專利名稱：抑制巨細胞病毒的二氮雜萘及其類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，更準確地說，涉及二氮雜萘化合物及其在治療和預防巨細胞病毒(CMV)感染中的應用。
本發(fā)明的背景在DNA病毒中，皰疹族是人類最常見的病毒性疾病的來源。這一族由單純皰疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘帶狀皰疹(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV)組成。
如同其他皰疹病毒一樣，CMV感染可導致病毒與宿主的終身關系。首次感染后，病毒可排出許多年。另一方面健康個體的感染常常是無癥狀的，如80％的成人以潛伏方式貯藏病毒。在免疫減弱個體如化療患者、器官移植患者和特別是AIDS患者中，潛伏的CMV能再次活化，導致小頭、肝脾腫大、黃疸、可引起精神阻滯的驚厥發(fā)作、單核細胞增多癥、視網(wǎng)膜炎和甚至死亡。在AIDS患者中，CMV是發(fā)病的主要原因。
已開發(fā)各種藥物治療皰疹病毒的感染，包括天然產(chǎn)生的蛋白質和合成的核苷類似物。例如，在治療皰疹病毒感染中已使用天然抗病毒蛋白、干擾素，還有核苷類似物、胞嘧啶-阿拉伯糖苷、腺嘌呤-阿拉伯糖苷、碘酰尿苷和阿昔洛韋，目前已選擇治療單純皰疹Ⅰ型感染。
不幸的是已證明治療某些皰疹病毒感染有效的藥物如阿昔洛韋對治療CMV卻沒有足夠的效果。目前用于治療CMV感染的藥物，如更昔洛韋(9-[(1,3-二羥基-2-丙氧基)甲基]鳥嘌呤)和膦甲酸(膦?；姿?，缺乏可接受的副作用和已獲準治療其它皰疹病毒藥物的安全性。
這樣，尚需要有效治療CMV感染的治療和預防性的非核苷制劑、因此，本發(fā)明的目的是提供抑制哺乳動物中CMV復制的方法。本發(fā)明的目的也提供用于抑制哺乳動物CMV復制的化合物和藥用組合物。
本發(fā)明的概述一方面，本發(fā)明提供抑制哺乳動物的巨細胞病毒復制的方法，包括對所述的哺乳動物給予抗巨細胞病毒的一定量的式(Ⅰ)化合物
其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z之一是N或NR5而另兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；B選自由下式組成的基團
其中；A是O或S；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或任選由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C3 -7環(huán)烷基或任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的飽和或不飽和的C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代(alkylthio)、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)；和與任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的C6-10芳基稠合的C3 -7環(huán)烷基，任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)；R2和R2’獨立為H、C1-4烷基或R1和R2共同形成任選與C6-10芳基或雜芳環(huán)稠合的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)。R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)和任選由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基硫代、C1-4烷氧基羰基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基或羧基取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))；R5是H、C1-6烷基或任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6酰基；和n是0、1或2。
在本發(fā)明的另一方面，根據(jù)式(Ⅰ)提供抑制巨細胞病毒的化合物和其藥學上可接受的鹽，前提是ⅰ)當A是
；和W和Y是N或NR4時，則R1不是烯丙基或2-甲氧基芐基；ⅱ)當A是
X或Z是N或NR5時，則W是N或NR5；和ⅲ)當A是
；Z是N或NR5，則R1不是甲基。本發(fā)明詳細描述一方面，本發(fā)明提供抑制哺乳動物的巨細胞病毒復制的方法，包括對所述的哺乳動物給予一定量的抗巨細胞病毒的式(Ⅴ)化合物
其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z之一是N或NR5而另兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或任選由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C3 -7環(huán)烷基或任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的飽和或不飽和的C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?；和與任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的C6-10芳基稠合的C3 -7環(huán)烷基，任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?；R2是H、C1-4烷基或R1和R2共同形成任選與C6-10芳基或雜芳環(huán)稠合的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)。R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基和任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)；R5是H、C1-6烷基或任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6酰基；和n是0、1或2。
本發(fā)明的另一方面，提供抑制哺乳動物的巨細胞病毒復制的方法，包括對所述的哺乳動物給予一定量的抗巨細胞病毒的式(Ⅵ)化合物
其中W、X、Y、Z、R1至R4和n如本文定義。
本發(fā)明的另一方面，提供抑制哺乳動物的巨細胞病毒復制的方法，包括對所述的哺乳動物給予一定量的抗巨細胞病毒的式(Ⅶ)化合物
其中A是O或S，和W、X、Y、Z、R1至R4和n如本文定義。
本發(fā)明的又一方面，根據(jù)式(Ⅰ)；(Ⅵ)；(Ⅵ)或(Ⅶ)提供抑制巨細胞病毒的化合物和其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面，提供抗巨細胞病毒組合物，其包括藥學上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑和式(Ⅰ)、(Ⅵ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及抑制CMV復制的化合物。這些化合物的特征在于式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)中說明的雜雙環(huán)部分
其中A、B、W、X、Y、Z、R1至R4和n如本文定義。
本說明書中所使用的術語“烷基”是指可以是直鏈或支鏈的飽和碳鏈。類似地術語“鏈烯基”是直鏈或支鏈碳鏈但含有不飽和碳原子。然而為方便起見，術語“烷氧基”、“烷基硫代”、“?；?、“酰氧基”和“烷氧基羰基”是指飽和或不飽和及也可以是直鏈或支鏈的碳鏈。應指出的是上述任何碳鏈可具有各種取代基。應該理解，除另有說明外可有一個或多個取代基。
術語“碳環(huán)”是指飽和或不飽和的環(huán)狀碳鏈或環(huán)。“雜環(huán)”指與取代碳的選自N、O和S雜原子結合的環(huán)。不飽和碳環(huán)和雜環(huán)可以是芳族，即，芳基如苯基或萘基或雜芳基如吡啶或喹啉。應指出的是上述任何環(huán)可具有各種取代基。應該理解，除另有說明外可有一個或多個取代基。
術語“氨基”包括伯胺，即NH2，仲胺，即NHR，或叔胺，即N(R)2，其中R是C1-4烷基。術語也包括季胺如NH3+。
在本發(fā)明方法中，通過給予如上所示式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物抑制巨細胞病毒復制，其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z之一是N或NR5而另兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4。應理解，本發(fā)明的雜雙環(huán)化合物可以是飽和、不飽和或部分不飽和的和W、X、Y和Z對每種條件下將具有適當?shù)幕蟽r。例如，當環(huán)是不飽和時，W可以是N、CH或CR3。相反，當環(huán)是飽和時，W可以是CH2、C=O、CHR3、NH或NR5。相同原則適用于X、Y和Z。
在優(yōu)選實施例中n是1。
在優(yōu)選實施例中W是N或NR5；在優(yōu)選實施例中X是N或NR5、而Y和Z獨立是CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在優(yōu)選實施例中Y是N或NR5，而X和Z獨立是CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在優(yōu)選實施例中Z是N或NR5，而X和Y獨立是CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在優(yōu)選實施例中含有W、X、Y和Z雜雙環(huán)是不飽和的。
在特別優(yōu)選的實施例中，W和Y獨立是N或NR5，而X和Z獨立是OH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在特別優(yōu)選的實施例中，W和Y是N而X和Z是CH或CR4和雜雙環(huán)的環(huán)是不飽和的。
在最優(yōu)選的實施例中，W和Y是N而X和Z是CH或CR4，雜雙環(huán)的環(huán)是不飽和的和n是1，由此形成1,6-二氮雜萘環(huán)。
在優(yōu)選實施例中，A是0。R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或任選由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C3 -7環(huán)烷基或任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的飽和或不飽和的C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)；和C3-7環(huán)烷基任選與由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的C6-10芳基稠合，任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?；在優(yōu)選的實施例中，R1是C2-6鏈烯基；C1-6烷基或由6元芳基取代的C3-7環(huán)烷基或任選由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、C1-4烷氧基羰基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1- 4烷氧基取代的雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；和C3-7環(huán)烷基任選與由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、C1-4烷氧基羰基或鹵代C1-4烷基取代的6元芳基或雜芳基環(huán)稠合。
在特別優(yōu)選的實施例中，R1是芐基、吡啶甲基或任選由選自下列一個或兩個取代基取代的環(huán)己甲基，這些基團包括羥基；氨基，特別是NH2或NH3+；C1-4烷基，特別是甲基；鹵素，特別是氟、氯或溴；C1-4烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；C1-4烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基；C1-4烷基硫代，特別是甲硫基；C1-4鹵代烷基，特別是三氟甲基。更特別優(yōu)選R1是任選在環(huán)的2、3、5或6位上單或雙取代的芐基和最優(yōu)選在2和/或6位上具有甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、溴、氯、甲氧基羰基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或NH3+C1-。甚至在更優(yōu)選實施例中，R1是在2位上任選由氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、三氟甲基或NH3+Cl-取代的芐基。
在另一特別優(yōu)選的實施例中，R1是與苯基稠合的C3-7環(huán)烷基，其中苯基任選由選自羥基、氨基、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫代或C1-4鹵代烷基的一個或兩個取代基取代。更特別優(yōu)選，C3-7環(huán)烷基是環(huán)戊基或環(huán)己基。
R2和R2’獨立是H、C1-4烷基或R1和R2共同形成任選與C6-10芳基或雜芳基稠合的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)。在優(yōu)選實施例中，R2是H或甲基和最優(yōu)選H。R2’是H或甲基和最優(yōu)選H。
在另一優(yōu)選實施例中，R2與R1共同形成任選與C6-10芳基或雜芳基稠合的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)。合適的5或6元雜環(huán)包括哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯、吡唑和咪唑。它們可以與C6-10芳基或雜芳基稠合得到合適的雙環(huán)，如吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉或異喹啉。
R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基和任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸屯檠趸驶?。應該理解，含有X、Y和Z的環(huán)可由1-4個取代基R4取代而同時含有W的環(huán)可由1-3個取代基R3取代。
R3和R4獨立選自由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))。
在另一個實施例中，R3和R4獨立選自由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的6元芳基或雜芳基或環(huán)烷基環(huán)。
在另一個實施例中，R4是任選由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基任選取代的6元芳基或雜芳基或環(huán)烷基環(huán)。在更進一步的實施例中，R4是6元雜芳基。在更進一步的實施例中，R4是吡啶基。
在優(yōu)選的實施例中，具有選自H；OH；鹵素，特別是氟或氯；和C1-4烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基的一個R3取代基。更優(yōu)選，R3是H、氯、羥基或甲氧基和最優(yōu)選是H。
在優(yōu)選的實施例中，R4選自H、鹵素、氨基、OH、任選由OH、鹵素或氨基取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基和烷氧基羰基)。優(yōu)選具有一個或兩個R4取代基和最優(yōu)選具有一個R4取代基。
在更優(yōu)選的實施例中，R4是氨基。
在更優(yōu)選的實施例中，R4是C1-4氨基烷基。
在更優(yōu)選的實施例中，R4是OH。
在更優(yōu)選的實施例中，R4是鹵素。
在更優(yōu)選的實施例中，R4是甲氧基。
在最優(yōu)選的實施例中，R4是H。
R5是H,C1-6烷基或任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的芳基。
在優(yōu)選的實施例中，R5是H。
在優(yōu)選的實施例中，R5是C1-4烷基和更優(yōu)選甲基。
在優(yōu)選的實施例中，R5是由氨基取代的C1-4烷基和更優(yōu)選由NH2取代的甲基或乙基。
在優(yōu)選的實施例中，R5是C1-4芳基和更優(yōu)選乙?；?。
在優(yōu)選的實施例中，R5是由氨基取代的C1-4芳基和更優(yōu)選由NH2取代的乙?；?br> 本發(fā)明優(yōu)選化合物包括化合物#1 N-(2-甲基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#2 N-芐基-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺；化合物#3 N-(2-溴芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺；化合物#4 N-(2-氯代芐基)-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺；化合物#5 N-(2-溴芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#6 N-(3-溴芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#7 N-(2-氟芐基)-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺；化合物#8 N-(4-氯芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺；化合物#9 N-(2-乙氧芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#10 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸-2,3-2,3-二氫化茚-1-基酰胺；化合物#11 [1,6]-二氮雜萘-2-羧酸(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-酰胺化合物#12 N-(3-甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#13 N-(2-三氟甲基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#14 N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#15 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(反式-2-苯基-環(huán)丙基)-酰胺；化合物#16 N-(2-氨基-6-氟芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺；化合物#17 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(1-苯基-乙基)酰胺；化合物#18 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(吡啶-2-基-甲基)酰胺；化合物#19 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸環(huán)己基-甲基酰胺；化合物#20 (3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-(1,6)二氮雜萘-2-基-甲酮；化合物#21 N-(2-甲硫基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺；化合物#22 N-(2-羥基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#23 N-(2-甲氧基羰基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#24 (1,6)二氮雜萘-2-羧酸烯丙基酰胺(PFC-029)；化合物#25 N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#26 N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘-2-甲酰胺；化合物#27 (2-{[([1,6]二氮雜萘-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-碳酸叔丁基酯；化合物#28 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；化合物#29 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(苯并二氫吡喃-4-基)-酰胺；化合物#30 N-(2’-甲氧基芐基)-5-氨基-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺；化合物#31 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸2,3-(亞甲基二氧基)-芐酰胺；化合物#32 7,8-二氫異喹啉-6-羧酸(2-甲氧基芐酰胺；化合物#33 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#34 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#35 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-甲氧基芐胺)；化合物#36 8-氯-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#37 8-氯-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙胺芐胺)；化合物#38 8-(2吡啶基)-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧芐胺)；化合物#39 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-三氟甲基芐胺；化合物#40 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#41 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-3-甲氧基芐胺；化合物#42 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸2-甲氧基芐酰胺；化合物#44 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸2-乙氧基-芐酰胺；化合物#45 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-甲氧基-環(huán)己甲基-酰胺；化合物#46 1-(2-異-丙氧基-苯基)-3-(1,6)二氮雜萘-2-基-脲；化合物#47 1-(2-異-丙氧芐基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#48 1-(N-boc-4-氨基丁基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#49 1-(4-氨基丁基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲鹽酸鹽；化合物#50 1-[(S)-α-甲基芐基]-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#51 1-[(R)-α-甲基芐基]-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#52 1-(2-甲氧基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#53 1-丁基-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#54 1-(2-甲氧基芐基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#55 1-(2-乙氧基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#56 1-(2-甲基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；和化合物#57 8-(2-吡啶基)-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)。
本發(fā)明更優(yōu)選化合物包括化合物#2 N-芐基-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺；化合物#4 N-(2-氯代芐基)-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺；化合物#12 N-(3-甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#14 N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#19 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸環(huán)己基-甲基酰胺；化合物#24 (1,6)二氮雜萘-2-羧酸烯丙基酰胺(PFC-029)；化合物#25 N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#26 N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘-2-甲酰胺；化合物#28 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；化合物#31 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸2,3-(亞甲基二氧基)-芐酰胺；化合物#32 7,8-二氫異喹啉-6-羧酸(2-甲氧基芐酰胺；化合物#33 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#35 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-甲氧基芐胺)；化合物#36 8-氯-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#40 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸2-甲氧基芐酰胺；化合物#46 1-(2-異-丙氧基-苯基)-3-(1,6)二氮雜萘-2-基-脲；化合物#47 1-(2-異-丙氧芐基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；和化合物#51 1-[(R)-α-甲基芐基]-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲。
本發(fā)明最優(yōu)選化合物包括化合物#26 N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘-2-甲酰胺；化合物#32 7,8-二氫異喹啉-6-羧酸(2-甲氧基芐酰胺；化合物#33 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#36 8-氯-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#40 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸2-甲氧基芐酰胺；化合物#46 1-(2-異-丙氧基-苯基)-3-(1,6)二氮雜萘-2-基-脲；化合物#47 1-(2-異-丙氧芐基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#51 1-[(R)-α-甲基芐基]-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲。
在更進一步優(yōu)選實施例中，本發(fā)明化合物包括化合物#26 N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘-2-甲酰胺；化合物#32 7,8-二氫異喹啉-6-羧酸(2-甲氧基芐酰胺；化合物#33 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#40 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#46 1-(2-異-丙氧基-苯基)-3-(1,6)二氮雜萘-2-基-脲。
使用有機化學領域技術人員熟知的常規(guī)制備步驟和回收方法合成本發(fā)明化合物。制備式Ⅴ化合物的優(yōu)選合成途徑包括將羧酸中間體式a與氨基中間體式b偶合。反應將在適合的條件下形成酰胺鍵，即，在適合的偶合劑如EDC或dcc的存在下，得到最終化合物式Ⅴ。所述反應說明于圖式Ⅰ中。通過與硫化試劑如Lawesson氏試劑反應將化合物式Ⅴ轉化為化合物式Ⅵ。本領域熟知Lawesson氏試劑的應用(例如，見Synthesis,941(1979)；Tetrahedron,35,2433(1979)；和Tet.Letlt,21,4061(1980)。
制備雙環(huán)化合物式Ⅵ的優(yōu)選合成途徑包括將雙環(huán)氨基中間體式c與氨基部分d偶合。所述反應說明于圖式2中。反應在適合的條件下形成《脲》鍵，即在適合的溶劑中得到化合物式Ⅶa。使用本領域熟知的方法將R2取代基引入氮原子上。將化合物與上述硫化試劑反應也可以使化合物Ⅶa和Ⅶb的脲鍵轉化為硫脲。
圖式1
其中X、Y、Z、R1-R4和n如上述定義。
中間體a、b和c均市場有售，例如，2-羧基-[1,6]二氮雜萘(Peakadle Fine Chemicals.Glossop.Derbyshire UK,PFC-027)；6,7-二溴-4-羥基-[1,5]二氮雜萘-2-羧酸(Pomorski et al Rocz,Chem.,1974,48(2):321)；1,2,3,4-四氫-8-羥基-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(Abe et al TetLett.,1977,9:735)?；?，另外根據(jù)已建立的合成技術以制備中間體a、b和c。
圖式2
應該理解，在合成過程中某些取代基需要保護及隨后脫保護。例如，當R3或R4是羥基時必須將其轉化成烷氧基或酯來保護它，隨后脫保護。其它取代基的保護基團在Pertectire Group in Organic Synthesis(2nd ed.,Greene and Wuts,Tohn Wiley & Sons,New York,1991)中已有介紹。
本領域技術人員可以理解，根據(jù)取代基化合物式Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ可含有一個或多個手性中心并以許多不同的異構體、光學異構體(即對映體)和其混合物包括外消旋混合物的形式存在。所有這樣的異構體，對映體和其混合物包括外消旋混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明也提供抗巨細胞病毒組合物，其包括藥學上可接受的載體或輔助劑和有效抑制哺乳動物CMV復制的一定量的式Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ化合物。根據(jù)化合物的溶解度和化學性和根據(jù)標準藥物應用的給藥途徑確定每種載體、稀釋劑或輔助劑的比例。
本發(fā)明治療和預防方法包括用這些化合物或組合物以藥學可接受的方式治療患者的步驟。這樣的組合物可以是片劑、膠囊、caplets、粉劑、顆粒劑、錠(片)劑、栓劑、重組粉劑的形式或液體制劑如口服或無菌非腸道溶液或懸浮液。通過眼內(nèi)植入物給予本發(fā)明化合物也可治療CMV感染引起的視網(wǎng)膜炎，特別是將化合物埋入聚合物基質植入物中這將延長其釋放進入眼球的時間。
為了得到給藥一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物是單位劑量形式。對口服給藥的單位劑量可以是片劑和膠囊和包含常規(guī)的賦形劑。例如，粘合劑如阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充料，如乳糖、蔗糖、玉米-淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；片劑潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受的潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。
所述化合物可以是非胃腸道注射給藥；可以是肌肉、靜脈或皮下。對非腸道給藥，化合物可以使用含有其它溶質的無菌溶液的形式，例如，足量的生理鹽水或葡萄糖使溶液等滲。非腸道給予活性成份的量是約0.01-250mg/kg/天優(yōu)選約1-10mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5-30mg/kg/天和最更優(yōu)選約1-20mg/kg/天。
可以片劑、膠囊或顆粒劑形式口服給予該化合物，包括適合的賦形劑如淀粉、乳糖、白糖等等。以溶液形式口服給予化合物可包括著色劑和/或調(diào)味劑，也可以氣管(tracheas)或錠劑形式舌下給予化合物，其中每種活性成份與糖或玉米糖漿、調(diào)味劑和色素混合，然后充分脫水得到混合物壓成適合的固體形式。口服給予活性成份的用量取決于具體化合物的生物利用度。
通過混合、填充、壓片等常規(guī)方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸突旌喜僮魇够钚晕镔|分散于使用大量填充劑的組合物中，當然這樣的操作在本領域中是常用的。根據(jù)一般藥物應用中熟知的方法將片劑包衣，特別是腸溶衣。
口服液體制劑可以是乳液、糖漿劑或酏劑形式，或可以是干品，在使用前與水或其它適合溶媒再重新組合。這樣的液體制劑可以含有或不含有常用添加劑。例如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維基、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳液劑如甘油一油酸脫水山梨醇酯或阿拉伯樹膠；非水載體(可包括食用油)如杏仁油、分餾椰子油、選自甘油、丙二醇、乙二醇和乙醇的油酯；防腐劑如對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸正丙酯或山梨酸的對羥基苯甲酸正丁酯；和常用的調(diào)味或著色劑(如果需要)。
對非胃腸道給藥，通過使用肽和無菌載體可以制備液體單位劑量形式和根據(jù)于所使用的濃度可以懸浮或溶解在溶媒中。一旦溶在溶液中，可以注射化合物并在裝入適合的小瓶或安瓶前進行無菌過濾，隨后密封容器或貯存包裝。使用前可將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑或緩沖劑溶解在載體中。通過裝入小瓶中和在真空下除去水后冷凍組合物增強藥用組合物的穩(wěn)定性(如凍干組合物)。除了肽懸浮于熔媒中而不是溶解外，實際上用相同的方法可以制備非胃腸道懸浮劑，另外，經(jīng)過濾得不到無菌液。然而暴露于環(huán)氧乙烷后懸浮于無菌溶媒中可以將化合物滅菌。將表面活性劑或潤濕劑包括在組合物中有助于將化合物均勻分布。
本發(fā)明藥用組合物包括抑制巨細胞病毒復制的一定量的化合物式Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ和藥學上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑。一般講，這些組合物包含活性化合物從約0.1％-約99％(重量)和優(yōu)選從約10％-約60％(重量)，這取決于所采用的給藥方法。
抑制巨細胞病毒復制的用量是減緩病毒復制的發(fā)展或減少病毒負載(即若不給予所述化合物將出現(xiàn)病毒負載)所需要的活性化合物用量，或是減緩因CMV感染引起癥狀的發(fā)展或減輕其程度或其排毒所需要的活性化合物的用量。
根據(jù)實施例中詳細介紹的斑點還原分析測定本發(fā)明化合物抑制巨細胞病毒的活性。在這些特殊條件下，具有活性的化合物將表現(xiàn)約50μg/ml或以下的IC50、優(yōu)選25μg/ml或以下，更優(yōu)選10μg/ml或以下和最優(yōu)選小于1μg/ml。
醫(yī)生將決定提供最適合的治療劑量。劑量可以隨給藥方式和所選擇的具體的化合物而變化。另外，劑量可以隨治療中的具體患者而變化。治療中所使用的化合物劑量將取決于病毒量、患者體重、化合物的相對藥效和主治醫(yī)生的診斷而變化。這樣的治療可以間斷或不間斷方法進行數(shù)周或數(shù)月。
為了進一步幫助理解本發(fā)明，提供下列非限制實施例。實施例1 合成化合物#1 N-(2-甲基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺在0℃向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水THF(5ml)的混合物中加入三乙胺(44ml,0.316mmol)。5分鐘后,加入氯甲酸異丙酯(0.316ml,1M甲苯的溶液，0.316mmol)。在0℃攪拌混合物20分鐘，然后在0℃將2-甲基芐胺(53.46ml,0.43mmol)加入混合物中。使得到的混合物溫熱至室溫并在室溫攪拌5小時，然后用CH2Cl2(100ml)稀釋。用水洗滌有機層、無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)層析(己烷∶EtOAc=1∶1至純EtOAc)得到白色固體所需的產(chǎn)物(29.8mg,37％):m.p.120-121℃?；衔?2 N-芐基-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺在0℃向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、芐胺(45mg,0.42mmol的無水THF(5ml)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60.6mg,0.316mmol)。使得到的混合物在RT攪拌。20分鐘后，將DMF(2ml)加入反應混合物中并使混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層，無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)層析(己烷∶EtOAc=1∶1至純EtOAc)得到白色固體所需的產(chǎn)物(97mg,99％):m.p.113-115℃?；衔?3 N-(2-溴芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺向攪拌的4-溴芐胺鹽酸鹽(97.8mg,98％,0.431mmol的無水DMF(5ml)的溶液中加入三乙胺(60.1μl,0.431mmol)。5分鐘后，依次加入2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60.6mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。使得到的混合物在室溫下攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層，無水MgSO4干燥濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)層析(己烷∶EtOAc=1∶1至純EtOAc)得到白色固體所需的產(chǎn)品(97mg,99％):m.p.149-150℃。化合物#4 N-(2-氯代芐基)-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol的無水DMF(5ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol),2-氯芐胺(54.7μl,95％,0.43mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60.6mg,0.316mmol)。使反應混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品層析(己烷∶EtOAc=1∶1至純EtOAc)得到白色固體的所需產(chǎn)品(83mg,97％):m.p.120-121℃?；衔?5 N-(2-溴芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺向攪拌的2-溴芐胺鹽酸鹽(80.7mg,95％0.345mmol)的無水DMF(5ml)溶液中加入三乙胺(51.8μl,0.345mmol)。分鐘后，依次加入2-[1,6]二氮雜萘羧酸(40mg,0.229mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(34.2mg,0.253mmol)和1-(3-二甲胺-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48.5mg,0.253mmol)。使得到的混合物在室溫下攪拌4小時。反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品層析(己烷∶EtOAc=1∶1至純EtOAc)得到白色固體的所需產(chǎn)品(70mg,89％):m.p.129-130℃?；衔?6 N-(3-溴芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺向攪拌的3-溴芐胺鹽酸鹽(77.5mg,0.345mmol的無水DMF(5ml)的溶液中加入三乙胺(51.8μl,0.345mmol)。5分鐘后，依次加入2-[1,6]二氮雜萘羧酸(40mg,0.229mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(34.2mg,0.253mmol)和1-(3-二甲胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48.5mg,0.253mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品層析(己烷∶EtOAc=1∶1至純EtOAc)得到白色固體的所需產(chǎn)品(64mg,81％):m.p.112-113℃?；衔?7 N-(2-氟芐基)-2-(1,6)-二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(6.3ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、2-氟芐胺(51.0μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(50ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(79.2mg,98％):m.p.110-111℃?；衔?8 N-(4-氯芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol的無水DMF(6.3ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、4-氯芐胺(53.5μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(50ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水MgSO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(80.3mg,94％):m.p.110-111℃?；衔?9 N-(2-乙氧芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol的無水DMF(6.3ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、2-乙氧芐胺(64.9μl,0.43lmmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(50ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水Na2SO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(85.0mg,96％):m.p.79-80℃?；衔?10 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸2,3-二氫化茚-1-基酰胺向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol的無水DMF(6.3ml)的混合物中在室溫下依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、1-氨基2,3-二氫化茚(56.0μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(50ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水NaHCO3水溶液洗滌有機層，無水Na2SO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(80.1mg,96％):m.p.156-157℃。化合物#11 [1,6]-二氮雜萘-2-羧酸(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol的無水DMF(6.3ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、1,2,3,4-四氫-1-萘胺(63.0μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑并用CH2Cl2(50ml)重新溶解得到的殘留物。用NaHCO3水溶液洗滌有機層、無水Na2SO4干燥并濃縮得到粗品混合物。粗品經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(87.0mg,100％):m.p.164-165℃。化合物#12 N-(3-甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、3-甲氧基芐胺(56.6μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清，真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到澄清油狀的所需產(chǎn)品(79.1mg,94％)。化合物#13 N-(2-三氟甲基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、2-(三氟甲基)-芐胺(61.6μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(90.9mg,96％):m.p.125-127℃。化合物#14 N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、2,6-二甲氧基芐胺(75.0mg,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(90.6mg,98％):mp 169-171℃?；衔?15 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(反式-2-苯基-環(huán)丙基)-酰胺向攪拌的反式-2-苯基環(huán)丙胺鹽酸鹽(75.3mg,0.431)的無水DMF(1.0ml)的混合物中加入三乙胺(60.0μl,0.431mmol)。5分鐘后，依次加入2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(79.2mg,95％):mp123-124℃?；衔?16 N-(2-氨基-6-氟芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、2-氨基-6-氟芐胺(60.0μl)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(80.6mg,94％):mp 165(分解)?；衔?17[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(1-苯基-乙基)酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、1-苯乙胺(56.1μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到澄清油狀的所需產(chǎn)品(78.7mg,99％)?；衔?18 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(吡啶-2-基甲基)酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(45.3μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)得到淺棕色固體所需的產(chǎn)品(78.7mg,99％):mp 123-125℃。化合物#19 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸環(huán)己基-甲基酰胺在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、環(huán)己甲胺(57.2μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(74.9mg,97％):mp 62-63℃。化合物#20(3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-(1,6)二氮雜萘-2-基-甲基酮在室溫下向攪拌的2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)、1,2,3,4-四氫異喹啉(55.6μl,0.431mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜，反應液變清。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(100％乙酸乙酯)得到白色固體的所需產(chǎn)品(79.1mg,95％):mp 98-100℃化合物#21 N-(2-甲硫基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺向攪拌的2-甲磺?；S胺鹽酸鹽(81.7mg,0.431mmol)的無水DMF(1.0ml)的混合物中加入三乙胺(60.0μl,0.431mmol)。5分鐘后，依次加入2-[1,6]二氮雜萘羧酸(50mg,0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg,0.316mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61.8mg,0.316mmol)。使得到的混合物在室溫攪拌過夜。真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)快速柱層析(50％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)得到淺棕色固體的所需產(chǎn)品(88.2mg,99％):mp 102-103℃。化合物#32 7,8-二氫異喹啉-6-羧酸-2-甲氧基芐酰胺步驟1
將三氧化鉻(15.50,173.10mmol)在0℃分次加入吡啶(28ml,346.20mmol)的二氯甲烷(175ml)溶液中。移去冷浴并使混合物攪拌30分鐘。然后向溶液中加入醇(cheng,C.Y.；Hsin.Lw.；Liou,J.P.Tetrahedron,1996,52,10935)(3.851g,25.85mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。然后在室溫攪拌混合物2小時并傾出溶液，除去溶劑并經(jīng)層析純化殘留物，用2％MeOH的CH2Cl2洗脫。得到淡黃色固體的所需化合物(2.662g,70％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.69(s,1H,H-1),8.64(d,1H,H-2,J=7.1Hz),7.78(d,1H,H-4,J=7.1Hz),2.99(t,2H,H-6,J=6.2Hz),2.73(t,2H,H-8,J=6.3Hz),2.21(t,2H,H-7,J=6.2Hz).步驟2
在-78℃將LiHMDS的THF液(1M,11.0ml,1mmol)加入酮(115mg,0.78mmol)的所述溶液(鋰1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷)中的THF(3ml)中。15分鐘后，在該溫度加入氰甲酸甲酯(0.3ml,3.9mmol)并使混合物攪拌過夜。然后用飽和氯化銨中止反應并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)后，用冷乙酸乙酯研磨殘留物得到所需化合物(75mg,47％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:11.81(s,1H,OH),8.63(d,1H,H-3,J=5.9Hz),),8.58(s,1H,H-1),8.16(d,1H,H-4,J=5.9Hz),3.93(s,3H,OCH3),3.05(t,2H,H-8,J=7.8Hz),2.74(t,2H,H-7,J=8.5Hz)步驟3
在鈀碳(10％,350mg)存在下將來自步驟2的烯醇(350mg,1.71mmol)的甲醇(10ml)溶液在氫氣壓下攪拌1小時。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并濃縮濾液至干得到白色固體所需的化合物(350mg,100％)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:8.72(s,1H,H-1),8.67(d,1H,H-3,J=5.8Hz),),7.90(d,1H,H-4,J=5.8Hz),6.6(br,1H,OH),5.02(d,1H,H-5,J=4.3Hz),3.63(s,3H,OCH3),3.0(m,2H),2.8(m,1H),2.0(m,1H),1.9(m,1H).步驟4
在0℃將甲基磺酰氯(0.18ml,2.37mmol)加入來自步驟3的醇(350mg,1.69mmol)和三乙胺(0.35ml,2.54mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中。然后在室溫攪拌混合物2小時并用水、NaHCO3洗滌溶液并使用Na2SO4干燥。然后除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并用DBU(1,8-二氮雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯)(0.5ml)處理。在室溫攪拌溶液2小時并真空下除去溶劑，經(jīng)層析純化殘留物得所需化合物(159mg,50％以醇計算)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.46(d,1H,H-3,J=4.4Hz),8.44(s,1H,H-1),7.44(s,1H,H-5),7.06(d,1H,H-4,J=4.4Hz),3.83(s,3H,OCH3),2.87(t,2H,H-8,J=8.0Hz),2.69(t,2H,H-7,J=8.0Hz).步驟5
在室溫下將NaOH(1N,1.3ml,1.3mmol)加入來自步驟4的酯(159mg,0.84mmol)的二氧六環(huán)(3ml)溶液中。3小時后，濃縮混合物至約1ml并小心加入HCl(6N)到冰冷溶液中，直到pH5止。收集得到的沉淀，用水洗并真空下干燥。(92mg,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.42(m,2H,H-1 and H-3),7.45(s,1H,H-5),7.31(d,1H,H-4,J=4.9Hz),2.82(t,2H,H-8,J=8.2Hz),2.53(t,2H,H-7,J=7.5Hz).步驟6
將來自步驟5的酸(60mg,0.34mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79mg,0.41mmol)和HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)(55mg,0.41mmol)2-甲氧基芐胺(54μl,0.41mmol)的DMY(1ml)溶液在室溫攪拌24小時。真空下除去溶劑并經(jīng)層析純化殘留物，用己烷中的50-100EtAc洗脫。得到白色固體所需化合物(80mg,79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.45(d,1H,J=4.8Hz),8.41(s,1H,H-1),7.31(m,2H),7.10(s,1H,H-5),7.03(d,1H,H-4,J=4.8Hz)6.94(br,1H,NH),4.59(d,2H,CH2,J=5.8Hz),3.91(s,3H,OCH3),2.88(t,2H,H-8,J=8.0Hz),2.64(t,2H,H-7,J=8.3Hz).化合物#33 8-溴-[1,6]二氮雜萘2-羧酸2-N-乙胺芐胺步驟1N-乙基-2-氨基芐腈
將鋰化雙(三甲基sylil)酰胺溶液(7.6ml,1M四氫呋喃)加入2-氨基芐腈(1g,8.5mmol)的四氫呋喃(10ml)和DMF(2ml)的冷(0℃)溶液中。攪拌得到的溶液30分鐘，然后滴加碘乙烷(0.68ml,8.5mmol)。使溶液達到室溫并攪拌過夜。用蒸發(fā)的飽和NH4Cl使反應混合物驟冷，CH2Cl2稀釋，水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥合并的有機提取物并濃縮。經(jīng)硅膠層析得到的液體(30％EtOAc-Hex)得到未分離單和雙烷基化化合物比例為9∶1的標題化合物。N-乙基-2-氨基芐腈1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:7.41-7.33(m,2H,Ph),6.68-6.65(m,2H,Ph),4.5(s,1H,NH),3.29-3.22(m,2H,CH-2N),1.32(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)N-二乙基-2-氨基芐腈1H NMR(400mhz)(CDCl3)δ:7.41-7.33(m,2H,Ph),6.68-6.65(m,2H,Ph),4.5(s,1H,NH),3.41(q,4H,CH2N),1.20(t,J=7Hz,6H,CH3CH2)步驟2N-乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽和N-二乙基-2-氨基芐胺(aminobenzamme)二鹽酸鹽
將N-乙基-2-氨基芐腈(0.4g,2.7mmol)、10％pd/C(100mg)加入有乙醇(15ml)的干燥燒瓶中。向溶液中加入HCl(2.7ml,4M二氧六環(huán)中)。將得到的反應物置于H2(g)氣壓下。經(jīng)硅藻土過濾得到的溶液，蒸發(fā)、乙醚研磨，蒸發(fā)溶劑得到上述中間體。N-乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽1H NMR(400MHz)(DMSO)δ:8.5-8.2(m,3H,NH3),7.35-7.25(1,2H,Ph),7.34(t,J=7.5Hz,1H,Ph)7.1-6.9(m,2H,Ph),4.07(s,2H,CH2N),3.19(q,2H,J=7Hz,CH3CH2),1.27(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)N-二乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽1H NMR(400MHz)(DMSO)δ:8.5-8.2(m,3H,NH3),7.35-7.25(1,2H,Ph),7.34(t,J=7.5Hz,1H,Ph)7.1-6.9(m,2H,Ph),4.07(s,2H,CH2N),3.33(q,2H,J=7Hz,CH3CH2),1.07(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)步驟38-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸
在室溫下用40分鐘以上時間將Br2(8.96mmol)加入[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(3g,17.25mmol)的乙酸(150ml)懸浮液中。室溫攪拌溶液過夜，然后用冰使混合物驟冷并攪拌1小時。蒸發(fā)懸浮液至干，然后研磨2，過濾并用少量冷水洗滌。真空下干燥得到的組合物過夜得到標題化合物，收率59％。1H NMR(400MHz)(DMSO)δ:14.1-13.8(M,1H,COOH),9.49(s,1H,H5),9.10(s,1H,E7),8.83(d,1H,J=8.5Hz,H4),8.31(d,1H,J=8.5Hz,H3)步驟48-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸-2-N-乙胺-芐胺
在室溫下將三乙胺(0.095ml,0.68mmol)加入DMF(1.5ml)的鹽(57mg,0.255mmol)的溶液中。攪拌溶液5分鐘。同時加入酸(30mg,O.12mmol),HOBT(25mg,0.19mmol)和EDCT(36mg,0.19mmol)。室溫攪拌反應物過夜。蒸發(fā)溶液至于，用少量CH2Cl2溶解殘留物并使用快速層析純化(50％AcOEt/己烷至100％AcOEt)得到標題化合物，收率61％。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:9.27(s,1H,H5),9.05(s,1H,H7),8.65-8.55(s,1H,NH),8.55-8.45(m,2H,H4 and H3),7.3-7.2(m,2H,Ph),7.85-7.65(m,2H,Ph),4.67(d,2H,J=6.5Hz,CH2),3.25-3.15(m,2H,CH2CH3),1.4-1.3(m,3H,CH3CH2)步驟58-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸2-N-乙胺基芐胺鹽酸鹽
在室溫將HCl(1ml,4M二氧六環(huán)中)加入酰胺(28.4mg,0.06mmol)的CH2Cl2(0.5ml)的溶液中。室溫攪拌溶液20分鐘。蒸發(fā)懸浮液至干然后在乙醚中研磨得定量收率的標題化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:9.27(s,1H,H5),9.05(s,1H,H7),8.65-8.55(s,1H,NH),8.55-8.45(m,2H,H4 and H3),7.3-7.2(m,2H,Ph),7.85-7.65(m,2H,Ph),4.67(d,2H,J=6.5Hz,CH2),3.25-3.15(m,2H,CH2CH3),1.4-1.3(m,3H,CH3CH2)化合物#39 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-三氟甲基芐胺
將Lawesson氏試劑(38mg,0.09mmol)加入攪拌的BCH-5024(30mg,0.09mmol)的甲苯(1.5ml)的溶液中。然后加熱溶液至90℃ 1小時。蒸發(fā)溶劑經(jīng)快速層析(50％AcOEt/He至100％AcOEt)純化產(chǎn)品得到25.8mg硫代酰胺衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.55(bs,1H),9.3(s,1H),9.0(d,J=8.5Hz,1H),8.81(d,J=6Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),5.37(d,J=6Hz,2H).化合物#46 1-(2-異-丙氧基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲
在-78℃將2-異丙氧基苯胺(400mg,2.64mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.02ml,5.82mmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液經(jīng)套管滴加進三光氣(274.7mg,0.93mmol)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中。在-78℃攪拌溶液1小時，然后在0℃攪拌1小時，接著在室溫攪拌1小時。濃縮混合物，用戊烷研磨，然后過濾。分離棕色油狀所需的異氰酸酯(449.7mg,96％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(1H,Ph),6.99(1H,Ph),6.90(1H,Ph),6.86(1H,Ph),4.65(septet,1H,CH,J6.5Hz),1.42(d,6H,CH3,J6.5Hz)ppm.
P49,37
將異氰酸酯(45.8mg,0.258)和胺(25mg,0.172)的乙腈(1ml)混合物加熱回流3小時。使用旋轉蒸發(fā)儀除去溶劑。用乙醚研磨殘留物，過濾，用乙醚洗滌。再用乙醇洗滌固體然后用乙醚反復洗滌。分離淺棕色固體的所需產(chǎn)品(34.4mg,62％):mp＞200℃；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.33(bs,1H,NH),10.S6(bs,1H,NH),9.17(s,1H,H-5),8.68(d,1H,H-7,J5.8Hz),8.43(d,1H,H-4,J8.9Hz),8.16(1H,Ph),7.68(d,1H,H-8,J5.8Hz),7.50(d,1H,H-3,J8.9Hz),7.12(1H,Ph),7.03(1H,Ph),6.93(1H,Ph),4.70(septet,1H,CH,J6.0Hz),1.34(d,6H,CH3,J6.0Hz)ppm.
用相同方法制備下列化合物化合物#22 N-(2-羥基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#23 N-(2-甲氧基羰基芐基)-2-(1,6)二氮雜萘甲酰胺；化合物#26 N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]二氮雜萘-2-甲酰胺；化合物#27 (2-{[([1,6]二氮雜萘-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-碳酸叔丁基酯；化合物#28 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；化合物#29 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸(苯并二氫吡喃-4-基)-酰胺；化合物#30 N-(2’-甲氧基芐基)-5-氨基-2-[1,6]二氮雜萘甲酰胺；化合物#31 [1,6]二氮雜萘-2-羧酸2,3-(亞甲基二氧基)-芐酰胺；化合物#33 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#34 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#35 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-甲氧基芐胺)；化合物#36 8-氯-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#37 8-氯-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-N-乙胺芐胺)；化合物#38 8-(2吡啶基)-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧芐胺)；化合物#40 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-異丙氧基芐胺；化合物#41 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-3-甲氧基芐胺；化合物#42 8-溴-[1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸2-甲氧基芐酰胺；化合物#44 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸2-乙氧基-芐酰胺；化合物#45 [1,6]二氮雜萘-2-硫代羧酸-2-甲氧基-環(huán)己甲基-酰胺；化合物#47 1-(2-異-丙氧芐基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#48 1-(N-boc-4-氨基丁基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#49 1-(4-氨基丁基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲鹽酸鹽；化合物#50 1-[(S)-α-甲基芐基]-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#51 1-[(R)-α-甲基芐基]-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#52 1-(2-甲氧基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#53 1-丁基-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#54 1-(2-甲氧基芐基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#55 1-(2-乙氧基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；化合物#56 1-(2-甲基-苯基)-3-[1,6]二氮雜萘-2-基-脲；和化合物#57 8-(2-吡啶基)-[1,6]二氮雜萘-2-羧酸(2-異丙氧基芐胺)。
從市場可獲得下列化合物(Peakdale Fine Chemicals Limited,Glossop Derbyshire,UK)化合物#24 (1,6)二氮雜萘-2-羧酸烯丙基酰胺(PFC-029)；化合物#25 N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)-二氮雜萘-甲酰胺(PFC-032)。實施例2 CMC斑點還原分析試驗化合物的抗CMV活性是用以下斑點還原分析進行評價在12孔組織培養(yǎng)皿中，將1.5×10Es或Hs68細胞(人肺纖維細胞系)鋪平到每孔的2ml DMEM 10％胎牛血清中并在5％CO2/空氣37℃培養(yǎng)過夜或細胞成形為止。除去培養(yǎng)基，然后在每孔中用0.5mlHCMV病毒(用DMEM 2％FBC稀釋至含有200pfu/ml)接種細胞。
在30℃吸收2小時后，除去病毒，并用含有各種濃度試驗化合物的DMEM 2％FBS續(xù)加到單細胞層中。然后在37℃培養(yǎng)細胞8天，然后用1體積(1ml)甲醛8％/水或PBSI×固定30分鐘。
除去甲醛溶液，用龍膽紫2％/EtOH 20％染色單細胞層幾秒鐘，然后用水輕洗。
在顯微鏡下檢查單細胞層斑點存在情況，每種化合物與未試驗細胞(沒有試驗化合物)對照測定斑點還原百分比并確定50％抑制濃度(IC50)。更昔洛韋作為陽性對照。注DMEM培養(yǎng)基含有1％谷氨酰胺和1％pen/strep實施例3 細胞毒性分析根據(jù)下列程序評價試驗化合物的細胞毒性分別用5×10E3 Vero-34細胞/孔和1×10E4 Hs-68或Wi-38細胞/孔鋪平平底96孔平板并在37℃和5％CO2/空氣培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)后，除去上清液介質并用2％DMEM(150μl)稀釋的試驗化合物代替。然后將細胞在5％CO2的培養(yǎng)器里于37℃培養(yǎng)40小時。
將[3H]-甲基胸苷(特異活性約2ci/mmol)的50μl/孔的10μCi/ml溶液加入培養(yǎng)基中并在5％CO2的培養(yǎng)器里于37℃培養(yǎng)過夜(18小時)。
用Tomtec細胞收集器在纖維玻璃濾器(Printed Filtermat A 1450-421 Wallac)上收集細胞。對粘附細胞可直接在濾器上收集懸浮細胞，首先除去培養(yǎng)基，然后用PBS洗滌細胞，在收集之前受胰蛋白酶作用2-3分鐘(50μl胰蛋白酶/孔)。
在37-40℃干燥濾器1小時，然后放入具有4.5ml Betascint的袋中(1450-microbeta # 1450-432 Wallac)并用Microbeta 1450Wallac(protocol 1)獲得計數(shù)。
通過與對照品(沒有試驗化合物)對比測定細胞增殖的百分比并因此建立50％抑制濃度。
根據(jù)斑點還原分析和對更昔洛韋的有利對比發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明化合物可抑制CMV。結果列表1。與更昔洛韋前后檢驗化合物，一致顯示IC50＞0.1＜0.5μg/ml和從約10-200μg/ml變化的CC50。
表權利要求
1．抑制哺乳動物中巨細胞病毒復制的方法，它包括給予所述哺乳動物一定量的抗巨細胞病毒的式(Ⅰ)化合物
其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z之一是N或NR5而另兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；B選自由下列各式組成的基團
其中；A是O或S；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或任選由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C3 -7環(huán)烷基或任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的飽和或不飽和的C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代(alkylthio)、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?；和與任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的C6-10芳基稠合的C3 -7環(huán)烷基，任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)；R2和R2’獨立為H、C1-4烷基或R1和R2共同形成任選與C6-10芳基或雜芳環(huán)稠合的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)。R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?和任選由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基硫代、C1-4烷氧基羰基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基或羧基取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))；R5是H、C1-6烷基或任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6?；?；和n是0、1或2。
2．根據(jù)權利要求的方法，其中W是N或NR5。
3．根據(jù)權利要求1的方法，其中Y是N或NR5和X和Y獨立選自CH、CR4、CH2、C=O、和CHR4。
4．根據(jù)權利要求1的方法，其中R1是任選由選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫代、C1-4鹵代烷基的一個或兩個取代基取代的芐基。
5．根據(jù)權利要求1的方法，其中R2和R2’是H。
6．根據(jù)權利要求1-4任一項的方法，其中R3是H。
7．根據(jù)權利要求1-4任一項的方法，其中R4是H。
8．包括藥學上可接受的載體，稀釋劑或輔助劑和式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽的抗巨細胞病毒組合物
其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z之一是N或NR5而另兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；B選自包括
其中；A是O或S；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或任選由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C3 -7環(huán)烷基或任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的飽和或不飽和的C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)；和與任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的C6-10芳基稠合的C3 -7環(huán)烷基，任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)；R2和R2’獨立為H、C1-4烷基或R1和R2共同形成與C6-10芳基或雜芳基稠合的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)。R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)和任選由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基硫代C1-4烷氧基羰基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))；R5是H、C1-6烷基或任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6酰基；和n是0、1或2。
9．根據(jù)權利要求8的組合物，其中W是N或NR5。
10．根據(jù)權利要求8的組合物，其中Y是N或NR5和X和Y獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4。
11．根據(jù)權利要求8的組合物，其中R1是任選由選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫代、C1-4鹵取代烷基的一個或二個取代基取代的芐基。
12．根據(jù)權利要求8的組合物，其中R2和R2’是H。
13．根據(jù)權利要求8-12的任一項的組合物，其中R3是H。
14．根據(jù)權利要求8-13的任一項的組合物，其中R4是H。
15．式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽
其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z之一是N或NR5而另兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；B選自由下列各式組成的基團
其中；A是O或S；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或任選由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C3 -7環(huán)烷基或任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的飽和或不飽和的C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?；和與任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基取代的C6-10芳基稠合的C3 -7環(huán)烷基，任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷基硫代、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?；R2和R2’獨立為H、C1-4烷基或R1和R2共同形成與C6-10芳基或雜芳基稠合的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)。R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)、和任選由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基硫代、C1-4烷氧基羰基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基或羧基取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))；R5是H、C1-6烷基或任選由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基取代的C1-6?；缓蚽是0、1或2。ⅰ)當A是
時；和當W和Y是N或NR5時；則R1不是烯丙基或2-甲氧芐基；ⅱ)當A是
時；或X或Z是N或NR5時，則W是N或NR5；和ⅲ)當A是
時；Z是N或NR5，則R1不是甲基。
16．根據(jù)權利要求15的化合物，其中W是N或NR5。
17．根據(jù)權利要求15的化合物，其中Y是N或NR5和X和Y獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4。
18．根據(jù)權利要求15的化合物，其中R1是任選由選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫代、C1-4鹵取代烷基的一個或二個取代基取代的芐基。
19．根據(jù)權利要求15的化合物，其中R2和R2’、R3和R4各自是H。
20．具有抑制巨細胞病毒活性的根據(jù)權利要求15的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物,更具體地說涉及具有抗病毒活性的二氮雜萘化合物。特別是式Ⅰ化合物,其中B、W、X、Y、R
文檔編號C07D217/02GK1218473SQ97194535
公開日1999年6月2日 申請日期1997年3月14日 優(yōu)先權日1996年3月15日
發(fā)明者金浩崙, L·C·K·陳, 王維, T·斯特法納克, T·S·曼索爾, P·恩古云－巴, J·F·拉瓦勒, G·法拉德奧 申請人:生化制藥有限公司