專利名稱：作為tnf抑制劑和pdc-iv抑制劑的喹啉磺酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹啉類化合物、其制劑和藥物用途。
日本專利公開2-184673公開了喹啉磺酰胺類化合物。
US-A-4910193公開了作為適合治療5-羥色胺引起的胃腸紊亂的藥物的喹啉磺酰胺化合物，其中，磺酰胺的氮被多種橋形飽和環(huán)系取代。
US-A-4857301和US-A-5340811公開了分別作為支氣管擴(kuò)張藥和抗過敏化合物的治療哮喘的喹啉磺酰胺化合物。
磷酸二酯酶(PDE)和腫瘤壞死因子(TNF)，其作用方式及其抑制劑的治療應(yīng)用在WO-A-9636595,WO-A-9636596和WO-A-9636611中描述，其內(nèi)容在此引作參考。上述文獻(xiàn)公開了用作PDE和TNF抑制劑的磺酰胺化合物。
本發(fā)明以發(fā)現(xiàn)可以用于治療疾病，例如，與介導(dǎo)細(xì)胞活性的蛋白相關(guān)的疾病，的新化合物為基礎(chǔ)，例如，其可抑制腫瘤壞死因子和/或抑制磷酸二酯酶Ⅳ。因此，本發(fā)明提供式(ⅰ)的新化合物及其可藥用鹽
其中R是H，鹵素或烷基；R1代表OH，任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分別為H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7,鹵素，CF3,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一個(gè)或多個(gè)R15取代的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)；R5代表H，芳烷基，雜芳基烷基，S(O)mR11或被一個(gè)或多個(gè)選自羥基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN，羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基選擇性取代的烷基；R6代表芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳基烷基；在R5和/或R6中，芳基/雜芳基部分任意被一個(gè)或多個(gè)取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被(一個(gè)或多個(gè))R16取代的R11；R8代表H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R9代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺?；?，雜芳基磺酰基，雜環(huán)基磺?；?，芳基羰基，雜芳基羰基，雜環(huán)基羰基或烷基磺酰基；R10代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R11代表烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳基烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R12和R13相同或不同并且分別代表H或R11，或NR12R13代表上述定義的雜環(huán)；R14代表烷基(任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，烷氧基(任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，烷硫基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，鹵素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或(如果需要)羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或雜芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表1-2；及
n代表0-2。
僅在取代基和/或可變量的結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，這種結(jié)合才是允許的。
適當(dāng)?shù)目伤幱名}是可藥用堿鹽和可藥用酸加成鹽。含有酸性基團(tuán)的某些式(ⅰ)化合物形成堿鹽。適當(dāng)?shù)目伤幱脡A鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽，或有機(jī)胺鹽如與乙二胺形成的鹽。
含有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括可藥用無機(jī)鹽如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，鹽酸鹽和氫溴酸鹽，及可藥用有機(jī)酸加成鹽如乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，α-酮基戊二酸鹽，α-甘油基磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。式(ⅰ)化合物的可藥用鹽用常規(guī)方法制備。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解式(ⅰ)的一些化合物可以存在多種互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)體形式。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代原子。在式(ⅰ)化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心可以產(chǎn)生立體異構(gòu)體，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這些情況下的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋混合物。
這里所用術(shù)語烷基(無論單獨(dú)使用或用作其它基團(tuán)的一部分)包括多至6個(gè)原子的直鏈或支鏈烷基。烷氧基指烷基-O-，其中烷基定義如上。芳氧基指芳基-O-，其中芳基如下定義。雜芳氧基指雜芳基-O-，而雜環(huán)氧基指雜環(huán)基-O-，其中雜芳基和雜環(huán)基定義如下。烷氨基指烷基-N-，其中烷基定義如上，芳氨基指芳基-N-，雜芳氨基指雜芳基-N-(芳基和雜芳基定義如下)。烷硫基指烷基-S-。環(huán)烷基包括約3-10個(gè)碳原子的非芳香環(huán)或多環(huán)系。環(huán)烷基可以是任意部分未飽和的。芳基指約含有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)基。芳烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述。雜芳基烷基指雜芳基-烷基，而雜環(huán)基烷基指雜環(huán)基-烷基。烷基羰基指烷基-CO-，其中烷基定義如上。芳基羰基指芳基-CO-，其中芳基定義如上。雜芳基羰基指雜芳基-CO-，雜環(huán)基羰基指雜環(huán)基-CO-。芳基磺?；阜蓟?SO2-，其中芳基定義如上。雜芳基磺?；鸽s芳基-SO2-，雜環(huán)基磺?；鸽s環(huán)基-SO2-。烷氧基羰基指烷氧基-CO-，其中烷氧基定義如上。烷基磺酰基指烷基-SO2-，其中烷基定義如上。羰基氧指-CO-。應(yīng)當(dāng)理解，羰基氧不能是芳基或雜芳基上的取代基。碳環(huán)指約5-10員飽和或部分未飽和的單環(huán)或多環(huán)系。雜環(huán)指約5-10員單環(huán)或多環(huán)系(可以是飽和或部分未飽和的)，其中環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子為選自氮、氧或硫原子的非碳原子。實(shí)例包括嗎啉和哌啶。雜芳基指約5-10員芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子為選自氮、氧或硫的非碳原子；如果需要，N原子可以為N-氧化物形式。雜環(huán)指約5-10員飽和或部分飽和單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子為選自氮、氧或硫的非碳原子。鹵素指氟，氯，溴或碘。
本發(fā)明化合物用于治療TNF介導(dǎo)的疾病?！癟NF介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀”指通過TNF本身產(chǎn)生，或由TNF引起另一個(gè)細(xì)胞因子釋放，如(但不限于)IL-1或IL-6，使得TNF起作用的任何和所有疾病癥狀。例如，其中IL-1為主要成分并且其產(chǎn)生或作用因響應(yīng)TNF而加劇或分泌的疾病癥狀被認(rèn)為是由TNF介導(dǎo)的疾病癥狀。由于TNF-β(也稱為淋巴細(xì)胞毒素)與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)在結(jié)構(gòu)上具有相近的同源性，而且由于各自誘發(fā)相似的生物響應(yīng)及結(jié)合相同的細(xì)胞受體，因此，TNF-α和TNF-β均被認(rèn)為可由本發(fā)明化合物抑制，除非另有說明，這里將其統(tǒng)稱為“TNF”。
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)或抑制哺乳動(dòng)物PDEⅣ的酶活性或催化活性及抑制哺乳動(dòng)物的TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
PDFⅣ抑制劑用于治療各種過敏和炎癥，包括哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻礙氣道疾病，特應(yīng)性皮炎，特應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，眼部炎癥，眼睛過敏反應(yīng)，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癬，Bechet病，紅斑病(erythematosis)，過敏性紫癜腎炎，關(guān)節(jié)炎(jointinflammation)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)疾病如風(fēng)濕性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎，敗血病休克，敗血病，潰瘍性結(jié)膜炎，節(jié)段性回腸炎，心肌和腦再灌注損傷，慢性腎小球性腎炎，內(nèi)毒素休克和成年人的呼吸痛苦綜合征。另外，PDEⅣ抑制劑還用于治療尿崩癥和小腦代謝抑制相關(guān)的疾病如小腦衰老，老年性癡呆(阿爾茨海默綜合征)，帕金森綜合征相關(guān)的記憶衰退，抑郁癥和多梗塞癡呆。PDEⅣ抑制劑還用于通過神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectant)活性改善的疾病，如心動(dòng)停止，中風(fēng)和間歇性跛行。PDEⅣ抑制劑還用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，局部缺血和亨廷頓舞蹈病。此外，PDEⅣ抑制劑還可用作胃保護(hù)劑。本發(fā)明治療方法的具體實(shí)例是治療哮喘。
本發(fā)明所要治療的病毒是由于感染而產(chǎn)生TNF的病毒，或?qū)σ种泼舾械牟《?，如通過式(ⅰ)TNF抑制劑直接或間接地減少復(fù)制。這些病毒包括(但不限于)HIV-1,HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒，皰疹類病毒，如(但不限于)帶狀皰疹和單純性皰疹病毒。
本發(fā)明更具體地涉及治療感染人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給這些哺乳動(dòng)物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
除了人之外，本發(fā)明化合物還可以用于需要抑制TNF產(chǎn)生的動(dòng)物的相關(guān)獸醫(yī)治療?？芍委煟斡蝾A(yù)防的哺乳動(dòng)物的TNF介導(dǎo)的疾病包括如上述疾病癥狀，特別是病毒感染。這些病毒的實(shí)例包括(但不限于)貓科動(dòng)物免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆病毒感染如馬感染貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦蛋白炎病毒，maedi病毒和其它慢病毒。
本發(fā)明化合物還可用于治療寄生蟲、酵母菌和真菌感染，如果這些酵母菌和真菌對(duì)TNF調(diào)節(jié)敏感或?qū)⒄T發(fā)體內(nèi)TNF的產(chǎn)生的話。優(yōu)選治療軟膜蛛網(wǎng)膜炎。
本發(fā)明化合物還可通過升高感覺神經(jīng)元中的cAMP來抑制神經(jīng)原性炎癥。因此，本發(fā)明化合物對(duì)刺激和疼痛相關(guān)炎癥有止痛、抗咳嗽和抗痛覺過敏作用。
式(ⅰ)化合物優(yōu)選為可藥用形式?？伤幱眯问教刂缚伤幱眉兌人?不包括通常的可藥用添加劑如稀釋劑和載體)，并且在通常劑量水平所包括的物質(zhì)為無毒的?？伤幱眉兌人酵ǔＶ辽贋?0％(不包括通常的可藥用添加劑)，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％，最優(yōu)選95％。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備其中R1等，m和n定義如上的式(ⅰ)化合物的方法。應(yīng)當(dāng)理解，在下述化合物中存在的并且希望保留的功能基如氨基，羥基或羧基，可以在任何反應(yīng)開始前是其保護(hù)形式。在這種情況下，保護(hù)基的去除可以是具體反應(yīng)過程的最終步驟。適合這種功能化的保護(hù)基對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。對(duì)于詳細(xì)情況，請(qǐng)參見《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley Interscience,TW Greene。因此，制備其中R3含有-OH的式(ⅰ)化合物包括其中R3含有適當(dāng)-OP的式(ⅰ)化合物的脫保護(hù)(例如氫解或水解)，其中P代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如芐基或乙酸酯)。
應(yīng)當(dāng)理解，如果需要式(ⅰ)的特定立體異構(gòu)體，可以通過常規(guī)拆分技術(shù)如高效液相色譜或通過用適當(dāng)相同手性起始原料進(jìn)行所述合成得到。
制備式(ⅰ)化合物的方法包括將適當(dāng)?shù)氖?ⅱ)的磺酰氯與適當(dāng)?shù)氖?ⅲ)的胺反應(yīng)
其中R1a代表式(ⅰ)中定義的R1或可以轉(zhuǎn)化為R1的基團(tuán)，類似地，R2a-R6a代表R2-R6或可以分別轉(zhuǎn)化為R2-R6的基團(tuán)；之后，如果需要，將R1a轉(zhuǎn)化為R1和/或R2a轉(zhuǎn)化為R2和/或R3a轉(zhuǎn)化為R3和/或R4a轉(zhuǎn)化為R4和/或R5a轉(zhuǎn)化為R5和/或R6a轉(zhuǎn)化為R6。式(ⅱ)的磺酰氯與式(ⅲ)的胺反應(yīng)可以在任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)膲A存在下，例如，胺如三乙胺，及優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹羞M(jìn)行。在某些情況下需要強(qiáng)堿如氫化鈉和極性溶劑如二甲基甲酰胺。
上述化合物式(ⅱ)的磺酰氯既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，式(ⅱ)的磺酰氯一般可通過用適當(dāng)?shù)脑噭┤鐏喠蝓Ｂ然虿蒗Ｂ忍幚韽倪m當(dāng)?shù)幕撬?ⅳ)制備。
或者，式(ⅱ)的磺酰氯可以通過用合適的磺?；噭┤缏然撬釋?duì)適當(dāng)?shù)氖?ⅴ)的喹啉進(jìn)行磺酰化來制備。
上述化合物式(ⅴ)化合物既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如，通過Skraup反應(yīng)(Z.H.Skraup,Ber.13:2086(1880))可以很方便地制備式(ⅴ)的喹啉。
式(ⅰa)化合物還可以通過式(ⅱ)的磺酰氯與式H2NR6a(ⅵ)的胺反應(yīng)制備，得到式(ⅰa)化合物，其中R5a是H，接著與適當(dāng)?shù)氖絉5aY(ⅶ)試劑反應(yīng)，其中R1a-R6a定義如上，Y代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素。式(ⅱ)的磺酰氯與式(ⅵ)的胺的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)條件下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)膲A，例如，胺如三乙胺，及優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹羞M(jìn)行。在某些情況下需要強(qiáng)堿如氫化鈉和極性溶劑如二甲基甲酰胺。
其中R5a是H的式(ⅰa)化合物與式(ⅶ)試劑的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)條件下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選用適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉，及優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０分羞M(jìn)行。試劑(ⅶ)既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。試劑(ⅶ)可以是烷基化試劑如丙基溴，酰化試劑如苯甲酰氯或磺?；噭┤缂谆酋Ｂ?。
上述化合物式(ⅲ)和(ⅵ)的胺和式(ⅹ)試劑既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式(ⅰ)化合物還可以通過其它式(ⅰ)化合物的相互轉(zhuǎn)化制備。例如，其中R3為烷氧基的化合物可以通過其中R3為羥基的化合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)耐榛苽洹?br> 其中R2-R4為CO-烷基，CO-芳基，CO-雜芳基，CO-烷基芳基，CO-烷基雜芳基，CO-烷基雜環(huán)基的化合物可以從其中R2-R4為CN的化合物通過加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑(如Grignard試劑)制備。
另一個(gè)實(shí)例，其中R2-R4為肟的化合物可以從其中R2-R4為羰基的化合物制備。該轉(zhuǎn)化可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行。其中R2-R4為羰基的式(ⅰ)化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏门饸浠c)還原得到其中R2-R4為醇基的化合物。其中R2-R4為烷基的化合物可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如水合肼在適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)溶劑中)還原其中R2-R4為CO-烷基的化合物制備。其它轉(zhuǎn)化可以對(duì)其中R2-R4為羰基的式(ⅰ)化合物進(jìn)行。這種轉(zhuǎn)化包括(但不限于)還原胺化和烷基化。上述任何轉(zhuǎn)化均可以在合成結(jié)束時(shí)或適當(dāng)?shù)闹虚g體上進(jìn)行。
可用式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物本身給藥，但優(yōu)選用含有可藥用載體的藥物組合物給藥。
因此，本發(fā)明提供的藥物組合物包含式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物及可藥用載體。
活性化合物可以制劑，以任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，優(yōu)選的途徑取決于需要治療的疾病，并且優(yōu)選單位劑量形式或者人類患者可以單劑量形式自己給藥的形式。組合物最好適合于口服，腸道，局部，非腸道給藥或者通過呼吸道給藥?？梢灾瞥苫钚猿煞值木忈屩苿?。
這里所用術(shù)語“非腸道”包括皮下注射，靜脈注射，肌內(nèi)注射，胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。除了治療溫血?jiǎng)游锶缧∈螅笫?，馬，牛，羊，狗，貓等外，本發(fā)明化合物用于人的治療也是有效的。
本發(fā)明組合物可以是片劑，膠囊，糖錠，小瓶劑，粉劑，粒劑，錠劑，栓劑，可再調(diào)制粉末，或液體制劑如口服或無菌非腸道溶液或懸浮液。如果需要，局部制劑也是可行的。
為了獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物是單位劑量形式。
口服給藥的單位劑量存在形式可以是片劑和膠囊，并且含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠，或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如微晶纖維素，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸；制片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；或可藥用潤濕劑如月桂硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過混合、填充、壓片等常規(guī)方法制備?？梢灾貜?fù)使用混合操作以使活性成分充分分散在使用大量填充劑的組合物中。
當(dāng)然，這些操作是常規(guī)技術(shù)。片劑可以根據(jù)常規(guī)藥物實(shí)踐中已知的方法包衣，特別是腸包衣。
口服液體制劑可以是，例如，乳劑，糖漿或酏劑，或者以干產(chǎn)品形式存在，在使用前用水或其它適宜的載體再調(diào)制。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如，山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁膠，氫化食用脂肪；乳化劑，例如，卵磷脂，山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠，非水載體(可以包括食用油)，例如，杏仁油，精餾椰子油，油性酯如甘油酯，丙二醇酯，或乙醇酯；防腐劑，例如，對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸；如果需要，還包括常規(guī)的矯味劑或著色劑。
組合物還可以用于呼吸道給藥的鼻煙劑或氣霧劑或用于噴霧器中的溶液，或用于吸入法中的精細(xì)粉末形式存在，可以單獨(dú)使用或者與惰性載體如乳糖一起使用。這種情況下，適宜的活性化合物的粒徑小于50μm，如0.1-50μm，優(yōu)選小于10μm，例如，1-10μm,1-5μm或2-5μm。如果需要，可以包括少量抗哮喘和支氣管擴(kuò)張藥，例如，類交感神經(jīng)胺如異丙腎上腺素，乙基異丙腎上腺素，沙丁胺醇，苯福林，麻黃堿；皮質(zhì)類固醇如強(qiáng)的松龍和腎上腺刺激素如ACTH。
對(duì)于非腸道給藥，將化合物和無菌載體(根據(jù)所用濃度)懸浮或溶解在載體中制成流體單位劑型。在制備溶液時(shí)，可在裝入小瓶或安瓿并密封之前將化合物溶解在水中以備注射和過濾消毒時(shí)使用。
輔劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑最好溶解在載體中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物裝入小瓶并在真空下除去水后冷凍。對(duì)于非腸道懸浮液，除了將化合物懸浮而不是溶解在載體中，基本上使用相同方式制備，滅菌不能用過濾完成。將化合物在懸浮于無菌載體前暴露在環(huán)氧乙烷中進(jìn)行滅菌。最好在組合物中包括局部活性劑或濕潤劑以便使化合物均勻分布。
根據(jù)給藥方式，組合物中可以含有0.1％-99％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。
式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可藥用鹽和/或溶劑化物與常規(guī)局部賦形劑一起以局部制劑形式給藥。
例如，局部制劑可以是油膏，乳膏或洗液，浸滲敷劑，凝膠，凝膠棒，噴霧劑和氣霧劑形式，并且可以含有適當(dāng)常規(guī)添加劑如防腐劑，幫助藥物滲透的溶劑和在油膏和乳膏中的軟化劑。這種制劑可含有可配伍的常規(guī)載體，如乳膏或油膏基和用于洗液中的乙醇或油醇。
可使用式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可藥用鹽的適宜的乳膏，洗液，凝膠，棒，油膏，噴霧劑或氣霧劑制劑是本領(lǐng)域已知的常規(guī)制劑，例如，在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Harry著《美容學(xué)》(Cosmeticlogy),Leonard HillBooks出版，Remington著《藥物科學(xué)》(Pharmaceutical Science)，及英國和美國藥典中所述的。
在制劑中一般含有約0.5-20％，優(yōu)選1-10％，例如2-5％(重量)的式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可藥用鹽。
用于治療的本發(fā)明化合物的劑量將根據(jù)情形即疾病的嚴(yán)重性，患者的體重，化合物的相關(guān)效率而變化。但是，一般情況下適宜的單位劑量可以為0.1-1000mg，如0.5-200,0.5-100或0.5-10mg，例如0.5,1,2,3,4或5mg；這種單位劑量可以-天多次給藥，例如一天2,3,4,5或6次，但是優(yōu)選每天1或2次，即對(duì)于70公斤體重的成人一天的劑量約為0.1-1000mg，即約為0.001-20mg/kg/天，如0.007-3,0.007-1.4,0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/天，例如0.01,0.02,0.04,0.05,0.06,0.08,0.1或0.2mg/kg/天，這種療效可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
這里所用術(shù)語“可藥用的”包括適于人和獸醫(yī)用的物質(zhì)。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。中間體1 8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基)磺酰胺在0℃和氮?dú)庀聦⑷野?0.38ml)小心地加到8-甲氧基喹啉-5-磺酰氯(203mg)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中。加入芐胺(90μl)，將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(30ml)稀釋反應(yīng)，用水(15ml)和氯化鈉飽和水溶液(20ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為白色固體(135mg)。Mp 150-151℃實(shí)施例1 8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基-N-甲磺?；?磺酰胺在0℃和氮?dú)庀聦浠c(120mg,60％分散在油中)加到8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基)磺酰胺(120mg)的無水DMF(3ml)溶液中。將所得混合物攪拌20分鐘，然后用甲磺酰氯(34μl)處理。在0℃攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。小心地加入水(1ml)，然后真空蒸發(fā)溶劑。剩余物在二氯甲烷(20ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)中分配。用二氯甲烷(10ml)萃取水相。合并有機(jī)萃取液并用氯化鈉飽和水溶液(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物用硅膠柱色譜純化，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，用乙醚研制后得到標(biāo)題化合物為白色固體(99mg)。TLCRf0.45(5％甲醇的二氯甲烷)Mp157-158℃實(shí)施例2 8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基-N-丙基)磺酰胺用類似實(shí)施例1所述方法由8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基)磺酰胺和溴丙烷得到標(biāo)題化合物為無色膠(250mg)。TLC Rf0.1(50％乙酸乙酯的己烷)分析方法用于證實(shí)式(ⅰ)化合物對(duì)磷酸二酯酶Ⅳ的抑制活性的分析為Schilling等人在《生物化學(xué)分析》(Anal.Biochem.)216:154(1994),Thompson和Strada,Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)和Gristwood和Owen，《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)87:91P(1986)公開的標(biāo)準(zhǔn)方法。
在該試驗(yàn)中，式(ⅰ)化合物在用于治療磷酸二酯酶Ⅳ相關(guān)疾病的水平顯示了活性。
式(ⅰ)化合物抑制人外周血單核細(xì)胞(PMBC’s)中TNF產(chǎn)生的能力的測(cè)定如下。PMBC’s用標(biāo)準(zhǔn)方法從新鮮血樣或“Buffy coats”制備。將細(xì)胞在有或沒有抑制劑存在下分布在RPMI1640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)并將培養(yǎng)物在95％空氣/5％CO2氣氛中和37℃培養(yǎng)22小時(shí)。用商用試劑盒通過ELISA試驗(yàn)上清液對(duì)TNFα的抑制。
在皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多模型中的體內(nèi)活性用Hellewell等人，《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)111:811(1994)和《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)110:416(1993)中所述方法進(jìn)行測(cè)定。在肺模型中的活性用Kallos和Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immuno.73:77(1984)，和Sanjar等人，《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)99:679(1990)所述方法測(cè)定。
測(cè)定抑制早期和晚期哮喘響應(yīng)和抑制氣管過度活性的另一個(gè)肺模型如Broadley等人，《肺炎藥理學(xué)》(Pulmonary Pharmacol.)7:311(1994)，《免疫學(xué)方法雜志》(J.Immunological Methods)190:51(1996)和《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)116:2351(1995)所述?？s寫LPS 脂多糖(內(nèi)毒素)ELISA酶相關(guān)的免疫吸附劑測(cè)定
權(quán)利要求
1．通式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽，
其中R是H，鹵素或烷基；R1代表OH，任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分別為H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7，鹵素，CF3,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一個(gè)或多個(gè)R15取代的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)；R5代表H，芳烷基，雜芳基烷基，S(O)mR11或被一個(gè)或多個(gè)選自羥基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN，羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基選擇性取代的烷基；R6代表芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳基烷基；在R5和/或R6中，芳基/雜芳基部分任意被一個(gè)或多個(gè)取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被(一個(gè)或多個(gè))R16取代的R11；R8代表H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R9代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺?；s芳基磺?；?，雜環(huán)基磺?；?，芳基羰基，雜芳基羰基，雜環(huán)基羰基或烷基磺?；籖10代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R11代表烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳基烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R12和R13相同或不同并且分別代表H或R11，或NR12R13代表上述定義的雜環(huán)；R14代表烷基(任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，烷氧基(任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，烷硫基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，鹵素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或(如果需要)羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或雜芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表1-2；及n代表0-2。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R是H或鹵素。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷氧基。
4．任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R2,R3和R4彼此相同或不同并且分別為H,CF3,COR7,C(=NOR7)R7,C(=NOH)R7,CN,R7，烷基-C(=NOH)R7或烷基-C(=NOR7)R7。
5．任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R5是H，芳烷基，雜芳基烷基，S(O)mR11或烷基。
6．任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R6是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基部分可以任意被一個(gè)或多個(gè)烷基-R14或R14取代基取代。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R是H；R1是任意取代的烷氧基；R2,R3和R4分別是H,R7或烷基-R7；R7是H,OH，烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基，CF3或R11；R8是H，烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R9不是環(huán)烷基；R10不是環(huán)烷基；R11不是環(huán)烷基；及R14不是烷基，取代的烷氧基，烷硫基或環(huán)烷基。
8．權(quán)利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基-N-甲磺?；?磺酰胺。
9．權(quán)利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-(N-芐基-N-丙基)磺酰胺。
10．任一上述權(quán)利要求的化合物的對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物形式。
11．用于治療的藥物組合物，它含有任一上述權(quán)利要求的化合物和可藥用載體或賦形劑。
12．權(quán)利要求1-10任一的化合物用于制備用作治療通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ或腫瘤壞死因子能夠調(diào)節(jié)的病癥的藥物。
13．權(quán)利要求12的用途，其中所說病癥指與磷酸二酯酶Ⅳ的功能，嗜曙紅細(xì)胞堆積或嗜曙紅細(xì)胞的功能有關(guān)的病理學(xué)癥狀。
14．權(quán)利要求13的用途，其中所說病理學(xué)癥狀選自哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻礙氣道疾病，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，眼部炎癥，眼睛過敏反應(yīng)，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癬，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)疾病，潰瘍性結(jié)膜炎，節(jié)段性回腸炎，成年人的呼吸痛苦綜合征，尿崩癥，角化病，特應(yīng)性濕疹，特應(yīng)性皮炎，小腦衰老，多梗塞癡呆，老年性癡呆，帕金森綜合征相關(guān)的記憶衰退，抑郁癥，心動(dòng)停止，中風(fēng)和間歇性跛行。
15．權(quán)利要求13的用途，其中所說病理學(xué)癥狀選自慢性支氣管炎，過敏性鼻炎和成年人的呼吸痛苦綜合征。
16．權(quán)利要求12的用途，其中所說病癥能夠通過抑制TMF加以調(diào)節(jié)。
17．權(quán)利要求16的用途，其中所說病癥是炎癥或自身免疫疾病。
18．權(quán)利要求17的用途，其中所說病癥選自關(guān)節(jié)炎(jointinflammation)，關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎，敗血病，敗血病休克，內(nèi)毒素休克，革蘭陰性敗血病，中毒性休克綜合征，急性呼吸痛苦綜合征，小腦瘧疾，慢性肺炎，肺部肉樣瘤病，哮喘，骨吸收病，再灌注損傷，移植排斥反應(yīng)，同種移植排斥反應(yīng)，瘧疾，肌痛，HIV,AIDS,ARC，惡病質(zhì)，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)膜炎，胃灼熱，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，Ⅰ型糖尿病，牛皮癬，Bechet病，過敏性紫癜腎炎，慢性腎小球腎炎，腸炎和白血病。
19．權(quán)利要求14或18的用途，其中病理學(xué)癥狀或病癥是哮喘。
20．權(quán)利要求18的用途，其中病癥是急性呼吸痛苦綜合征，慢性肺炎或肺部肉樣瘤病。
21．權(quán)利要求18的用途，其中病癥是關(guān)節(jié)炎。
22．權(quán)利要求13或17的用途，其中病癥是腦部疾病或失調(diào)，如腦外傷，中風(fēng)，局部缺血，亨廷頓舞蹈或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
23．權(quán)利要求16的用途，其中病癥是酵母菌或真菌感染。
24．權(quán)利要求1-10任一的化合物用于制備用作胃部保護(hù)的藥物。
25．權(quán)利要求1-10任一的化合物制備治療對(duì)刺激和疼痛相關(guān)炎癥有止痛、抗咳嗽和抗痛覺過敏作用的藥物。
26．權(quán)利要求1-10任一的化合物的用途，其與其它藥物如支氣管擴(kuò)張藥，類固醇或黃嘌呤聯(lián)合給藥，治療哮喘。
全文摘要
通式(i)化合物,其中R是H,鹵素或烷基;R
文檔編號(hào)C07D215/36GK1219168SQ9719473
公開日1999年6月9日 申請(qǐng)日期1997年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月20日
發(fā)明者H·J·戴克, J·G·蒙塔那 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司