專利名稱：作為多巴胺d4受體拮抗劑的2,4－二氨基嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有關2,4-二氨基嘧啶衍生物；還涉及其制法，含其的組合物，及其作為藥物的用途。本發(fā)明化合物具有專一性多巴胺D4受體拮抗性，且可特別適用作抗精神病劑，尤其用于治療及/或預防精神病，如精神分裂癥。此外，本發(fā)明涉及有關含放射性同位素的式(Ⅰ)化合物；標記多巴胺D4受體位置的方法及使器官顯影的方法。
通常已知多巴胺受體對動物體的許多生物化學功能很重要。例如改變此等受體的功能時，不僅參與造成精神病的成因，而且參與焦慮癥、嘔吐、運動功能、上癮、睡眠、進食、學習、記憶、性行為、免疫反應的調節(jié)及血壓等的成因。由于多巴胺受體控制許多藥理過程，其中有些過程迄今遠未知曉，因此對D4受體具有專一結合親和性的化合物即可能對人體具有廣泛的醫(yī)療效果。
EP-A-0,379,806(1990年8月1日公告)揭示N-[2-[(4-哌啶基)氨基]-4-嘧啶基]苯酰胺及一般性說明了2-[(4-哌啶基)氨基]-4-(單或二(烷基)氨基)嘧啶衍生物，均對動物的周邊與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)性疾病具有醫(yī)療潛力。此外，WO 93/17017(1993年9月2日公告)一般性說明了N-[1-(2,3-二氫-(1,4-苯并二噁辛或苯并呋喃基)-2-基烷基)-4-哌啶基]-2,4-二氨基嘧啶衍生物，其展現(xiàn)出5-HT1等拮抗活性。
本發(fā)明的2,4-二氨基嘧啶衍生物驚人地展現(xiàn)高度多巴胺D4受體結合親和性。此外，本化合物在人體內對多巴胺D4受體具有優(yōu)先其他多巴胺受體的選擇親和性。本化合物對其他受體，如，例如σ-結合位置亦展現(xiàn)不同親和性。
本發(fā)明涉及有關下式化合物
其N-氧化物型、醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，及立體化學異構體，其中Alk為C1-6烷二基或C3-6烯二基；R1為氫或C1-4烷基；R2與R3分別為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R2與R3亦可與其所附接的氮原子形成吡咯烷、哌啶或全氫氮雜環(huán)；R4為氫或鹵素；Q為芳基、芳氧基、二(芳基)甲基或雜芳基；芳基為萘基或苯基，該萘基與苯基可視需要經(jīng)一、二或三個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、鹵C1-4烷基、硝基、氨基、氰基與苯基；及雜芳基為喹啉基、異喹啉基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、2,3-二氫-1,4-苯并二噁辛基、2,3-二氫-苯并呋喃基或苯并二氧戊環(huán)基；該雜芳基可視需要經(jīng)一、二或三個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、鹵C1-4烷基及苯基。
上述定義及下文中所采用的鹵素一般指氟、氯、溴與碘；C1-4烷基指含1至4個碳原子的直鏈及分支鏈的飽和烴基，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基，等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及其含5或6個碳原子的更高碳數(shù)同系物，如，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基，等等；C1-6烷二基指含1至6個碳原子的二價直鏈與分支鏈的飽和烴基，如，例如1,1-甲烷二基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基、1,6-己烷二基、、1,2-丙烷二基、2,3-丁烷二基，等等；C3-6烯二基指含一個雙鍵與3至6個碳原子的二價直鏈與分支鏈烴基，如，例如2-丙烯-1,3-二基、3-丁烯-1,4-二基、2-丁烯-1,4-二基、2-戊烯-1,5-二基、3-戊基-1,5-二基、3-甲基-2-丁烯-1,4-二基、3-己烯-1,6-二基，等等；且該C3-6烯二基連接哌啶環(huán)的氮原子的碳最好為飽和；鹵C1-4烷基指經(jīng)多鹵素取代的C1-4烷基，特別是經(jīng)1至6個鹵原子取代的C1-4烷基，更特別是二氟-或三氟甲基。
由Q代表的雜芳基可經(jīng)由任何適當環(huán)碳或雜原子附接式(Ⅰ)分子的其余部分。因此，例如當雜芳基為苯并二氧戊環(huán)基時，可為2-苯并二氧戊環(huán)基、4-苯并二氧戊環(huán)基、5-苯并二氧戊環(huán)基、6-苯并二氧戊環(huán)基與7-苯并二氧戊環(huán)基；當其為喹啉基時，可為2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基與8-喹啉基；當其為2,3-二氫-苯并呋喃基時，可為2,3-二氫-苯并呋喃-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-苯并呋喃-6-基與2,3-二氫-苯并呋喃-7-基。
上述醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物可形成的醫(yī)藥活性非毒性酸加成鹽型。該鹽類可由式(Ⅰ)化合物的堿型經(jīng)適當酸如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等酸類；或有機酸如，例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己胺磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸，等等酸類處理得到。
上文所采用加成鹽一詞亦包括式(Ⅰ)化合物及其鹽可形成的溶劑化物。此等溶劑化物為例如水合物、醇合物，等等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物型包括那些式(Ⅰ)化合物中一個或數(shù)個氮原子氧化成所謂的N-氧化物。
上文及下文所采用“立體化學異構體”一詞指式(Ⅰ)化合物可能出現(xiàn)的所有可能異構體。除非另有說明或指示，否則化合物的化學式代表混合物，特別是所有可能出現(xiàn)的立體化學異構體的消旋混合物，該混合物包含基本分子結構的所有非對映異構體及對映異構體。式(Ⅰ)化合物的立體化學異構體及此等型的混合物當然包括在式(Ⅰ)內。
較佳者，R1為C1-4烷基。
較佳者，R2為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基且R3為氫或C1-6烷基，或R2與R3與其所附接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)。
較佳者，Alk為直鏈C1-6烷二基或直鏈C3-6烯二基，更特別是Alk為亞甲基、1,3-丙烷二基或1,4-丁烷二基。適合者，，芳基為2-萘基、3-萘基、苯基或單或二取代的苯基。適合者，雜芳基為可視需要經(jīng)取代的2-喹啉基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-吲哚基、2,3-二氫-1,4-苯并二噁辛-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基或5-苯并二氧戊環(huán)基。
第一組特定化合物為那些式(Ⅰ)中，Alk為直鏈C1-6烷二基且Q為可視需要經(jīng)取代的苯基、2-萘基、2-喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基或5-苯并二氧戊環(huán)基的化合物。
第二組特定化合物為那些式(Ⅰ)中，R1為C1-4烷基；R2為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基且R3為氫、C1-6烷基；或R2與R3及其所附接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)的化合物。
有利的化合物為那些式(Ⅰ)中R4為氫的化合物。
較佳化合物為那些特定化合物，其中R1為甲基；R2為甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基且R3為氫、甲基或乙基；或R2與R3及其所附接的氮原子可共同形成吡咯烷環(huán)；Alk為亞甲基，且Q為可視需要經(jīng)取代的苯基、2-茶基、2-喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基或5-苯并二氧戊環(huán)基。
更佳化合物為那些較佳化合物，其中R2為甲基、乙基或環(huán)丙基且R3為氫或甲基；或R2與R3及其所附接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)。
最佳化合物為N4-環(huán)丙基-N2-甲基-N2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-哌啶基〕-N4-乙基-N2-甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-哌啶基〕-N4-環(huán)丙基-N2-甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-〔(4-氯苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-N2,N4,N4-三甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-〔(3-氟苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-N2,N4,N4-三甲基-2,4-嘧啶二胺；N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-〔(4-甲苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-〔(3-甲苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；其立體化學異構體及醫(yī)藥上可接受的加成鹽。
制備式(Ⅰ)化合物時，通?？捎墒?Ⅲ)中間物與式(Ⅱ)中間物進行N-烷化作用，其中W代表適當?shù)姆磻悦撾x基，如，例如鹵素。該反應可于反應惰性溶劑中，如，例如甲基異丁基酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，于合適堿如，例如碳酸鈉或三乙胺的存在下，及視需要于碘化鉀的存在下進行。可加以攪拌，以加快反應速率。該反應宜在室溫至回流溫度的溫度范圍內方便地進行。
式(Ⅰ)化合物，其中Alk利用帶有至少一個氫原子的碳原子附接哌啶環(huán)的氮，該化合物由式(Ⅰ-a)代表，且所述Alk由Alk′H代表，其制法可由式(Ⅲ)中間物經(jīng)式Q-Alk′=O(Ⅳ)的醛或酮進行還原性N-烷基化作用，該Q-Alk′=O由Q-Alk′H2的兩個接在同一碳上的氫原子被氧基置換而衍生成。
該還原性N-烷基化作用可于反應惰性溶劑如，例如二氯甲烷、乙醇、甲苯、或其混合物中，及于還原劑的存在下，如，氫硼化物，例如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、或三乙酰氧基氫硼化物的存在下進行。亦宜使用氫作為還原劑，并結合使用合適催化劑，如，例如鈀/碳或鉑/碳。若使用氫作為還原劑時，宜添加脫水劑至反應混合物中，如，例如叔丁醇鋁。為了防止反應物及反應產(chǎn)物中某些官能基再發(fā)生不必要的氫化作用，亦宜添加適當催化劑毒藥至反應混合物中，例如噻吩或喹啉-硫。為了加快反應速率，溫度可提高至室溫與反應混合物的回流溫度間，且視需要可提高氫氣的壓力。
此外，制備式(Ⅰ)化合物時，可由式(Ⅴ)中間物與式(Ⅵ)中間物反應，其中W1為合適的脫離基，如，例如鹵素，其依相關領域已知的N-烷基化作用進行。
式(Ⅰ)化合物亦可依相關領域已知轉形反應，轉化成其他式(Ⅰ)化合物。例如式(Ⅰ)化合物，其中R4為氫，該化合物由式(Ⅰ-b-1)代表，可轉化成式(Ⅰ)化合物，其中R4為鹵原子，該化合物由式(Ⅰ-b-2)代表。例如由式(Ⅰ-b-1)化合物與芐基三甲基氯化銨及碘氯化物，或其官能類似物的混合物反應，使碘原子引進式(Ⅰ-b-1)化合物的嘧啶環(huán)的5-位置?；蛘?，由式(Ⅰ-b-1)化合物與過氧化物及I2的混合物反應，即可將碘原子引進該化合物的嘧啶環(huán)的5-位置。
式(Ⅰ)化合物亦可依相關領域已知用于轉化三價氮成為其N-氧化物型的方法，轉化成相應的N-氧化物型。進行該N-氧化反應時，通常可由式(Ⅰ)起始物與適當有機或無機過氧化物反應。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸類如，例如苯甲過氧酸或經(jīng)鹵素取代的苯甲過氧酸，例如3-氯苯甲過氧酸、過氧烷酸，例如過氧乙酸、烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。合適溶劑為例如水、低碳數(shù)烷醇，例如乙醇，等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。
起始物及有些中間物為已知化合物，且可自商品取得，或可根據(jù)相關領域已知的一般反應過程制備。例如式(Ⅲ)中間物可根據(jù)WO-93/17017所述方法制備。
下文中說明數(shù)種前述的制法中所采用的中間物的制備方法。
制備式(Ⅲ)中間物時，可由式(Ⅶ)中間物，其中P1為保護基團，如，例如烷氧羰基，與式(Ⅵ)中間物，依相關領域已知的N-烷基化法反應，然后脫除P1。
制備式(Ⅴ)化合物時，可由式(Ⅶ)，其中P2為合適的保護基團，如，例如烷氧羰基，與式(Ⅱ)中間物，依相關領域已知的N-烷基化法反應，隨后脫除P2。
本發(fā)明中有些式(Ⅰ)化合物及有些中間物含有至少一個不對稱碳原子。該化合物與該中間物的純立體化學異構體可采用相關領域已知的方法制得。例如非對映異構體可利用物理方法分離，如選擇性結晶法或層析技術，例如逆流式分布、液相層析法，等等類似方法。制備對映異構體時，可由消旋混合物先經(jīng)合適解析劑如，例如手性酸轉化成非對映異構體鹽或化合物的混合物；然后依物理方式分離該非對映異構體鹽或化合物的混合物，例如利用選擇性結晶法或層析技術，例如液相層析法，等等類似方法；最后由該分離的非對映異構體鹽或化合物轉化成相應的對映異構體。
另一種分離式(Ⅰ)化合物與中間物的對映異構體的方法涉及液相層析法，特別是采用手性固定相的液相層析法。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學異構體亦可由適當中間物與起始物的純立體化學異構體形式制得，但其限制條件為該中間反應依立體專一性方式進行。式(Ⅰ)化合物的純及混合的立體化學異構體包括在本發(fā)明范圍內。
式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽、及其立體化學異構體為強效的多巴胺D4受體拮抗劑，亦即其展現(xiàn)高度多巴胺D4受體結合親和性，因此可抑制內因性配位體，特別是多巴胺，與多巴胺D4受體的結合，此點已于下文說明的藥理實例中證明。本發(fā)明化合物與多巴胺D4受體的結合的拮抗效果已于信號轉導分析法中證實。
本化合物在所謂的“差示性強化試驗低速率72秒”試驗(DRL-72)中展現(xiàn)有利活性，其是一種活體內試驗，其中，投與高劑量時，大多數(shù)臨床活性抗抑郁劑展現(xiàn)出活性。該試驗中，僅當老鼠在二個杠桿端之間等候72秒整后，方可通過壓一杠桿得到食物。本D4拮抗劑可更有效誘發(fā)老鼠此行為，未處理的老鼠則很難控制其壓在其中一端的沖動，并很難調適至盡可能取得食物的適當時間點。此DRL-72試驗作為專一性D4拮抗劑(如本化合物)的模型的使用更可由下列幾點支持(a)曼奇(Manki)等人(Journal of Affective Disorders 40(1996)，7-13)發(fā)現(xiàn)D4受體基因多形現(xiàn)象與情緒異常之間有顯著關系，及(b)已知D4受體最集中于靈長類動物、人類及嚙齒類的海馬回、鼻內及腦皮質。
拮抗多巴胺D4受體的作用將會抑制或解除許多與該受體因活化，特別是過度活化所誘發(fā)的現(xiàn)象有關的癥狀。因此本化合物改變多巴胺調節(jié)的神經(jīng)傳導作用的能力使之得以應用于治療及/或預防許多與其相關病變，如睡眠異常、性異常、思想異常、訊息處理受損、精神病、情感性精神病、非器質性精神病、人格異常、精神情緒異常、傳導與沖動異常、精神分裂癥與情感分裂癥、劇渴癥、兩極異常、焦慮狂燥、憂郁及相關疾病、胃腸疾病、肥胖、嘔吐、CNS的細菌感染如腦膜炎、學習異常、記憶異常、巴金森氏癥、抑郁癥、由鎮(zhèn)靜劑引起的錐體外副作用、鎮(zhèn)靜性惡性癥候群、下視丘垂體病變、充血性心臟衰竭、化學藥物上癮如藥癮及酒癮、血管與心血管病變、眼部病變、遲發(fā)性運動困難、杜萊德氏癥候群(Gilles Dela Tourette′s Syndrome)、及其他痙攣、肌緊張不足、絕血、運動異常如靜坐不能、高血壓及由免疫系統(tǒng)過度活化引起的疾病如過敏及發(fā)炎。
本發(fā)明化合物對多巴胺D4受體比對其他多巴胺受體如，例如多巴胺D2受體展現(xiàn)更顯著的親和性。此種在多巴胺D4受體拮抗活性與其他多巴胺受體活性之間的關系也可用于治療及/或預防上述疾病。例如凡妥(Van Tol)等人(Nature 1991,350,610-614)建議該等可選擇性地與多巴胺D4受體交互作用，同時對多巴胺D2受體的影響較小的化合物可能對抗精神病具有傳統(tǒng)抗精神病劑相同的活性，同時較不會出現(xiàn)傳統(tǒng)精神病劑的不期望的錐體外或神經(jīng)內分泌副作用。因此本化合物特別適用為抗精神病劑，尤其用于治療及/或預防精神病如精神分裂癥。
本發(fā)明化合物除了拮抗多巴胺D4受體的效力外，對其他受體如，例如σ-結合位置亦展現(xiàn)不同親和性。
就本化合物于治療及/或預防與多巴胺D4受體過度活化有關的病癥，特別是治療精神病如精神分裂癥的用處的觀點而言，本發(fā)明提供一種治療患此等疾病的溫血動物的方法，該方法包括全身性投與多巴胺D4受體拮抗量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物或醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。
因此本發(fā)明亦有關作為醫(yī)藥用的如上述定義的式(Ⅰ)化合物。此外，本發(fā)明亦有關以式(Ⅰ)化合物制造治療精神病的藥物的用途。
本文所采用“多巴胺D4受體拮抗量”一詞指足以抑制內因性配位體，特別是多巴胺與多巴胺D4受體結合的用量。治療上述疾病的專家們應可決定拮抗多巴胺D4受體的每日有效量在約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，約0.04毫克/千克至約4毫克/千克體重更佳?；衔锟擅咳胀端?至4次。
為了減輕精神病如精神分裂癥的癥狀，且不會引起不要的副作用，根據(jù)本發(fā)明化合物的劑量的理想選擇應使投藥劑量實質上可有效地完全阻斷多巴胺D4受體，同時有利地占據(jù)多巴胺D2受體，不產(chǎn)生或產(chǎn)生極微的不要的錐體外或神經(jīng)內分泌副作用。
若需要時，根據(jù)本發(fā)明化合物可與另一種抗精神病劑共同投藥，例如可經(jīng)由下列一個或多個機制產(chǎn)生其效果的藥劑阻斷多巴胺D2受體、阻斷5-HT2受體、激發(fā)5-HT1A及拮抗5-HT3。此等環(huán)境下，不需要相對提高副作用，如由強烈多巴胺D2受體阻斷作用引起者，或可加強抗精神病效果，降低副作用來達到類似的抗精神病效果。若患者例如已接受傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物治療抗精神分裂癥時，則可能需要這種共同投藥方式。
為了投藥，本化合物可調配成各種不同醫(yī)藥型式。為了制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，由作為活性成分的拮抗多巴胺D4受體有效量的特定化合物(呈酸加成鹽或其游離堿型)與醫(yī)藥上可接受的載體均勻混合，其可呈各種不同劑型，依賴投藥所需的制劑形式而定。此等醫(yī)藥組合物需呈單位劑型，最好適合經(jīng)口、經(jīng)皮式、或非以腸式注射的劑型。例如制備口服劑型組合物時，任何常用的醫(yī)藥介質均可使用，如，例如水、甘醇、油、醇類、等等，可用于口服液制劑如，懸浮液、糖漿、酊劑、及溶液；或固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，用于散劑、丸劑、膠囊與錠劑。由于錠劑與膠囊投藥方便，因此代表最方便的口服單位劑型，此時當然使用固體醫(yī)藥載體。用于非經(jīng)腸式組合物的載體通常包括無菌水，其中除了其他成分外，至少應包含大部分例如有助于溶解的物質。例如可制成注射液，其中載體包括生理食鹽溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。含式(Ⅰ)化合物的注射液可于油中調配，供長期作用。適合此目的的油為例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯及此等油與其他油的混合物。亦可制備注射懸浮液，此時可使用適當液體載體、懸浮劑，等等。在適合皮下投藥的組合物中，載體可視需要包含滲透加強劑及/或適當濕化劑，可視需要與少量的任何性質的合適添加物組合，該等添加物不會對皮膚造成任何顯著不良效果。該等添加物可促進投藥給皮膚及/或有助于制備所需組合物。此等組合物可依各種不同方式投藥，例如作為經(jīng)皮式貼布，作為定點投藥或作為軟膏。式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽由于比相應的游離堿型具有提高的水溶解度，因此更適合制備水性組合物。
調配上述醫(yī)藥組合物形成單位劑型尤其適合，以方便投藥及統(tǒng)一劑量，本說明書及權利要求所采用的單位劑型指適合呈單位劑量的物理性分離單位，各單位含有經(jīng)計算可產(chǎn)生所需療效的預定量活性成分，與所需的醫(yī)藥載體組合。此等單位劑型實例為錠劑(包括有刻痕及包衣的錠劑)、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、注射的溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量，等等，及其分開的多劑量包。
由于上述定義的式(Ⅰ)化合物對多巴胺D4受體具有高度專一性，因此亦適用于標記或鑒定受體，特別是多巴胺D4受體。為了此目的，本發(fā)明化合物需要標識，特別是利用放射性同位素部分或完全置換分子中一個或多個原子。有利的標識化合物實例為具有至少一個為碘、溴或氟的放射性同位素的鹵素的化合物；或那些具有至少一個11C-原子或氚原子的化合物。
一組特別化合物包括那些式(Ⅰ)中Q為經(jīng)放射性鹵原子取代的芳基或雜芳基的化合物，或那些其中R4為放射性鹵原子的化合物。原則上，含有鹵原子的任何式(Ⅰ)化合物均可經(jīng)適當同位素置換鹵原子而進行放射性標識。適合此目的的合適鹵素放射性同位素為放射性碘例如122I、122I、125I、121I；放射性溴，例如75Br、76Br、77Br與82Br，及放射性氟，例如18F。放射性鹵原子的引進可利用適合交換反應或采用上述制備式(Ⅰ)鹵素衍生物的任何一種方法進行，特別是，利用式(Ⅰ-b-1)化合物轉化成式(Ⅰ-b-2)化合物的反應。
較佳的標識化合物為那些式(Ⅰ)中Q為經(jīng)123I、125I、75Br、76Br、77Br或18F取代的芳基或雜芳基的化合物，或其中R4為122I、125I、75Br、76Br、77Br或18F的化合物。更佳者為那些式(Ⅰ)中，R4為125I的化合物。
經(jīng)放射性標識的式(Ⅰ)化合物的另一種有利形式為以11C-原子取代碳原子，或以氚原子取代氫原子。引進這種11C-原子時，宜采用標識11C的烷化劑與式(Ⅰ)中R1、R2及/或R3為氫的化合物進行N-烷化作用。制備放射性標識氚的式(Ⅰ-a)化合物時，可由式(Ⅲ)中間物與式(Ⅳ)中間物，于3H2-氣體作為還原劑的存在下，并用合適催化劑進行還原性N-烷化作用。那些含鹵原子的式(Ⅰ)化合物亦可適當?shù)剞D化成放射性標識氚的式(Ⅰ)化合物，轉化方法是于合適催化劑如，例如鈀/活性炭的存在下，以3H2-氣體交換鹵原子。
因此該放射性標識的式(Ⅰ)化合物可用于在生物材料中專一標記多巴胺D4受體位置的方法。該方法包括下列步驟(a)放射性標記式(Ⅰ)化合物，(b)對生物材料投與放射性標識的化合物，及隨后(c)偵測放射性標識的化合物發(fā)散的放射性。生物材料指每一種來自生物的材料。更特別是，此名詞指組織樣本、血漿或體液，亦指動物，明確說是溫血動物，或動物之一部分，如器官。
式(Ⅰ)的放射性標識化合物亦適用為篩選劑，供篩選試驗化合物是否有能力占據(jù)或結合多巴胺D4受體位置。試驗化合物置換多巴胺D4受體位置上的式(Ⅰ)化合物的程度即表示試驗化合物作為多巴胺D4受體的促效劑、拮抗劑或混合促效劑/拮抗劑的能力。當用于活體內分析時，由放射性標識的化合物含于適當組合物中投與動物，采用顯影技術，如，例如單光子發(fā)散電腦斷層攝影術(SPECT)或正子發(fā)散斷層攝影術(PET)，等等偵測該放射標識化合物的位置。依此方式即可偵測到體內多巴胺D4受體位置的分布，并可利用上述顯影技術看出含多巴胺D4受體位置的器官，如，例如腦部。這種器官顯影法通過投與放射性標識的式(Ⅰ)化合物，其與多巴胺D4受體位置結合，并偵測放射性化合物發(fā)散的放射性，此方法亦構成本發(fā)明的一部分。
下列實例說明但不限制本發(fā)明范圍。A.中間物的制法實例A.1a)取含4-(甲氨基)-1-哌啶羧酸乙酯(111.75克)與2-氯-N,N-二甲基-4-嘧啶胺(47.3克)的混合物于油浴中，于120℃下攪拌加熱22小時。反應混合物冷卻，產(chǎn)物溶于三氯甲烷(500毫升)中。加水(300毫升)，分層。有機相以水(200毫升)洗滌，干燥，過濾及蒸發(fā)。殘質于石油醚中研磨即固化。濾出產(chǎn)物，自二異丙醚(390毫升)中結晶，冷卻至0℃后，濾出產(chǎn)物，干燥，產(chǎn)生55.5克(59.7％)4-[[4-二甲氨基-2-嘧啶基]甲氨基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間物1)。
b)取含中間物1(52.5克)、氫氧化鉀(95.4克)與2-丙醇(950毫升)的混合物攪拌及回流18小時。反應混合物蒸發(fā)及加水(900毫升)至殘質中。全部于沸水浴中攪拌30分鐘，連續(xù)蒸發(fā)至排除所有微量2-丙醇為止。冷卻后，以二氯甲烷(270毫升)萃取產(chǎn)物2次。合并的萃取液以280份二異丙醚(390毫升)洗滌。冷卻至0℃后，濾出產(chǎn)物，及干燥，產(chǎn)生29克(72.5％)N2,N4,N4-三甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物2)。
依類似方式制備N4-乙基-N2-甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物3)；N4-環(huán)丙基-N2-甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物4)；N-甲基-N-(4-哌啶基)-4-(1-吡咯烷基)-2-嘧啶二胺(中間物5)；N2,N4-二甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物6)；N2-丁基-N4,N4-二甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物7)；N4,N4-二甲基-N2-甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物8)；N2-甲基-N2-(4-哌啶基)-N4,N4-二丙基-2,4-嘧啶二胺(中間物9)；N2-乙基-N4,N4-二甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物10)；N4,N4-二甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物11)；N2-甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物12)；N4-丁基-N2-甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物13)；及N2-甲基-N4-(1-甲基乙基)-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺(中間物14)。實例A.2取含中間物(7)(6.8克)的2-丙醇(32毫升)溶液經(jīng)濃硝酸酸化。濾出結晶產(chǎn)物，干燥，產(chǎn)生7克(70.7％)N2-丁基-N4,N4-二甲基-N2-(4-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺二硝酸鹽(中間物15；m.p.168.6℃)。
依類似方法，制備中間物(8)與(9)的二硝酸鹽。
B.終化合物的制法實例B.1取含溴甲基苯(0.06克)、中間物3(0.100克)及碳酸鈉(0.100克)的4-甲基-2-戊酮(2毫升)混合物于60℃下攪拌一夜?；旌衔镞^濾，以CH2Cl2稀釋，直到總體積達15毫升為止，然后經(jīng)硅膠進行高效液相層析(溶離液A=CH2Cl2,B=CH2Cl2/CH3OH 90∶10∶以20分鐘，由100％A至100％B；125毫升/分鐘)。收集所需溶離液，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.03克N4-乙基-N2-甲基-N2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺(化合物6)。實例B.2采用實例B.1所述的相同制程，但4-甲基-2-戊酮改由N,N-二甲基甲酰胺替代，由中間物2與1-(2-氯乙基)-3-甲氧苯反應，形成N2-〔1-〔2-(3-甲氧苯氧基)乙基〕-4-哌啶基〕-N2,N4,N4-三甲基-2,4-嘧啶二胺(化合物26,m.p.104.8℃)。實例B.3采用實例B.1所述的相同制程，添加少量碘化鉀至反應混合物中，由中間體2與1,1′-(4-氯亞丁基)雙〔4-氟苯〕反應，形成N2-〔1-〔4,4-雙(4-氟苯基)丁基〕-4-哌啶基〕-N2,N4,N4-三甲基-2,4-嘧啶二胺(化合物44,m.p.106.3℃)。實例B.4取含氯甲苯(1.9克)、中間物2(3克)與三乙胺(2.62克)的N,N-二甲基乙酰胺(55毫升)混合物于75℃下攪拌2小時。反應混合物倒至冰水中，以甲苯萃取。分離的有機層以水洗滌3次，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質溶于沸石油醚中，以活性炭處理?；旌衔锍脽峤?jīng)白色硅藻土過濾，濾液濃縮。濃縮物于冰浴上冷卻，濾出所產(chǎn)生的沉淀物，干燥，產(chǎn)生2.3克(54.4％)N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺(化合物8)。實例B.5取含中間物4(4.9克)與1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-醛(3克)的甲醇(250毫升)混合物于50℃下，使用鉑/活性炭(2克)為催化劑，于噻吩(4％；1毫升)的存在下進行氫化。吸收H2后，經(jīng)白色硅藻土濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘質經(jīng)硅膠管柱層析(溶離液CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集純溶離份，蒸發(fā)溶劑。殘質溶于甲醇中，轉化成乙二酸鹽(1∶2)。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生7.43克(66.2％)N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-哌啶基〕-N4-環(huán)丙基-N2-甲基-2,4-嘧啶二胺乙二酸鹽(1∶2)(化合物67)。實例B.6取含1-(2-苯乙基)-4-哌啶胺(8.17克)與2-氯-N,N-二甲基-4-嘧啶胺(6.3克)的混合物于120℃下攪拌20小時。反應混合物加水稀釋，以CH2Cl2萃取。有機層以水洗滌，干燥，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH(NH3)96/4)。收集純溶離份，蒸發(fā)溶劑，殘質自CH3CN中結晶。濾出沉淀，干燥，產(chǎn)生3.69克(28.4％)N4,N4-二甲基-N2-〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺(化合物11)。實例B.7取含化合物67(0.005摩爾)與碳酸鈣(0.0065摩爾)的CH2Cl2(25摩爾)與甲醇(10毫升)混合物于室溫下攪拌。于室溫下滴加含芐基三甲銨二氯碘酸鹽(0.005摩爾)的CH2Cl2(5毫升)與甲醇(5毫升)溶液。反應混合物于室溫下攪拌30分鐘后，以水洗滌。分離有機層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑，殘質經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集純溶離份，蒸發(fā)溶劑。殘質(1.6克)溶于乙醇，以(E)-2-丁烯二酸轉化成(E)-丁烯二酸鹽(3∶2)。濾出沉淀，干燥，產(chǎn)生1.28克(41.1％)N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-哌啶基〕-N4-環(huán)丙基-N2-甲基-5-碘-2,4-嘧啶二胺。(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)水合物(1∶1)(化合物88)。實例B.8取含化合物67(1.6毫克)、乙酸(0.5毫升；100％)、I125(100微居里)與H2O2(0.1毫升)的混合物于室溫下攪拌。以亞硫酸鈉溶液(1.8毫升；1M)中止反應，產(chǎn)生N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-嘧啶基〕-N4-環(huán)丙基-N2-甲基-5-碘-125I-2,4-嘧啶二胺(化合物89)。
表1至5示出根據(jù)上述實例之一制備的式(Ⅰ)化合物。表1
*R2和R3連在一起形成二價基表2
*R2和R3連在一起形成二價基表3
*R2和R3連在一起形成二價基表4
*R2和R3連在一起形成二價基表5
C.藥理實例實例C.1.對多巴胺D4受體的試管內結合親和性于試管內放射性配位體結合實驗中分析式(Ⅰ)化合物與多巴胺D4受體的交互作用。
取對多巴胺D4受體具高度結合親和性的低濃度3H-斯比能(spiperone)與可在經(jīng)緩沖的培養(yǎng)基中表現(xiàn)選殖的人類D4受體的轉感染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜標本樣本(美國馬里蘭州受體生物公司，Receptor Biology,Maryland,USA)培養(yǎng)。當達到結合作用平衡點時，使結合受體的放射活性與未結合的放射活性分離，計算結合受體的放射活性。依薛特(Schotte)等人所述(Psychopharmacology,1996)，于競爭性結合實驗中分析加至培養(yǎng)混合物中的各種不同濃度的試驗化合物與多巴胺D4受體的交互作用。編號1、2、5-10、12-14、16-14、26-32、34-45、52、53、55、59、61-63、66、68、70、73-76、78、80、81與83-88的pIC50大于或等于7(pIC50的定義為-logIC50，其中IC50為抑制50％多巴胺D4受體時的試驗化合物濃度)。D.組合物實例此等實例中所采用的“活性成分”(A.1)有關式(Ⅰ)化合物、其醫(yī)藥上可接受的加成鹽或其立體化學異構體。實例D.1.膠囊取20克A.1.,6克月桂基硫酸鈉，56克淀粉。56克乳糖，0.8克膠體二氧化硅，及1.2克硬脂酸鎂共同激烈攪拌。所得混合物填入1000個合適的硬明膠囊中，各含20毫克A.1.。實例D.2.膜衣片劑片劑核心的制法取含100克A.1.，570克乳糖與200克淀粉的混合物混合均勻，然后經(jīng)5克十二烷基硫酸鈉與10克聚乙烯吡咯烷酮的約200毫升水溶液濕化。濕粉末混合物過篩，干燥，再過篩一次。添加100克微晶纖維素與15克氫化植物油。全部混合均勻，壓成片劑，產(chǎn)生10,000個各含10毫克活性成分的錠劑。包衣添加5克乙基纖維素的150毫升二氯甲烷溶液至含10克甲基纖維素的75毫升變性乙醇溶液中。然后添加75毫升二氯甲烷與2.5毫升1,2,3-丙三醇。取10克聚乙二醇熔化并溶于75毫升二氯甲烷中。后項溶液加至前項溶液，再添加2.5克十八烷酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升濃縮著色懸浮液，全部均質化。于包覆設備中，以所得混合物包覆片劑核心。實例D.3.口服液取9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸純水中。在3升此溶液中先溶解10克2,3-二羥基丁二酸，然后再溶解20克A.I.。后項溶液與前項溶液其余部分合并，添加12升1,2,3-丙三醇與3升山梨糖醇70％溶液。取40克糖精鈉溶于0.5升水中，添加2毫升覆盆子香精與2毫升醋粟香精。后項溶液與前項溶液合并，加適量水至20升體積，形成每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服液。所得溶液填入適當容器中。實例D.4.注射液取1.8克4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升注射用的沸水中。冷卻至約50℃后，攪拌添加4克乳酸，0.05克丙二醇與4克A.I.。溶液冷卻至室溫，以適量注射用水補充至1升，產(chǎn)生含4毫克/毫升A.I.的溶液。溶液經(jīng)過濾除菌，填入無菌容器內。
權利要求
1．一種如下的化合物
其N-氧化物型、醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，及立體化學異構體，其中Alk為C1-6烷二基或C3-6烯二基；R1為氫或C1-4烷基；R2與R3分別為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R2與R3亦可與其所附接的氮原子形成吡咯烷、哌啶或全氫氮雜環(huán)；R4為氫或鹵素；Q為芳基、芳氧基、二(芳基)甲基或雜芳基；芳基為茶基或苯基，該萘基與苯基可視需要經(jīng)一、二或三個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、鹵C1-4烷基、硝基、氨基、氰基與苯基；及雜芳基為喹啉基、異喹啉基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、2,3-二氫-1,4-苯并二噁辛基、2,3-二氫-苯并呋喃基或苯并二氧戊環(huán)基；該雜芳基可視需要經(jīng)一、二或三個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、鹵C1-4烷基及苯基。
2．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R4為氫。
3．根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中Alk為直鏈C1-6烷二基且Q為可視需要取代的苯基、2-萘基、2-喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基或5-苯并二氧戊環(huán)基。
4．根據(jù)權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1為C1-4烷基，R2為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基且R3為氫，C1-6烷基；或R2與R3與其所附接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)。
5．根據(jù)權利要求1的化合物，其中該化合物為N4-環(huán)丙基-N2-甲基-N2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-哌啶基〕-N4-乙基-N2-甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-哌啶基〕-N4-環(huán)丙基-N2-甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-〔(4-氯苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-N2,N4,N4-三甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-〔1-〔(3-氟苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-N2,N4,N4-三甲基-2,4-嘧啶二胺；N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-〔(4-甲苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；N2,N4,N4-三甲基-N2-〔1-〔(3-甲苯基)甲基〕-4-哌啶基〕-2,4-嘧啶二胺；其立體化學異構體及醫(yī)藥上可接受的加成鹽。
6．根據(jù)權利要求1的化合物，其具有至少一個為碘、溴或氟的放射性同位素的鹵素，或具有至少一個11C-原子或氚原子。
7．一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載體，及作為活性成分的拮抗多巴胺D4受體有效量的根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物。
8．一種制備根據(jù)權利要求7的醫(yī)藥組合物的方法，其特征在于由醫(yī)藥上可接受的載體與拮抗多巴胺D4受體有效量的根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物均勻混合。
9．根據(jù)權利要求1至5中任一項的化合物，其作為醫(yī)藥用。
10．一種根據(jù)權利要求1至5中任一項的化合物于制造治療精神疾病的醫(yī)藥中的用途。
11．一種制備根據(jù)權利要求1的化合物的方法，其特征為a)由下式中間物
其中R1、R2、R3與R4如權利要求1的定義與式Q-Alk-W(Ⅱ)中間物進行N-烷化反應，其中W代表適當反應性脫離基且Alk如權利要求1的定義，該反應于反應惰性溶劑中，于適當堿的存在下，且可視需要于碘化鉀的存在下進行；b)由下式中間物
其中Q、Alk與R1如權利要求1的定義，與式(Ⅵ)中間物反應
其中R2、R3與R4如權利要求1的定義，且W1為合適脫離基；c)由式(Ⅲ)中間物
其中R1、R2、R3與R4如權利要求1的定義，與式Q-Alk′=O(Ⅳ)的醛或酮進行還原性N-烷化反應，該Q-Alk′=O由Q-Alk′H2的同一個碳上二個氫原子被氧基置換衍生成，該反應于反應惰性溶劑中，于還原劑的存在下進行；形成式(Ⅰ-a)化合物
其中Alk′H與根據(jù)權利要求1所定義的Alk相同，但Alk利用帶有至少一個氫原子的碳原子附接哌啶環(huán)的氮；d)依相關領域已知的轉形法，使式(Ⅰ)化合物互相轉化，且若需要時，由式(Ⅰ)化合物經(jīng)酸處理，轉化成醫(yī)療活性的無毒性酸加成鹽，或反之，由酸加成鹽型經(jīng)堿處理，轉化成游離堿；且若需要時，制備其立體化學異構體及/或N-氧化物。
12．一種標記多巴胺D4受體的方法，其包括下列步驟a)放射性標識根據(jù)權利要求1的化合物；b)由該放射性標識的化合物投與生物材料；c)檢測放射性標識的化合物所發(fā)射的放射性。
13．一種使器官顯影的方法，其特征在于投與足量的含于適當組合物中的放射性標識的式(Ⅰ)化合物，借以使該化合物與多巴胺D4受體位置結合；并偵測放射性化合物所發(fā)散的放射性。
全文摘要
本發(fā)明涉及如右式化合物,其氧化物型、醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽及其立體化學異構體,其中Alk為C
文檔編號C07D401/12GK1218466SQ97194516
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月2日 優(yōu)先權日1996年5月10日
發(fā)明者J·P·R·M·A·波斯曼斯, C·J·羅維, G·R·E·范洛門 申請人:詹森藥業(yè)有限公司