì)映體，(1R，2S)-1-氨基-2-二氫化茚醇以非對(duì)映體酒石酸酯的形式結(jié)晶，這很不合乎需要，因?yàn)槠浒l(fā)生是不可預(yù)見的。此外，申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)回收過程在高溫下進(jìn)行時(shí)，這種不需要的效果不再出現(xiàn)，或當(dāng)回收過程仍然在相同的低溫度下，但在一定量的水存在下進(jìn)行時(shí)，這種不需要的效果不再出現(xiàn)。此外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法確保獲得高的收率，和與已知方法的結(jié)果相比較，相對(duì)于(1R，2S)對(duì)映體可得到存在于鹽中的具有較高對(duì)映體過量(e.e.)的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇結(jié)晶。
反應(yīng)物的溶液優(yōu)選首先至少部分加熱，然后在高的溫度下互相接觸，然后在反應(yīng)后冷卻反應(yīng)混合物。采用本發(fā)明的方法的顯著優(yōu)點(diǎn)是與已知方法相比較，可得到明顯大量的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物結(jié)晶，從而更容易回收結(jié)晶。本發(fā)明還涉及具有如下顆粒尺寸和顆粒尺寸分布的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物結(jié)晶，即D[v，0.9]-定義為直徑，且與該直徑相比90％的顆粒較小和10％的顆粒較大-大于95μm，尤其大于110μm，更尤其大于120μm。顆粒尺寸使用Malvern2600裝置測定；所用參數(shù)在該裝置所附說明書中有詳細(xì)解釋。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在相對(duì)高的濃度下進(jìn)行；尤其(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇的用量是每毫升溶劑0.02-0.1克，優(yōu)選在0.05-0.08g/ml之間。
反應(yīng)在甲醇存在下進(jìn)行，因而甲醇優(yōu)選作為僅有的有機(jī)溶劑使用。然而，除了甲醇之外，可選擇性地使用其它溶劑作為輔助溶劑。
合適的輔助溶劑原則上是在反應(yīng)混合物中惰性的任何溶劑，在反應(yīng)混合物中，順-1-氨基-2-二氫化茚醇和酒石酸溶解至顯著的程度，作為甲醇溶劑化物的(R，R)-酒石酸和(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇的鹽幾乎不溶解，溶劑是例如異丁醇、正丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。
此外，反應(yīng)混合物同樣可含有水。在反應(yīng)混合物中水的量相對(duì)于在反應(yīng)混合物中存在的甲醇和有機(jī)溶劑的量為0-20wt％之間。如果反應(yīng)混合物基本上沒有水，例如相對(duì)于甲醇含有少于5wt％的水，則回收過程在30-50℃的溫度下進(jìn)行，尤其在30-37℃下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)混合物含有相對(duì)于甲醇的量為2-15wt％的水。在反應(yīng)混合物中水的量越大，則進(jìn)行回收過程的溫度越低?；厥者^程尤其在10-40℃的溫度下進(jìn)行。
順-1-氨基-2-二氫化茚醇的對(duì)映體混合物的反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，優(yōu)選在30-150℃之間的溫度下，尤其在55-80℃之間的溫度下進(jìn)行。
用于本發(fā)明的方法的起始物料是順-1-氨基-2-二氫化茚醇的對(duì)映體混合物，尤其是順-1-氨基-2-二氫化茚醇的外消旋混合物。在本發(fā)明中，外消旋混合物理解為一種混合物，其中兩種對(duì)映體以等量存在或其中一種對(duì)映體比其它對(duì)映體以少量過量，例如低于10％的e.e.存在。
相對(duì)于反應(yīng)混合物中存在的順-1-氨基-2-二氫化茚醇對(duì)映體混合物，酒石酸優(yōu)選以(R，R)-酒石酸摩爾過量使用，例如1.05-2.05當(dāng)量。此外，由于加入強(qiáng)酸，例如鹽酸，因此，所使用的(R，R)-酒石酸的最佳量相對(duì)于(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇的量可以低于1當(dāng)量。相對(duì)于順-1-氨基-2-二氫化茚醇對(duì)映體混合物，所加入的酸的總量為至少1當(dāng)量。所使用的(R，R)-酒石酸的對(duì)映體過量優(yōu)選盡可能的大，例如大于95％，尤其是大于99％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇被分開，用外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(wet)和(R，R)-酒石酸總量的一部分，例如15-50％作起始物料；在加入甲醇后加熱混合物至例如回流溫度。為確定反應(yīng)組分的充分混合，攪拌反應(yīng)器中的反應(yīng)物。隨后以在甲醇中的溶液的形式加入其余的順-1-氨基-2-二氫化茚醇，然后冷卻混合物，回收結(jié)晶。
如此得到的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物可隨后進(jìn)行脫鹽，生成旋光活性的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇。(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇是在制備藥物，例如AIDS抑制劑，尤其是indinavir硫酸鹽中的重要中間體，如例如US-A-5420353或Thompson等在J.Med.Chem.，第35卷(1992)1685中所述。
通過如下不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。比較實(shí)驗(yàn)低濃度將外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(25.1g)溶解在375ml乙醇中，在室溫下加入(R，R)-酒石酸(27.5g)在375ml甲醇中的溶液。相對(duì)于甲醇水含量為低于0.1wt％。隨后將混合物加熱至60℃，然后再次冷卻至20℃。通過過濾回收固體，用100ml甲醇洗滌。在干燥后，得到23.7g(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，e.e.＝93.1％，D[v，0.9]＝92.7μm(用Malvern2600裝置測定)。實(shí)施例I將外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(22.5g，含水，含量83.2％)與(R，R)-酒石酸一起懸浮于120ml60℃的甲醇中。在60℃下攪拌1.5小時(shí)后，加入210ml甲醇，將混合物回流。在回流條件下加入外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(42.4g，含水，含量83.2％)在120ml熱甲醇中的溶液。在回流下持續(xù)攪拌混合物0.5小時(shí)，然后再次冷卻至33℃。加入甲醇(10ml)，在連續(xù)攪拌過夜后，通過過濾分離出固體，用120ml甲醇洗滌兩次。在干燥后，得到54.3g(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，e.e.＝97.5％，D[v，0.9]＝147.1μm(用Malvem2600裝置測定)。實(shí)施例II將外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(66.6g，含水，含量81.1％)和65g(R，R)-酒石酸在360ml甲醇和20ml水中回流加熱。在回流下持續(xù)攪拌混合物1小時(shí)，然后再次冷卻至20℃。通過過濾分離出固體，用120ml甲醇洗滌兩次。在干燥后，得到54.3g(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，e.e.＝96.7％。實(shí)施例III將外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(66.6g，含水，含量81.1％)在回流下溶解在180ml甲醇和10mlDMF中。然后加入65g溶解在200ml甲醇中的(R，R)-酒石酸。在回流下持續(xù)攪拌混合物1小時(shí)，然后再次冷卻至20℃，通過過濾進(jìn)行分離。固體用120ml甲醇洗滌兩次。在干燥后，得到54.8g(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，e.e.＝97.0％。實(shí)施例IV將外消旋順-1-氨基-2-二氫化茚醇(66.6g，含水，含量81.1％)溶解在390ml甲醇和10ml水中。在60℃分批加入65g(R，R)-酒石酸。在回流下持續(xù)攪拌混合物1小時(shí)，然后再次冷卻至20℃，通過過濾分離固體并用120ml甲醇洗滌兩次。在干燥后，得到56.2g(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，e.e.＝97.2％。
權(quán)利要求
1.制備(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物的方法，其中在溶劑中順-1-氨基-2-二氫化茚醇的對(duì)映體混合物在高溫下與(R，R)-酒石酸和甲醇反應(yīng)，其中結(jié)晶出旋光富集的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物，隨后回收結(jié)晶，其特征在于在相對(duì)于甲醇和溶劑量的0-20wt％的水存在下回收過程在10-50℃的溫度下進(jìn)行，如果反應(yīng)混合物基本上沒有水，則回收過程基本上在30-50℃的溫度下進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)物在高溫下至少部分相互接觸和冷卻反應(yīng)后得到的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中反應(yīng)在55-80℃之間的溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何之一的方法，其中甲醇用作溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何之一的方法，其中相對(duì)于甲醇的量在反應(yīng)混合物中附加地存在2-15wt％的水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何之一的方法，其中所用的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇的量為每ml溶劑0.02-0.1g之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何之一的方法，其中結(jié)晶隨后進(jìn)行脫鹽，生成旋光活性的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇。
8.具有用Malvern2600裝置測定的和用D[v，0.9]表示的大于95μm顆粒尺寸的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物結(jié)晶，其中(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯相對(duì)于(1R，2S)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯的對(duì)映體過量為高于96％。
10.權(quán)利要求8或9的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇-(R，R)-酒石酸酯甲醇溶劑化物在制備旋光活性的(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇中的用途。
11.制備AIDS抑制劑，尤其indinavir硫酸鹽的方法，其中首先根據(jù)權(quán)利要求7或10制備(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇，然后將(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇轉(zhuǎn)化為AIDS抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(1S,2R)－1－氨基－2－二氫化茚醇－(R,R)－酒石酸酯甲醇溶劑化物的方法,其中在溶劑中順－1－氨基－2－二氫化茚醇的對(duì)映體混合物在高溫下與(R,R)－酒石酸和甲醇反應(yīng),其特征在于相對(duì)于甲醇和溶劑量的0—20wt%的水存在下回收過程在10—50℃的溫度下進(jìn)行,如果反應(yīng)混合物基本上沒有水,則回收過程基本上在30—50℃的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明還涉及(1S,2R)－1－氨基－2－二氫化茚醇－(R,R)－酒石酸酯甲醇溶劑化物結(jié)晶,及其在制備AIDS抑制劑,尤其indinavir硫酸鹽中的用途。
文檔編號(hào)C07C219/24GK1203224SQ9810292
公開日1998年12月30日 申請(qǐng)日期1998年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月13日
發(fā)明者R·P·霍夫 申請(qǐng)人:Dsm有限公司