專利名稱：作為快速解離的多巴胺2受體拮抗劑的4-烷氧基噠嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為快速解離的多巴胺2受體拮抗劑的(1-千基哌啶-4-基)-(4-烷氧基噠。秦-3-基)胺，這些化合物的制備方法，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。這些化合物可作為藥物，通過發(fā)揮抗精神病作為而沒有運(yùn)動性副作用，用作治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如精神分裂癥。
背景技術(shù)：
J.Med.Chem.(1999),42(4),730-741公開6誦苯基-N-[l-(苯甲基)-4國咪咬基]-3-噠。秦胺及類似化合物作為乙酰膽堿酯酶抑制劑。
Farmaco, vol.35, No. 11, 1980, P.951-964 乂>開了具有多巴胺能活性的取代的N-[4-哌啶基]-2-氨基嘧啶，即，所公開的大多數(shù)化合物在多巴胺D2受體處是激動劑。因為沒有一種試驗的化合物拮抗由隨后服用的阿樸嗎啡誘發(fā)的刻板4亍為，它們也可以:帔認(rèn)為缺乏多巴胺受體阻斷性質(zhì)。本發(fā)明的化合物的不同在于存在一個噠。秦而不是嘧啶部分，并意外地發(fā)現(xiàn)它們在多巴胺D2受體處發(fā)揮拮抗作用。
發(fā)明的描述
精神分裂癥是影響約1%人口的一種嚴(yán)重的慢性心理疾病。在生命的較早期臨床癥狀明顯， 一般在青春期或成年早期出現(xiàn)。精神分裂癥的癥狀通常,皮分成陽性癥狀，包括幻覺、妄想和思想錯亂，以及陰性癥狀，包括社交退縮、情感減退、言語貧乏和快感缺乏。此外，精神分裂癥患者遭受^人知缺陷，例如注意力和記憶減退之苦。該病的病因仍不清楚，但已假設(shè)異常的神經(jīng)遞質(zhì)作用是精神分裂癥癥狀的原因。最?？紤]的是多巴胺能假設(shè)，該假設(shè)提出多巴胺傳遞活性過高是在精神分裂癥患者中觀察到的陽性癥狀的原因。這一假設(shè)是以觀察到增強(qiáng)多巴胺的藥物，例如苯丙胺或可卡因，可以誘發(fā)精神病，以及在抗精神病藥物的臨床劑量與其阻斷多巴胺D2受體的效力之間存在的相關(guān)關(guān)系為基礎(chǔ)。所有市售的抗精神病藥物均通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮其對抗陽性癥狀的效力。除了臨床效力以外，抗精神病藥的主要副作用，例如錐體外系綜合 癥(EPS)和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，似乎也與多巴胺拮抗作用有關(guān)。這些致 人虛弱的副作用在使用典型的或第 一代抗精神病藥物(例如氟哌啶醇) 時出現(xiàn)得最頻繁。在使用非典型的或第二代抗精神病藥(例如利哌酮， 奧氮平)時它們較不顯著，而在使用被認(rèn)為是原型非典型抗精神病藥氯 氮平時，甚至基本上不出現(xiàn)。在用來解釋伴隨非典型抗精神病藥觀察到
的EPS低發(fā)生率而提出的不同的理論之中， 一個理論在過去15年中獲 得廣泛關(guān)注，這就是多受體假設(shè)。該假設(shè)得自受體結(jié)合性研究，很多非 典型的抗精神病藥，除多巴胺D2受體之外，還與各式各樣其它的神經(jīng) 遞質(zhì)受體相互作用，特別是與5-鞋色胺5-HT2受體相互作用，而典型的 抗津青神病藥如氟哌咬醇則更選4奪性地與D2受體相互作用。這一理"i侖近 年來受到挑戰(zhàn)，因為所有主要的非典型抗精神病藥在臨床相關(guān)劑量下都 完全占據(jù)了 5-幾色胺5-HT2受體，但在誘發(fā)運(yùn)動性副作用方面仍然不同。 作為對多受體々是設(shè)的替4戈，Kapur和Seeman( "Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369 )提出，非典型 抗精神病藥與典型抗精神病藥可以根據(jù)它們從多巴胺D2受體上解離的 速率來區(qū)分。從D2受體上快速解離會使抗精神病藥更適應(yīng)生理多巴胺 傳遞，產(chǎn)生抗精神病作用而沒有運(yùn)動性副作用。這一假設(shè)在考慮氯氮平 和喹硫平時特別有說服力。這兩種藥物具有最快的從多巴胺D2受體解 離的速率，并且在人類中誘發(fā)EPS的危險最低。相反，典型的抗精神病 藥伴隨著EPS的高患病率，是解離最慢的多巴胺受體拮抗劑。因此，根 據(jù)它們從多巴胺D2受體解離的速率鑒定新藥物似乎是一種提供新的非 典型抗精神病藥的正確戰(zhàn)略。另一目標(biāo)是將快解離性質(zhì)與對多巴胺D2 受體的選擇性相結(jié)合。當(dāng)今的非典型抗精神病藥的多受體特點(diǎn)被認(rèn)為是 其它副作用(例如增重和糖尿病)的原因。尋找選擇性的D2拮抗劑作 為一種途徑已經(jīng)被忽略一段時間，但我們相信，在臨床中使用更具選擇 性的化合物可以減小伴隨當(dāng)今非典型抗精神病藥的代謝障礙的發(fā)生率。
本發(fā)明的目的是提供作為快解離的多巴胺2受體拮抗劑的新化合 物，它們具有以上解釋的優(yōu)越的藥理特性，特別是運(yùn)動性副作用降低， 以及與其它受體相互作用輕微或者可以忽略，從而降低發(fā)生代謝性障礙
的危險。這一目標(biāo)通過本發(fā)明的新的式(I)化合物，其可藥用鹽和溶劑化物
及立體異構(gòu)形式得以實現(xiàn)
R是氫或Cw烷基；
W是苯基；被各自獨(dú)立選自卣素，氰基，C"烷基，Cw烷氧基，全氟Cw烷基和全氟Cw烷氧基的1、 2或3個取代基取代的苯基；噻吩基；被選自卣素和Cw烷基的1或2個取代基取代的噻吩基；C"烷基；被羥基、(:3-8環(huán)烷基或(35-7環(huán)烯基取代的Cw烷基；
R2是氬或C"烷基；
R 是氫，卣素，Cw烷基，三氟曱基或氰基；W是鹵素，三氟甲基或氰基；和
R5是氫，Cw烷基，C3—8環(huán)烷基，(33-8環(huán)烷基Cw烷基或全氟Cw烷基。
本發(fā)明化合物是快速解離的D2受體拮抗劑。這一性質(zhì)使得本發(fā)明化合物特別適合作為藥物，用于治療或預(yù)防精神分裂癥，精神分裂癥樣障礙，分裂情感性障礙，妄想性精神障礙，簡短精神病性障礙，共有精神病性精神障礙，由一般性醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病性精神障礙，物質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙，未定型的精神障礙，伴隨癡呆的精神障礙，重癥抑郁障礙，心境惡劣障礙，經(jīng)前焦慮癥，未定型的抑郁障礙，雙相I
型障礙，雙相n型障礙，環(huán)性氣質(zhì)障礙，未定型的雙相障礙，由于一般性醫(yī)學(xué)狀況產(chǎn)生的心境障礙，物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙，未定型的心境障礙，廣泛性焦慮障礙，強(qiáng)迫癥，驚恐癥，急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，精神發(fā)育遲緩，綜合性精神發(fā)育障礙，注意力缺陷障礙，注意力缺陷/
其中
6多動障礙，破裂性行為障礙，偏執(zhí)狂型人格障礙，精神分裂型人格障礙， 分裂型人格障礙，抽搐障礙，圖雷特綜合癥，物質(zhì)依賴性，物質(zhì)濫用， 物質(zhì)戒斷癥，撥毛發(fā)躊。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)后文的實驗部分中提供的實驗數(shù)據(jù)選擇 化合物。對化合物的任何選擇均被包括在本發(fā)明之內(nèi)。
第一組化合物涉及式(I)化合物，其中R和W是氫，R"是氯，R5
是Ci_6坑基。
第二組化合物涉及式(I)化合物，其中R和W是氬，W是三氟甲
基，R5是Cw烷基。
第三組式(I)化合物是其中W為氫或甲基的化合物。
在式(I)化合物及其立體異構(gòu)形式之中，最有意義的是例如以下化
合物
(6-氯-4-甲氧基噠嗪-3-基)-[l- (3-氟-5-三氟曱基芐基)哌啶-4-基] 胺(El);
(6-氯-4-曱氧基噠漆-3-基)-[l-( 3,4-二氟千基)哌啶-4-基]胺(E2 ); (6_氯_4-曱氧基噠。秦-3-基)-[l-( 3,4，5-三氟千基)哌啶-4-基]胺(E3 ); (4-曱氧基-6-三氟甲基噠。秦-3-基)-[l- (3-三氟甲基千基)哌啶-4-基]胺(E4 );
(4-甲氧基-6-三氟甲基噠嗪-3-基)-[l- ( 3,5-二氟甲基芐基)哌啶-4-基]胺(E5 );
(4-曱氧基-6-三氟甲基噠嗪-3-基)( 3,4-二氟曱基節(jié)基)哌啶-4-基〗胺(E6 );
(4-曱氧基-6-三氟曱基噠嗪-3-基)-[1-(3,4,5-三氟甲基芐基)哌啶-4-基]胺(E7 )。
在整個本申請中，術(shù)語"Cw烷基"當(dāng)單獨(dú)使用或在諸如"d-4烷氧 基"、"全氟d—4烷基"、"二CL4烷基氨基"等詞中組合使用時，包括甲基、
乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、l,l-二甲基乙基；"全氟CM烷基"一詞 包括例如三氟曱基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基；"C3-s環(huán)烷基"包 括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；"C5—7環(huán)烯基" 包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。術(shù)語"卣"包括氟、氯、溴和碘。
可藥用的鹽被定義為包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒 性酸加成鹽形式。所述鹽能通過式(I)化合物的堿形式用合式的酸處理得到，酸的實例有無機(jī)酸，例如氫卣酸，特別是鹽酸、氫溴酸、碌^酸、
硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草
酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、扁桃酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸 檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊 酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸。反過來，所述的鹽形式可以通過用合適 的堿處理轉(zhuǎn)化成游離形式。
術(shù)語溶劑化物指式(I)化合物可以形成的水合物和醇化物。 前文中使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)形式，，定義了式(I)化合物可以具 有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另外說明或者指出，化合物的化學(xué)名稱 代表所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含該基本分 子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更具體地說，立體化學(xué)中心
可以有R或S構(gòu)型，在二價環(huán)(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式 或反式構(gòu)型。含雙4建的化合物在該雙鍵處可以有E型或Z型立體化學(xué)結(jié) 構(gòu)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
按照以下所述方法制備的式(I)化合物可以合成為對映體的外消旋 混合物形式，可以利用本領(lǐng)域已知的拆分步驟將對映體彼此分離。式(I)
形式。'所述的非:映體鹽形_式隨后利用例如選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶法分 離，用堿將對映體從其中釋放出來。分離式(I)化合物對映體形式的另 一方法涉及用手性固定相進(jìn)行液相層析。所述的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式 也可以從合適起始物的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生得到，條件是該 反應(yīng)立體專一地進(jìn)行。如果希望得到特定的立體異構(gòu)體，則該化合物最 好是用立體專一性的制備方法合成。這些方法應(yīng)有利地使用對映異構(gòu)純 的起始物。
藥理學(xué)
沒有代謝障礙)的抗精神病化合物，我們篩選了與多巴胺D2受體選擇 性相互作用并從該受體快速解離的化合物。首先在使用卩H]螺哌隆和人 D2L受體細(xì)胞膜的結(jié)合性試驗中篩選化合物的D2親合性。IC5o小于10 )Lim的4b合物在一項才艮寺居Josee E丄eysen禾口 Walter Gommeren, Journal of Receptor research, 1984,4(7),817-845修改的間接試驗法中進(jìn)行試驗，評《介其解離速率。
將化合物在超過50個的一組普通G-蛋白偶聯(lián)受體(CEREP)中進(jìn) 一步篩選，發(fā)現(xiàn)具有一種干凈的型式，即，對試驗的受體親合性低。
一些化合物還在體內(nèi)模型中進(jìn)一步試-驗，例如"大鼠中對抗阿樸嗎 啡引起的躁動的試馬全"，發(fā)現(xiàn)是口服有效和生物可利用的。
根據(jù)上述的式(I)化合物的藥理學(xué)，可見它們適合作為藥物使用， 特別是作為抗精神病藥使用。更具體地說，本發(fā)明化合物適合作為藥物 用于治療或預(yù)防精神分裂癥，精神分裂癥樣障礙，分裂情感性障礙，妄 想性精神障礙，簡短精神病性障礙，共有精神病性精神障礙，由一般性 醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病性精神障礙，物質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙，未 定型的精神障礙，伴隨癡呆的精神障礙，重癥抑郁障礙，心境惡劣障礙， 經(jīng)前焦慮癥，未定型的抑郁障礙，雙相I型障礙，雙相II型障礙，環(huán)性 氣質(zhì)障礙，未定型的雙相障礙，由于一般性醫(yī)學(xué)狀況產(chǎn)生的心境障礙， 物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙，未定型的心境障礙，廣泛性焦慮障礙，強(qiáng)迫癥， 驚恐癥，急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，精神發(fā)育遲緩，綜合性精神 發(fā)育障礙，注意力缺陷障礙，注意力缺陷/多動障礙，破裂性行為障礙， 偏執(zhí)狂型人格障礙，精神分裂型人格障礙，分裂型人格障礙，抽搐障礙， 圖雷特綜合癥，物質(zhì)依賴性，物質(zhì)濫用，物質(zhì)戒斷癥，撥毛發(fā)癖。
為了優(yōu)化對患有上段中所述的障礙的患者的治療，式(I)化合物可 以與其它的精神病藥化合物一起施用。例如，在精神分裂癥的情形，可 以4巴陰性和^人知癥狀作為目標(biāo)。
本發(fā)明還提供一種治療患有這類障礙的溫血動物的方法，該方法包 括全身施用治療有效量的一種對治療上述障礙有效的式(I)化合物。
神病藥物，尤其是治療或預(yù)防以下障礙的藥物精神分裂癥，精神分裂 癥樣障礙，分裂情感性障礙，妄想性精神障礙，簡短精神病性障礙，共
有精神病性精神障礙，由一般性醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病性精神障礙，物 質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙，未定型的精神障礙，伴隨癡呆的精神障礙， 重癥抑郁障礙，心境惡劣障礙，經(jīng)前焦慮癥，未定型的抑郁障礙，雙相 I型障礙，雙相II型障礙，環(huán)性氣質(zhì)障礙，未定型的雙相障礙，由于一 般性醫(yī)學(xué)狀況產(chǎn)生的心境障礙，物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙，未定型的心境障 礙，廣泛性焦慮障礙，強(qiáng)迫癥，驚恐癥，急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，精神發(fā)育遲緩，綜合性精神發(fā)育障礙，注意力缺陷障礙，注意力缺 陷/多動障礙，破裂性行為障礙，偏執(zhí)狂型人格障礙，精神分裂型人格障 礙，分裂型人格障礙，抽搐障礙，圖雷特綜合癥，物質(zhì)依賴性，物質(zhì)濫 用，物質(zhì)戒斷癥，撥毛發(fā)癖。
熟悉此類疾病的治療的人員能夠根據(jù)后文列出的試^T結(jié)果確定每
曰的有效治療量。每日有效治療量應(yīng)為約0.01-10mg/kg體重，更優(yōu)選為 約0.05-1 mg/kg體重。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中包含一種可藥用的載體，和作 為活性成分的治療有效量的式(I)化合物。
為了給藥方便，本發(fā)明化合物可以配制成用于給藥的各種不同的藥 物形式。本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物，其可藥用的酸或^ 咸加成 鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，N-氧化物形式和前藥，或其任何子群或組合， 可以配制成供服藥用的各種藥物形式。作為合適的組合物，可以提到通 常供全身給藥藥物采用的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將 有效數(shù)量的特定化合物，任選地以加成鹽的形式，作為活性成分與可藥 用的載體混合成緊密混合物，該載體可根據(jù)計劃給藥的制劑形式采用各 式各樣的形式。這些藥物組合物最好是單一劑型，特別是適合口服、直 腸、透皮、非腸道注射或吸入給藥的單一劑型。例如，在制備口服劑型 的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如，在口服液體制劑例 如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情形，使用例如水、二醇、 油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情形，使用固體載 體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為 用藥容易，片劑和膠嚢劑代表了最方便的口服劑量單元形式，此時顯然 使用固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水，至少是 大部分，但也可以包含其它成分，例如提高溶解度的成分。例如，可以 制備注射用的溶液劑，其中的載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和 葡萄糖溶液的混合物。含式(I)化合物的可注射溶液可以配制在油中以 便延長作用時間。適合此用途的油是，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、 玉米油、大豆油、合成的長4連脂肪酸甘油酯及這些和其它油的混合物。 也可以制備可注射的混懸劑，此時可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。 還包括打算在使用前不久轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合 透皮給藥的組合物中，載體任選地含一種滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤濕劑，任選地與不會引入對皮膚有明顯有害作用的低含量的任何性質(zhì)的合 適添加劑組合。所述添加劑可以促進(jìn)對皮膚給藥和/或有助于制備所要的 組合物。這些組合物可以用各種方式給藥，例如以透皮貼劑、點(diǎn)施劑或 軟膏的形式。式(I)化合物的酸或加成鹽，由于其水溶解度高于相應(yīng)的 堿或酸形式，更適合制備水基組合物。
將上述藥物組合物配制成單元劑型特別有利，因為給藥方便和劑量 均勻。這里所說的單元劑型是指適合作為單位劑量的物理上分離的單 元，每個單元中包含經(jīng)計算能產(chǎn)生預(yù)定的療效的預(yù)定數(shù)量的活性成分和 與其結(jié)合的所需載體。這些單元劑型的實例是片劑(包括刻痕片劑或包 衣片劑)、膠嚢劑、丸劑、散劑包、糯米紙嚢劑、栓劑、可注射的溶液 劑或混懸劑等，及其分離的多重制劑。
因為本發(fā)明組合物是強(qiáng)有力的可口服化合物，所以用于口服給藥的 含本發(fā)明化合物的藥物組合物尤其方便。
為了增強(qiáng)藥物組合物中式(I )化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，使用(X-、 P-或y-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基
-卩-環(huán)糊精，會有好處。共溶劑，例如醇類，也可以提高組合物中本發(fā)明 化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。
制備
其中R、 R1、 R2、 R3、 114和115定義如上的式(I)化合物可以通過 式(II)化合物
(II)
其中R2、 R3、 114和115的定義如上，與式Ri-CHW-R (III-a )的試劑在堿 (例如二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)制備，式(m-a)中R和W的定義如 上，W代表一個離去基團(tuán)，例如卣素(例如氯、溴或碘)，或磺酰氧基(如曱磺酰氧基，三氟曱磺酰氧基或曱基苯磺酰氧基)，該反應(yīng)在合適 的溶劑(例如乙腈)中于合適的反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如利用常規(guī)加熱或 微波輻射在合適的溫度下進(jìn)行一段時間，以保證反應(yīng)完全。
或者是，其中R、 R1、 R2、 R3、 114和115定義如上的式(I)化合物 可以通過其中R2、 R3、 R4和R5定義如上的式(II )化合物與式Ri-C(-0)-R (m-b )化合物(其中R和R1定義如上)在合適的還原劑(如三乙酰氧 基硼氫化鈉)、合適的酸催化劑(如乙酸)存在下，于合適的反應(yīng)惰性 溶劑(如l,2-二氯乙烷)中進(jìn)行還原性N-烷基化反應(yīng)制備。
式II化合物，其中R2、 R3、 114和115定義如上，可以通過將式(IV) 的中間體中的保護(hù)基團(tuán)
(IV)
其中L代表一個合適的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧羰基，R2、 R3、 W和R5 定義如上，在合適的條件下去保護(hù)來制備，例如當(dāng)L代表叔丁氧羰基時， 與Amberlyst 15離子交換樹脂酸性形式在曱醇中反應(yīng)。
式(IV)代合物，其中R2、 R3、 114和115定義如上，L代表一個合 適的保護(hù)基團(tuán)，可以通過式(V)化合物
其中W定義如上，L代表一個合適的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧羰基，與式 (VI)化合物
1220 (VI)
其中R3、 114和115的定義如上，X代表鹵素，在堿(例如碳酸銫)、配 體(例如(R)-(+)-2,2，-二(二苯膦基)-U，-聯(lián)萘)和催化劑(例如乙酸釔(II)) 存在下反應(yīng)制備，反應(yīng)在合適的溶劑(例如曱苯)中于合適的反應(yīng)條件 下進(jìn)行，例如利用常規(guī)加熱或微波輻照，在合適的溫度下進(jìn)行一段時間， 以保證反應(yīng)完全。
式(VI)化合物，其中R3、 R"和R^定義如上，X代表鹵素，可以 通過式(VII)化合物
Y
(VII)
其中113和114定義如上，X和Y代表面素，與式RS-O-M (VIII)的試劑 (其中115定義如上，M代表金屬，例如鈉、鉀或鋰)在合適的反應(yīng)惰 性溶劑(例如式R、OH(IX)的醇用于N^鈉或鉀，或者四氬呋喃用于M二 鋰)中于通常從-78。C至室溫的溫度下反應(yīng)來制備。具體地說，式(VI) 化合物，其中R3是氫，R4和X是氯，R5是曱基，可以利用與Eichenberger, K., Rometsch,R., Druey,J., Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764中所述類似的步驟制備。
式(VII)化合物，其中RS定義如上，W和Y是氯，X是鹵素，可 以通過式(X)化合物其中RS定義如上，R"是氯，X代表卣素，與磺酰氯按照與
Hanna, T. F.; Pettersson, I.; Gardipee, W. T.; Bray, K. C.; Green, S. J.; Slawin, A. M. Z.; Beall, H. D.; Moody, C. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 12, 1667-1687
中所述相似的步驟制備。
式(VII)化合物，其中W定義如上，W的定義如上但不是氯，X 和Y代表卣素，也可以通過式(XI)化合物
其中W定義如上，W定義如上但不是氯，Y代表卣素，與其中X定義
如上的式p^o)-X3(xn)的試劑反應(yīng)制備，反應(yīng)在合適的反應(yīng)條件下進(jìn) 行，例如通過常規(guī)加熱或微波輻照，在合適的溫度下進(jìn)行一段時間以保 證反應(yīng)完全。
式(XI)化合物，其中W定義如上，R"定義如上但不是氯，Y代 表卣素，可以通過式(XIII)化合物(xiii)
其中rs定義如上，W定義如上但不是氯，與式(XIV)的丁二酰亞胺衍 生物
o
o
(xiv)
其中Y代表卣素，在酸(例如乙酸)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下，
于合適的反應(yīng)條件下反應(yīng)制備，例如利用常規(guī)加熱或微波輻照，在合適 的溫度下進(jìn)4亍一l殳時間以保證反應(yīng)完全。
式(xn)化合物，其中rs定叉如上，114定義如上但不是氯，可以
通過式(XV)化合物
(xv)
其中113定義如上，W定義如上但不是氯，Z代表囟素，與堿(例如氬 氧化鈉)在合適的反應(yīng)溶劑(例如水)中于合適的反應(yīng)條件下反應(yīng)制備， 例如利用常規(guī)加熱或微波輻照在合適的溫度下進(jìn)行 一 段時間以保證反 應(yīng)完全。
15式(xv)化合物，當(dāng)rs是h, W是三氟曱基和z是氯時，可以利 用與Goodman, A丄,Standford, S.P., Tarbit, B., Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070中所述相似的制備；當(dāng)R 是H, W是氰基和Z是氯時，可 以利用與US 05/034129中所述相似的步驟制備；或者可以用任何技術(shù)人 員所了解的方法制備。
式(I)化合物，其中R、 R1、 R2、 R3、 r4和r5的定義如上，可以 通過式(VI)化合物(其中R3、 114和115定義如上，X代表卣素)與式 (XVI)的艱。定書f生物反應(yīng)制備
其中r、 W和r 定義如上，反應(yīng)在合適的堿(例如二異丙基乙胺)存 在下于合適的溶劑(例如乙腈)中在合適的反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如利用 常規(guī)加熱或微波輻照在合適的溫度進(jìn)行一段時間，以保證反應(yīng)完全。
式(xvi)化合物，其中r、 r^和rs定義如上，可以由哌啶-4-基氨 基甲酸叔丁酯(XVII)
(xvn)
與式R^Q^O)-R(m-b)的試劑進(jìn)行還原性N-烷基化制備，式(III-b)中 r和r1的定義如上，反應(yīng)在合適的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)、 合適的酸催化劑(例如乙酸)存在下，于合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如1,2-二氯乙烷)進(jìn)行，或者在合適的還原劑(例如氫)、合適的催化劑(例 16如碳載鈀)存在下于合適的惰性反應(yīng)溶劑(例如曱醇)中進(jìn)行，隨后將 式(xviii)中間體用酸(例如三氟乙酸)處理，使其中的叔丁氧羰基 去保護(hù)，得到其中f定義如上的式(XVI)化合物。
或者是，其中r、 r^和r"定義如上的式(xvi)化合物也可以通過 口底咬_4-基氨基甲酸叔丁酯(xvii)與式rLchy-r (m-a)的試劑反應(yīng) 制備，其中r和W定義如上，y代表離去基團(tuán)(例如卣素，如氯、溴 或換)或磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或曱基苯磺酰氧 基)，反應(yīng)在堿(例如二異丙基乙胺)存在下于合適的溶劑(如二氯曱
烷)中進(jìn)行，隨后通過用酸(例如三氟乙酸)處理，將式(xvm)中 間體中的叔丁氧羰基去保護(hù)，得到式(xvi)化合物，其中r2定義如上。
<formula>formula see original document page 17</formula>
(XVIII)
其中r^h的式(xvi)化合物可以通過式(xix)化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>(xix)
其中r和W定義如上，與式r、nh2-的胺(xx)在合適的還原劑(例 如氫)、合適的催化劑(例如碳載鈀)存在下于合適的惰性反應(yīng)溶劑(例 如乙醇)中反應(yīng)制備。
式(xix)化合物，其中r和r^定義如上，可以制備如下4,4-亞 乙二氧基旅啶(xxi)(XXI)
與式R、Q^O)-R的試劑(III-b )(其中R和R1定義如上)在合適的還 原劑(例如三乙酰氧基硼氳化鈉)、合適的酸催化劑(例如乙酸)存在 下于合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如l,2-二氯乙烷)中反應(yīng)，隨后用酸(例 如鹽酸)處理，將式(XXII)中間體去保護(hù)
R
(XXII)
其中R和R/定義如上。
實驗部分 化學(xué)
力i普在一臺Bmker或Bruker AV-500譜儀上記錄?；瘜W(xué)位移用相對 于四甲基硅烷的ppm表示。
熔點(diǎn)測定用Mettler FP 62裝置進(jìn)4亍。
HPLC梯度由 一臺Agilent Technologies公司的HP 1100產(chǎn)生，該儀
器包括一臺帶脫氣器的四元泵，自動進(jìn)樣器，柱恒溫箱(設(shè)定在40。C, 只有方法4的溫度設(shè)定在6(TC ) , 二極管陣列檢測器(DAD),和在下 面各個方法中指定的柱子。流出柱子的液流一皮分流到一臺MS才全測儀。 該MS檢測儀被構(gòu)造成具有電噴霧離子源。使用氮作為霧化氣。源溫保 持在140°C。數(shù)據(jù)采集用MassLynx-Openlynx軟件完成。反相HPLC在
18一只Agilent公司的XDB-C18柱(1.8 |um, 2.1x30 mm)上進(jìn)行，流速1 ml/ 分，60°C。使用的梯度條件是90%A ( 0.5g/l乙酸銨溶液)，5%B (乙 腈)，5%C(曱醇)在6.5分鐘內(nèi)至50%B和50%C,在7分鐘時至100%B, 在7.5分平衡至初始條件，直至9.0分。注射體積2pl。高分辨質(zhì)譜(飛 行時間質(zhì)譜)只在正電離模式采用0.1秒的停留時間由100至750按0.5 秒掃描得到。毛細(xì)針管電壓為2.5kV，錐孔電壓為20V。亮腦啡肽是用 于鎖定質(zhì)量校正的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
在攪拌和氮?dú)夥障?，向封管?nèi)的3,6-二氯-4-甲氧基噠嗪(0.73 g,4.08 mmol) (4姿月褒與 Eichenberger, X., Rometsh, R., Druey, J., Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764中所述相似的步驟制備)、4-氨 基哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.98 g, 4.90 mmol)和碳酸銫(2,66 g, 8.16 mmol) 在曱苯(15 ml)中的溶液加入(R)-(+)-2,2，-二(二苯膦基)-U，-聯(lián)萘(0.38 g, 0.61 mmol)和乙酸釔(II) ( 0.046 g， 0.20 mmol)。將反應(yīng)混合物在 11(TC攪拌18小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾 液蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜法(硅膠，3%氨的甲醇溶液(7M) /二氯曱 烷)純化。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)，得到D1 (0.44 g, 32%),為黃 色固體。
C15H23C1N4〇3理論值342，實驗值343 ( MH+ )。
說明1
4-(6-氯-4-曱氧基噠溱-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(Dl )
說明2
(6-氯-4-曱氧基噠。秦-3-基)哌啶-4-基胺(D2)將4-( 6-氯-4-曱氧基噠。秦-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(Dl ) ( 0.44g: 1.27mmol)和Amberlyst 15離子交換樹脂(酸形式，4.1 mmol/g ) (1.55 g, 6.35mmo1)在曱醇(20ml)中的混合物于室溫下?lián)u動18小時。然后 將混合物過濾，接著加入7M的氨/曱醇溶液。將混合物搖動l小時，過 濾，將濾液減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化(硅膠，3%氨的曱醇 溶液(7M) /二氯甲烷)。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)，得到D2 ( 0.25 g, 81%),為白色固體。doHuClN40理論值242,實-驗值243 ( MH+)。
說明3
6-三氟曱基噠嗪-3-醇(D3)
將6-氯-3-三氟曱基噠。秦(10 g, 54.9 mmol)(按照Goodman, A.J.; Stanforth, S.P.;Tarbit， B.; Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070中所述步驟 制備)和氳氧化鈉(8 g, 0.7 mmol)在水(150 ml)中的混合物回流攪 拌5小時。然后減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在6(TC真空干燥16小時，得到 與氯化鈉混合的固體D3 ( 16.2 g, 〉100%)。 C5H3F3N20理論值164,實-驗值165 (MH+)。
說明4
4-溴-6-三氟甲基噠嗪-3-醇(D4)將6-三氟甲基噠溱-3-醇(9.0 g, 54.9 mmol) ( D3 )和N-溴代丁二 酰亞胺(12.7 g, 71.4 mmol)在乙酸(15 ml)和乙腈(350 ml)的混合 物中的混合物于60。C攪拌6小時，在室溫下再攪拌16小時。然后，將 該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用10%硫代亞硫酸鈉溶液萃取。分離有 機(jī)層，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到D4 (12.7g, 95%),為黃 色固體。
C5H2BrF3N20理論值243,實驗值244 ( MH+)。 說明5
3,4-二溴-6-三氟曱基噠嗪(D5)
將4-溴-6-三氟曱基噠。秦-3-醇(D3) (4.0 g, 16.4 mmol)和三溴氧 化磷(28.2 g, 98.4 mmol)的混合物在6(TC攪拌4小時。然后將反應(yīng)混 合物倒入水和水的混合物中，用二氯曱烷稀釋，用^友酸氫鈉飽和溶液中 和。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),將溶劑減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速柱 色i普法(硅膠，3%氨的甲醇溶液(7M) /二氯曱烷)純化。收集所要的 級分，減壓蒸發(fā)，得到固體形式的D5 (2.28g,46%)。 C5HBr2F3N2理論值305,實驗306 ( MH+)。
說明6
3一溴_ 4-甲氧基-6-三氟曱基噠嗪(D6)
21在(TC下向3,4-二溴-6-三氟曱基噠。秦(D5) ( 1.48 g， 4.85 mmol)的
甲醇溶液于攪拌下加入30%的甲醇鈉/曱醇溶液(0.8 ml, 4.67 mol)。將
反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時。然后加入乙酸中和反應(yīng)混合物，減壓蒸
發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(硅膠，3%氨的曱醇溶液(7M) /二氯
曱烷)純化。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)，得到D6 ( 0.79 g, 64% )固體。
C6H4BrF3N20理論值257，實驗值258 ( MH+ )。
'H NMR (400 MHz,氯仿-力5 ppm 4.09 (s, 3 H) 7.11 (s, 1 H).
說明7
4-(4-甲氧基-6-三氟甲基噠。秦-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(D7 )
在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向封管?nèi)的3-溴-4-曱氧基-6-三氟曱基噠嗪 (D6 ) ( 0.79 g, 3.07 mmol) 、 4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.74 g, 3.69 mmol)和碳酸銫(2.0 g, 6.14 mmol)在曱苯(15 ml)中的溶液加入 (R)-(+)-2,2，畫二( 二苯膦基)畫U，-聯(lián)萘(0.29 g, 0.46 mmol )和乙酸鈀(0.034 g, 0.15 mmol)。將反應(yīng)混合物在ll(TC攪拌18小時。冷卻至室溫后， 將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(硅膠， 3%氨的甲醇溶液/二氯曱烷)純化。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)，得到 D7 (0.73 g, 63%)，為黃色固體。016!12^^403理論值376,實驗值377 (MH"。
說明8
(4-曱氧基-6-三氟曱基噠嗪-3-基)哌啶-4-基胺(D8)將4-( 4-曱氧基-6-三氟曱基噠溱-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(D7 ) (0.73 g, 1.93 mmol)和Amberlyst 15離子交換樹脂(酸形式，4.1 mmol/g) ( 2.35 g, 9.65 mmol)在甲醇(20 ml)中的混合物于室溫下?lián)u 動18小時。然后將該混合物過濾，加入7M的氨/甲醇溶液。將混合物 搖動l小時，過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(硅膠， 30/o氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)純化。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)， 得到黃色漿狀的D8 (0.49 g, 92%) 。 CnH!5F3N40理論值276，實驗值 277 ( MH+ )。
(6-氯-4-曱氧基噠嗪-3-基)-[l-( 3-氟-5-三氟甲基芐基)哌啶-4-基]胺(El )
室溫下將(6-氯-4-曱氧基噠。秦-3-基)哌啶-4-基胺(D2) (0.061 g， 0.25 mmol) 、 3-氟-5-三氟曱基千基溴(0.071 g, 0.27 mmol)和二異丙基乙胺 (0.0% ml， 0.55 mmol)在乙腈(2 ml)中的混合物攪拌16小時。然后 減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用開口短柱色譜法(硅膠，3%氨的甲醇溶液(7M ) /二氯甲烷)純化。收集所要的級分，減壓濃縮，粗產(chǎn)物自乙醚中沉淀， 得到E1固體(0.056 g, 54%) 。 C8H"C1F4N40理論值418，實-瞼值419 (MH+)。保留時間4.66分。 熔點(diǎn)121.5°C。
實施例1
23NMR (400 MHz, DMSO-A) S卯m 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.06 -2.15 (m， 2 H) 2.77 — 2.84 (m， 2 H) 3.59 (s， 2 H) 3.85陽3.97 (m,H) 3.91 (s， 3 H) 6.33 (d, >/=7.88 Hz, 1 H) 7.00 (s， 1 H) 7.49 (d, ^9.74 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H).
實施例4
(4-曱氧基-6-三氟甲基噠。秦-3-基)(3-三氟甲基千基)哌啶-4-基]胺 (E4)
將(4-曱氧基-6-三氟甲基噠溱-3-基)哌啶-4-基胺(D8) (0.10 g, 0.36 mmol )、 3-三氟曱基節(jié)基溴(0.060 ml, 0.29 mmol )和二異丙基乙胺(0.138 ml, 0.79 mmol)在乙腈(2 ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時。然后 減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用開口短柱色譜法(硅膠，3%氨的甲醇溶液(7M ) /二氯甲烷)純化。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)。將這樣得到的產(chǎn)物溶在 2M的鹽酸/乙醚溶液中以得到相應(yīng)的E4鹽酸鹽固體(0.138 g, 88%)。 C19H20F6N4O .HCl游離堿理論值434，實驗值435( MH+) 。 Rt(方法1 ): 4.73分。
熔點(diǎn)211.3°C。
'H NMR (500 MHz, DMSO-^) S ppm 1.95 - 2.25 (m, 4 H) 3.06 - 3.16 (m, 1.6 H) 3.19 -3.25 (m， 0.6 H) 3.35 - 3.42 (m, 1.8 H) 3.99 (s, 2.4 H) 4.04 (s， 0.6 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 4.41 (d, J-5.20 Hz, 1.6 H) 4.49 (d, J=5.78 Hz, 0.4 H) 6.98 (d, J=6.07 Hz, 0.2 H) 7.29 (s, 0.8 H) 7.33 (s, 0.2 H) 7.43 - 7.49 (m, 0.8 H) 7.72 (t, J=7.66 Hz, 1 H) 7.85 (d， 7=7.80 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 10.96 (br. s.， 1 H).
以下的補(bǔ)充實施例(E2-E3)由(D2)和相應(yīng)的熔基化試劑利用與 對實施例(El)所述相似的步驟制備。以下的補(bǔ)充實施例(E5-E7)由 (D8 )和相應(yīng)的烷基化試劑利用與對實施例(E4 )所述相似的步驟制備。 實施例(E4)和(E6)以相應(yīng)的鹽酸鹽形式一皮分離。對人D2T.受體的體外結(jié)合性試驗
將冷凍的人多巴胺D2l受體特染的CHO細(xì)胞膜解凍，用 Ultra-T畫x T25均化器短暫均化，并在含NaCl、 CaCl2、 MgCl2、 KC1 的Tris-HCl試驗緩沖液(分別為120、 2、 1、 5和50 mM,用HCl調(diào)節(jié) 至pH 7.7)中烯釋至對于特異性和非特異性結(jié)合最優(yōu)化的合適蛋白質(zhì)濃度。將放射性配體卩H]螺哌隆(NEN,比活性約70 Ci/mmol)在試驗緩 沖液中稀釋至濃度2nmol/L。然后將制得的放射性配體(50 )與50^1 的10% DMSO對照樣，或布他拉莫(最終濃度10-6 mol/L ),或要研究的 化合物，和400 pl所制備的細(xì)胞膜溶液一起培養(yǎng)(30分，37°C)。將與 膜結(jié)合的活性物經(jīng)Packard Filtermate收取器過濾到GF/B Unifilterplates 上，用水冷的Tris-HCl緩沖液(50 mM; pH 7.7; 6x0.5 ml)洗。將濾板 干燥，然后加入閃爍液，在Topcount閃爍計數(shù)器上計數(shù)。利用S-plus 軟件(Insightful)計算得到特異結(jié)合百分?jǐn)?shù)和竟?fàn)幗Y(jié)合曲線?；衔锏?PIC5o值〉5.0。
鍵遽庫庠
將IC5Q小于10 |uM的化合物在一項才艮據(jù)Josee E. Leysen和Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984， 4(7), 817-845分布的方法
修改的間接試驗法中進(jìn)行試驗，以評價其解離速率。先將濃度為其IC50
的4倍的化合物與體積為2 ml的人D2L受體細(xì)胞膜在25°C下培養(yǎng)1小 時，然后在玻璃纖維濾器上抽氣過濾，使用40孔的multividor (多路分 配器)。隨后立即解除真空。在該濾器上加入含1 nMpH]螺哌隆的0.4 ml 預(yù)溫?zé)岬膌爰沖液(25°C )。起動真空并立即用2x5 ml冰冷的l爰沖液沖 洗以停止培養(yǎng)。用一臺液體閃爍光度計測定與濾器結(jié)合的放射性。此試 驗的原理是基于以下假設(shè)化合物從D2受體解離越快，[3司螺哌隆與 D2受體結(jié)合就越快。例如，當(dāng)D2受體與濃度為1850 nM (4xlC50)的 氯氮平培養(yǎng)時，在濾器上培養(yǎng)5分鐘后的[3司螺哌隆結(jié)合相當(dāng)于其總結(jié) 合容量(在藥物不存在時測定)的60-70%。當(dāng)與其它抗精神病藥一起 培養(yǎng)時，卩H]螺哌隆結(jié)合度在20%至50%之間變化。因為氯氮平是在每 輪過濾中培養(yǎng)，如果試驗化合物解離得像氯氮平一樣快或者更快，則認(rèn) 為它們是快速解離的D2拮抗劑。本發(fā)明化合物的解離速率比氯氮平快， 即大于50%。
2權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中R是氫或C1-6烷基；R1是苯基，被1、2或3個彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和全氟C1-4烷氧基的取代基取代的苯基，噻吩基，被1或2個選自鹵素或C1-4烷基的取代基取代的噻吩基，C1-4烷基，或被羥基、C3-8環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基取代的C1-4烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是氫，鹵素，C1-4烷基，三氟甲基或氰基；R4是鹵素，三氟甲基或氰基；和R5是氫，C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基C1-4烷基或全氟C1-4烷基。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中R和RS是氫，W是氯，RS是d—6烷基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R和RS是氫，R"是三氟曱基，R5是C卜6坑基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中W是氫或曱基。
5. 權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物選自 (6_氯_4_曱氧基噠。秦_3-基)(3-氟-5-三氟曱基千基)哌啶-4-基]胺:(6-氯_4-曱氧基噠嗪-3-基)(3,4-二氟芐基)哌啶-4-基]胺， (6-氯-4-曱氧基噠嗪-3-基)(3,4,5-三氟芐基)哌啶-4-基]胺， (4-甲氧基-6-三氟曱基噠嗪-3-基)-[l- (3-三氟曱基芐基)哌啶-4-基]胺，(4-曱氧基-6-三氟曱基噠溱-3-基)-[l- (3,5-二氟甲基芐基)哌啶-4-基]胺，(4-曱氧基-6-三氟甲基噠溱-3-基)(3,4-二氟曱基千基)哌啶-4-基]胺，和(4-曱氧基-6-三氟甲基噠溱-3-基)-[1-(3,4,5-三氟曱基芐基)哌啶-4-基]胺。
6. —種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1中定義的化 合物。
7. 作為藥物使用的權(quán)利要求l中定義的化合物。
8. 作為抗精神病藥使用的權(quán)利要求7中定義的化合物。
9. 權(quán)利要求9中定義的化合物作為藥物用于治療或預(yù)防以下疾病 精神分裂癥，精神分裂癥樣障礙，分裂情感性障礙，妄想性精神障礙， 簡短精神病性障礙，共有精神病性精神障礙，由一般性醫(yī)學(xué)狀況造成的 精神病性精神障礙，物質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙，未定型的精神障礙， 伴隨癡呆的精神障礙，重癥抑郁障礙，心境惡劣障礙，經(jīng)前焦慮癥，未 定型的抑郁障礙，雙相I型障礙，雙相II型障礙，環(huán)性氣質(zhì)障礙，未定 型的雙相障礙，由于一般性醫(yī)學(xué)狀況產(chǎn)生的心境障礙，物質(zhì)誘發(fā)的心境 障礙，未定型的心境障礙，廣泛性焦慮障礙，強(qiáng)迫癥，驚恐癥，急性應(yīng) 激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，精神發(fā)育遲緩，綜合性精神發(fā)育障礙，注意 力缺陷障礙，注意力缺陷/多動障礙，破裂性行為障礙，偏執(zhí)狂型人格障 礙，精神分裂型人格障礙，分裂型人格障礙，抽搐障礙，圖雷特綜合癥， 物質(zhì)依賴性，物質(zhì)濫用，物質(zhì)戒斷癥，撥毛發(fā)痺。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為快速解離的多巴胺2受體拮抗劑的(1-芐基哌啶-4-基)-(4-烷氧基噠嗪-3-基)胺(式I化合物)，這些化合物的制備方法，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。這些化合物可以作為藥物，通過發(fā)揮抗精神病作用而沒有運(yùn)動性副作用，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如精神分裂癥。
文檔編號C07D401/00GK101663292SQ200880012952
公開日2010年3月3日 申請日期2008年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月23日
發(fā)明者G·J·麥克唐納, J·M·巴托洛姆-尼布雷達(dá) 申請人:詹森藥業(yè)有限公司