專利名稱：藥學(xué)上有用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)上有用的化合物，其制備方法、其作為藥物的用途，以及包含它們的藥物制劑。
某些吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-酮從J.Chem.Soc.599(1959)(Hinton等)中已熟知。其作為藥物的用途尚未討論。某些吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇的合成及其抑制放射性配位體與苯并二氮雜受體結(jié)合的能力在J.Med.Chem.35,368(1992)(Allen等)中已有詳細(xì)報(bào)導(dǎo)。某些其它吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇在Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao 1991,12,1620-1622(Qian Jian-hua等)中已經(jīng)公開。這些討論的化合物的藥物用途都未提及。
已發(fā)現(xiàn)2-芳基吡唑異喹啉及肉啉酮衍生物顯現(xiàn)出抗過敏及抗炎活性。因此，首先本發(fā)明提供作為藥物的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，條件是B、D、E和G中不超過1個(gè)代表CA且B、D、E和G中不超過1個(gè)代表N；·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；
·Y代表N或N+R7或CR18；·Z代表OR8或O；·R1代表OH或C1-6烷基，或與R2或R5形成鍵；·R2代表H、C1-6烷基(可任選由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7環(huán)烷基、或與R1、R3或R4形成鍵；·R3代表H或與R2形成鍵；·R4代表C1-6烷基或與R2形成鍵；·R5代表與R1或R8的鍵；·R6代表H、C1-6烷基(可任選由苯基取代)、C3-7環(huán)烷基、苯基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；⑶杌騈R13R14；·R7代表C1-6烷基(可任選由苯基取代)或C3-7環(huán)烷基、兩者都可由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；?、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任選取代；·或者R6和R7一起代表C3-5亞烷基基，X和Y因此形成一個(gè)5-7元環(huán)；·R8代表H、C1-6烷基或與R5形成鍵；·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18獨(dú)立代表C1-6烷基或H；·R13和R14獨(dú)立為C1-6烷基、H或者與其相聯(lián)的氮原子一起形成一個(gè)可任選含有另外的任選由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元飽和環(huán)；·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有這些基團(tuán)可任選由選自鹵素、硝基、氰基、苯基、苯磺?；1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多個(gè)取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亞磺?；扇芜x由氟取代；和
·A代表鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作為Ar1上的取代基的苯基可任選由C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基取代；條件是(ⅰ)當(dāng)X代表C=O、C=S或C=NR15時(shí)，則Y代表N；(ⅱ)當(dāng)R4代表與R2的鍵時(shí)，則Y代表N+R7；(ⅲ)當(dāng)Y代表N+R7時(shí)，則Z代表O-,R2代表與R3或R4的鍵，及R1和R5形成鍵；(ⅳ)當(dāng)Y代表N時(shí)，則Z代表OR8；(ⅴ)當(dāng)R1代表OH時(shí)，則X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8和R5代表與R8的鍵；(ⅵ)當(dāng)R1代表烷基時(shí)，則R5代表與R8的鍵，Y代表N,R2不代表鍵，和X不代表NR4；(ⅶ)當(dāng)R1代表與R2鍵時(shí)，則R5和R8形成一鍵，而且若X代表NR4時(shí)，則R4代表烷基；(ⅷ)當(dāng)R6代表芳基、鹵素、烷氧基、硫烷基時(shí)，則R2和R3形成鍵；(ⅸ)當(dāng)Y代表N或N+R7且R2由NR10R11、OR12或F中的任一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R2的相同碳原子相連；(ⅹ)當(dāng)R7由NR16R17、OR12或鹵素中的任何一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R7的相同碳原子相連；(ⅹⅰ)當(dāng)B、D、E和G中其一代表N時(shí)，則X不代表NR4；(ⅹⅱ)當(dāng)Y代表CR18時(shí)，則X代表CR3R6；其進(jìn)一步的條件是其中·當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表氮、R1和R5形成鍵、R8代表H而R2和R3一起代表鍵時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
某些式(Ⅰ)化合物為新化合物。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，條件是B、D、E和G中不超過1個(gè)代表CA且B、D、E和G中不起過一個(gè)代表N；·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；·Y代表N或N+R7或CR18；·Z代表OR8或O；·R1代表OH或C1-6烷基，或與R2或R5形成鍵；·R2代表H、C1-6烷基(可任選由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7環(huán)烷基、或與R1、R3或R4形成鍵；·R3代表H或與R2形成鍵；·R4代表C1-6烷基或與R2形成鍵；·R5代表與R1或R8的鍵；·R6代表H、C1-6烷基(可任選由苯基取代)、C3-7環(huán)烷基、苯基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；?、氰基或NR13R14；·R7代表C1-6烷基(可任選由苯基取代)或C3-7環(huán)烷基、兩者都可由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；?、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任選取代；·或者R6和R7一起代表C3-5亞烷基，X和Y因此形成一個(gè)5-7元環(huán)；
·R8代表H、C1-6烷基或與R5形成鍵；·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18獨(dú)立代表C1-6烷基或H；·R13和R14獨(dú)立為C1-6烷基、H或者與其相聯(lián)的氮原子一起形成一個(gè)可任選含有另外的任選由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元飽和環(huán)；·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有這些基團(tuán)可任選由選自鹵素、硝基、氰基、苯基、苯磺?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多個(gè)取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亞磺?；扇芜x由氟取代；和·A代表鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作為Ar1上的取代基的苯基可任選由C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基取代；條件是(ⅰ)當(dāng)X代表C=O、C=S或C=NR15時(shí)，則Y代表N；(ⅱ)當(dāng)R4代表與R2的鍵時(shí)，則Y代表N+R7；(ⅲ)當(dāng)Y代表N+R7時(shí)，則Z代表O-,R2代表與R3和R4的鍵，及R1和R5形成鍵；(ⅳ)當(dāng)Y代表N時(shí)，則Z代表OR8；(ⅴ)當(dāng)R1代表OH時(shí)，則X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R5代表與R8的鍵；(ⅵ)當(dāng)R1代表烷基時(shí)，則R5代表與R8的鍵，Y代表N,R2不代表鍵，及X不代表NR4；(ⅶ)當(dāng)R1代表與R2鍵時(shí)，則R5和R8形成鍵，而且若X代表NR4時(shí)，R4代表烷基；(ⅷ)當(dāng)R6代表芳基、鹵素、烷氧基、硫代烷基時(shí)，R2和R3形成鍵；(ⅸ)當(dāng)Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R2的相同碳原子相連；(ⅹ)當(dāng)R7由NR16R17、OR12或鹵素中的任何一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R7的相同碳原子相連；(ⅹⅰ)當(dāng)B、D、E和G中其一代表N時(shí)，則X不代表NR4；(ⅹⅱ)當(dāng)Y代表CR18時(shí)，X代表CR3R6；其進(jìn)一步的條件為(a)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N、R1和R5形成鍵、R8代表H且R2和R3一起代表鍵時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(b)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N+R7、R1和R5形成鍵、R2和R3代表鍵、R8代表H而R7代表甲基時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基；(c)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CH2、Y代表N、R1和R5形成鍵、R8代表H而R2代表異丙基時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基或4-溴苯基；和(d)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X和Y代表CH2且R1和R5形成鍵時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基。
優(yōu)選Ar1代表苯基或吡啶基、最優(yōu)選苯基。苯基基團(tuán)Ar1優(yōu)選在對(duì)位具有取代基，更優(yōu)選在對(duì)位為Cl、Br、CF3、C2F5、OCF3、或SCH3取代基，特別是在對(duì)位上為CF3、C2F5、OCF3或SCH3取代基。
優(yōu)選Y代表N+R7，而X代表CR3R6，其中R3與R2形成鍵而R6代表烷基。在這種情況下，R6優(yōu)選支鏈烷基。另外，X可代表NR4，其中R4代表與R2的鍵和Y代表N+R7。
優(yōu)選B代表CA。在此情況下A優(yōu)選代表F。
在B、D、E和G中其一代表N情況下，優(yōu)選D或G代表N。
優(yōu)選R1代表與R2或R5的鍵。在此情況下，R1優(yōu)選代表與R5的鍵。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括在此舉例說明的那些化合物，包括其游離形式及其所有的鹽和溶劑化物。
藥學(xué)上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽?？杀惶峒暗奶厥恹}包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及甲基磺酸鹽。
式Ⅰ化合物可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。其所有互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式Ⅰ化合物也可含有1或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可顯示出光學(xué)和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。所有非對(duì)映異構(gòu)體可通過常用技術(shù)分離，例如層析或部分重結(jié)晶。各種旋光異構(gòu)體可用一般的技術(shù)，如部分結(jié)晶或HPLC，通過分開此化合物的外消旋或其它混合物而分離。另外，所要求的旋光異構(gòu)體可通過將適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性原料在不引起外消旋作用的條件下，如與單一手性的酸反應(yīng)或衍生化，然后通過常用技術(shù)(例如HPLC，在硅膠上層析)分離非對(duì)映異構(gòu)衍生物來制得。所有立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
所有R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18可代表的烷基或者在一或多個(gè)形成Ar1部分的芳環(huán)上被取代的烷基可以是飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的。C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、COO(C1-6烷基)及C3-5鏈烯基也照此解釋。
本發(fā)明還提供了制備式Ⅰ化合物的方法，其包括(a)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CH2或C=O,Y代表N,Z代表OR8、R5和R8形成鍵和R1和R2形成鍵)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的氧化(其中R1和R2代表H，而B、D、E、G、X、Y、Z、Ar1和R5同前定義)，例如在室溫下用適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如二氧化錳)及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑來進(jìn)行；(b)制備式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G代表CA其中A代表氨基)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的還原(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表硝基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定義同前)，如與鐵粉和氯化銨在回流乙醇下進(jìn)行；(c)制備式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表鹵素)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的重氮化作用(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表氨基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定義同前)以及重氮鹽在鹵負(fù)離子或(對(duì)氟)四氟硼鈉存在下，在二氯苯中回流下分解作用而得；(d)制備式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表氰基)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G中之一代表CA其中A代表溴而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定義同前)與氰化銅反應(yīng)，如在N-甲基吡咯烷酮中回流而得；(e)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表烷硫基)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或鹵素而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3和R5定義同前)在堿存在下，如氫化鈉，在適當(dāng)溶劑如DMF中與式Ⅱ化合物的置換反應(yīng)來進(jìn)行
其中R6a代表C1-6烷基；(f)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表烷硫基)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或鹵素而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3和R5定義同前)在堿如氫化鈉存在下，在適當(dāng)溶劑如DMF中與式Ⅲ化合物的置換反應(yīng)來進(jìn)行
其中R6a定義同前；(g)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表NR13R14)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或鹵素而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3和R5定義同前)在堿存在下，如碳酸氫鈉，在適當(dāng)溶劑如DMF中，在100℃下與式Ⅳ化合物的置換反應(yīng)來進(jìn)行
其中R13和R14定義同前。
(h)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表甲硫基)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH而B、D、E、G、Ar1、R1、R2和R5定義同前)如在回流下與甲基化試劑如碘化甲烷反應(yīng)來進(jìn)行；(i)制備式Ⅰ化合物(其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH和R1代表與R5的鍵)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=O而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定義同前)的反應(yīng)如通過硫化作用，如用Lawesson氏試劑，在適當(dāng)溶劑中，如二噁烷，在回流下來進(jìn)行；(j)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-而R6代表鹵素)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8、R8代表與R5的鍵而B、D、E、G、Ar1、R1和R2定義同前)的反應(yīng)如通過鹵化作用，如與三鹵氧化磷，如在100℃下來進(jìn)行；
(k)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵和R6代表烷基)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R’代表與R5的鍵而B、D、E、G和Ar1定義同前和R2代表對(duì)應(yīng)于定義同前的R7的基團(tuán))如在銅鹽如溴化銅(Ⅰ)存在下，在適當(dāng)溶劑如二甲氧基乙烷中，如在回流下與親核烷基化試劑例如，式Ⅴ化合物的反應(yīng)來進(jìn)行
其中R6定義同前和Hal代表鹵素；(1)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表烷基)可通過對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6其中R6代表H而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定義同前)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中，如在0℃下進(jìn)行與親核烷基化試劑如上述定義的式Ⅴ化合物反應(yīng)來進(jìn)行；(m)制備式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R1代表與R5的鍵，而R8代表烷基)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中Z代表OR8其中R8代表H而B、D、E、G、X、Y、Ar1、R1、R2和R5定義同前)如在堿如氫化鈉存在下，在適當(dāng)溶劑如DMF中與式Ⅵ化合物反應(yīng)來進(jìn)行；R8Hal(Ⅵ)其中R8和Hal定義同前；(n)制備式Ⅰ化合物(其中R1代表OH、X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8和R5代表與R8的鍵)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的反應(yīng)如通過用氧化劑，如硝酸高鈰銨，在適當(dāng)溶劑如乙腈中，如在室溫下處理來進(jìn)行(其中Z代表O-,R1和R5形成鍵而B、D、E、G、X、Y、Ar1和R2定義同前)；(o)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中Y代表N,Z代表OH而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定義同前)在堿如氫化鈉，在適當(dāng)溶劑如DMF中，如在室溫下與式Ⅸ化合物反應(yīng)來進(jìn)行；R7Hal(Ⅸ)其中R7和Hal定義同前；(p)制備式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH和R1代表與R5的鍵)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中R2代表H而B、D、E、G、X、Y、Z、Ar1、R1和R5定義同前)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中，如在室溫下與堿如氫化鈉，以及與式Ⅶ化合物反應(yīng)來進(jìn)行R2Hal (Ⅶ)其中R2不代表H,Hal定義同前；(q)制備式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N+R7,Z代表O-,R4和R2形成鍵而R1和R5形成鍵)可通過式Ⅷ化合物
其中A和Ar1定義同前，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中，如在室溫下與堿，如氫化鈉和同前定義的式Ⅸ化合物反應(yīng)來進(jìn)行；(r)制備式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N,Z代表OR8,R2和R1形成鍵而R5和R8形成鍵)通過如前定義的式Ⅷ化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中，如在室溫下與堿，如氫化鈉，及式Ⅹ化合物反應(yīng)來進(jìn)行R4Hal(Ⅹ)其中R4和Hal定義同前；(s)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成鍵和R1代表與R5的鍵)可通過如在回流下用酸如三氟乙酸處理對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定義同前)來進(jìn)行；(t)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成鍵和R1代表與R5的鍵)可通過如在催化劑如鈀碳存在下用氫處理對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2苯基(可任選由C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定義同前)來進(jìn)行；(u)制備式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R2代表H和R1代表與R5形成的鍵)可通過如在回流下用酸如三氟乙酸處理對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定義同前)來進(jìn)行；(v)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表H)可通過式Ⅺ化合物
其中X代表CH2、R1代表H,R2代表對(duì)應(yīng)于式Ⅰ化合物中如前定義的R7的基團(tuán)，B、D、E和G定義同前而R為烷基，如在二甲苯中回流與式Ⅻ化合物反應(yīng)來進(jìn)行Ar1NHNH2(Ⅻ)其中Ar1定義同前；(w)制備式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH，而R1代表與R5的R5通過如前定義的式Ⅺ化合物(其中X代表C=O,R1代表H,R2同前定義而B、D、E、G和R定義同前)與如前定義的式Ⅻ化合物如在二甲苯中回流反應(yīng)來進(jìn)行，其中Ar1定義同前；(x)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CH2、Y代表N,Z代表OR8,R8和R5形成鍵和R1代表烷基)可通過如前定義的式Ⅺ化合物(其中X代表CH2,R1代表烷基而B、D、E、G、R2和R定義同前)如在二甲苯中回流與如前定義的式Ⅻ化合物反應(yīng)來進(jìn)行，其中Ar’定義同前；或(y)制備式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R8和R5形成鍵和R1代表烷基)可通過如前定義的式Ⅺ化合物(其中X代表C=O,R1代表烷基，R2代表H或烷基，而B、D、E、G和R定義同前)如在二甲苯中回流中與如前定義的式Ⅻ化合物反應(yīng)來進(jìn)行，其中Ar’定義同前；(z)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R1和R5形成鍵而R2和R3形成鍵)可通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的氧化作用而得，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3代表H,R1和R5形成鍵而B、D、E、G、Ar1、R6和R18定義同前；或(aa)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3形成鍵而R1和R5形成鍵)可通過如前定義的式Ⅻ化合物與式ⅩⅩ化合物的反應(yīng)來進(jìn)行
其中B、D、E、G、R6、R18和R定義同前。
式Ⅰ化合物，其中X代表CHR3,R2和R3一起代表鍵，R1和R5形成鍵而且或者·Y代表N+R7和Z代表O-，或者·Y代表N，和Z代表OH，可通過類似于J.Med.Chem.35,368(1992)中說明的方法來制備。式Ⅷ化合物從歐洲專利申請(qǐng)No.EP-A-187551中了解，或通過其中說明的類似的方法來制備。式Ⅺ化合物可通過式ⅩⅢ化合物
其中B、D、E、G、R、R2和X定義同前和R’為烷基，與堿如氫化鈉，如在DMSO中60℃下，在醇存在下反應(yīng)來制備。式Ⅺ化合物，其中X代表C=O而R2代表H，從Japanese Examined PatentPublication No.JP-B-8254152中了解，或者可通過其中說明的類似的方法來制備。
式ⅩⅢ化合物，其中X代表C=O，可通過式ⅩⅥ化合物
其中B、D、E、G、R和R2定義同前，在堿如碳酸鉀存在下，如在丙酮中于50℃下如與式ⅩⅦ化合物烷基化反應(yīng)來制備(R1O)2SO2(ⅩⅦ)其中R1定義同前。
式ⅩⅢ化合物，其中X代表CH2，可通過式ⅩⅣ化合物
其中B、D、E、G和R定義同前，與式ⅩⅤ化合物
其中R1、R2和R’定義同前，在堿如三乙胺存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐阎?，在回流下反?yīng)來制備。
式ⅩⅣ化合物可通過式ⅩⅧ化合物
其中B、D、E、G和R定義同前，與溴化劑如NBS，如在二氯乙烷中回流下，光解照射下反應(yīng)來制備。
式ⅩⅥ化合物可通過式ⅩⅨ化合物
其中B、D、E和G定義同前，與如前定義的式ⅩⅤ化合物(其中R1、R2和R’定義同前)在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫?，?0℃下反應(yīng)來制備。
式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅤ、ⅩⅥ、ⅩⅦ、ⅩⅧ和ⅩⅩ化合物或者由商業(yè)提供，或是文獻(xiàn)中熟知的，或者用已知的技術(shù)來獲得。
本領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員懂得在以上說明的制備步驟中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要通過保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。官能團(tuán)的保護(hù)在任何以上說明的步驟之前進(jìn)行。例如，式Ⅺ、ⅩⅢ和ⅩⅥ化合物的氮原子在進(jìn)一步反應(yīng)之前可用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基如芐基或優(yōu)選4-甲氧基苯基甲基基團(tuán)保護(hù)。保護(hù)基團(tuán)可隨反應(yīng)步驟或在反應(yīng)過程終點(diǎn)時(shí)用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)(例如酸水解)移去。
本發(fā)明的化合物具有有用的藥理活性，因而表明可作為藥物用于醫(yī)療中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了作為藥物的如前定義但無限制條件(C)的式Ⅰ化合物。
特別是本發(fā)明的化合物具有抗過敏及抗炎活性，例如如下述的實(shí)驗(yàn)所示。因此表明本發(fā)明的化合物可用于治療過敏性氣道的炎癥疾病如哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)哮喘、外因性哮喘及塵埃性哮喘)，特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘及氣道易感應(yīng)的)，支氣管炎等。另外，表明本發(fā)明的化合物可用于治療包括炎癥/過敏性疾病如鼻炎，包括所有其特征為鼻粘膜炎癥，如急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎包括干酪性鼻炎，肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎、藥物性鼻炎、粘膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性、假膜性鼻炎、淋巴結(jié)核性鼻性、季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)及血管舒縮性鼻炎。
本發(fā)明的化合物也被表明可用于治療慢性過敏性疾病、過敏性皮炎、皮膚的嗜酸細(xì)胞增多、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、高1gE綜合癥、春季結(jié)膜炎、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性麻風(fēng)病、sezary綜合癥(紅皮病)、慢性移植對(duì)宿主疾病、肌無力癥、原發(fā)性血小板減少癥pupura等。
本發(fā)明的化合物還具有預(yù)防及預(yù)防性治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的活性，具有預(yù)防由體液免疫引起的異體移植的慢性排斥活性，以及治療自體免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
在以上適應(yīng)癥中最重要的是將本發(fā)明的化合物用于哮喘，尤其是預(yù)防哮喘，以及鼻炎，特別是過敏性鼻炎及季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)。
本發(fā)明的另一方面提供了治療或預(yù)防過敏或炎癥疾病的方法，該方法包括對(duì)感染或易感染這些疾病的人給予治療有效量的如上定義的但無限制條件的(b)或(c)的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明化合物的給藥方式可以是局部的(如吸入肺中)。本發(fā)明的化合物可以加壓或非加壓的干粉形式吸入。
在非加壓的粉末組合物中，將細(xì)分散形式的活性組分與較大尺度的藥學(xué)上可接受的惰性載體混合。另外可將組合物加壓，而且在組合中含有壓縮氣體，如氮?dú)猓蛞夯臍怏w噴射劑。在這些加壓組合物中，活性成分被很好地分散。該加壓的組合物也可含有表面活性劑。該加壓組合物可由一般的方法來制備。
本發(fā)明的化合物可通過系統(tǒng)給藥(如通過口服至胃腸道中)?？捎贸Ｓ玫募夹g(shù)將活性成分與熟知的輔料、稀釋劑或載體一起制成供口服給藥至胃腸道的片劑或膠囊。用于口服給藥的片劑、膠囊及糖衣丸的適當(dāng)輔料、稀釋劑或載體的實(shí)例包括微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖如乳糖、葡聚糖或mantel、滑石粉、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和/或明膠。
本發(fā)明的另一方面提供了藥用組合物，其包括如前定義但無限制條件(c)的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，并與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
供局部或口服給藥的適宜劑量在每天0.01-30mgkg-1范圍之間，例如0.3mgkg-1每天。
本領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員懂得本發(fā)明化合物中某些官能團(tuán)可用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)以形成本發(fā)明化合物的被保護(hù)衍生物。也應(yīng)理解，雖然這些被保護(hù)的衍生物不具有所述的藥理活性，但將其服用后可在體內(nèi)代謝形成具有藥理活性的本發(fā)明的化合物。因此這些衍生物被稱為“藥物前體”。所有式Ⅰ化合物的被保護(hù)的衍生物及藥物前體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例來說明。一般注釋柱層析在硅膠(35-70μm)上、大氣壓下，典型的0.5光柵下進(jìn)行。在隨后的實(shí)施例中下列肼被用作中間體5-肼基-2-甲基吡啶將亞硝酸鈉(0.3g)的水溶液(2ml)加入到維持在5℃以下的5-氨基-2-甲基吡啶(J.Chem.Soc.(C).,1971,3257)(3.61g)的水(6ml)和濃鹽酸(1ml)的冷溶液中。將混合液在0℃下攪拌15分鐘，然后再冷卻至-10℃。然后滴加氯化錫(Ⅱ)(0.253g)的濃鹽酸(5ml)溶液。在-10℃下攪拌10分鐘后，將溶液升至室溫，加入無水碳酸鉀直至生成稠狀淤漿。將淤漿用乙酸乙酯攪拌，傾出有機(jī)相，然后蒸發(fā)至油狀物。然后將該淤漿用水稀釋，再用二氯甲烷提取(三次)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)、再與上面的油狀物合并。經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫得標(biāo)題化合物，為米色固體(0.09g),mp68-70℃。1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H,s),3.60(2H,br s),5.13(1H,br s),7.03(1H,d),7.12(1H,dd),8.12(1H.d).
4-(五氟乙基)苯肼按制備5-肼基-2-甲基吡啶的方法，用4-(五氟乙基)苯胺(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1990,2293)來制備。MS(EI)226(M+)1HNMR(CDCl3)δ4.15(2H,br),6.87(2H.d),7.30(2H,d),7.45(1H,br)2-肼基-5-甲基吡啶(J.Org.Chem.1966,31,251)2-氯-5-肼基吡啶(Atti R.Accad.dei Lincei,Roma,1925,2,125)；Chem.Zent.1926,1,6722-肼基嘧啶J.Chem.Soc.1955,3478實(shí)施例13-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(a)2-[N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲基)氨基]甲基苯甲酸甲酯在氮?dú)庀聦?-溴甲基苯甲酸甲酯(23.47g；按J.Med.Chem.,1992,35,368中類似于乙酯的方法制備)和三乙胺(15.7ml)溶解于干燥乙醚(200ml)中。滴加N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甘氨酸甲酯(23.6g；J.Am.Chem Soc.,1993,115,536)。將混合液于回流下加熱16小時(shí)，然后冷至室溫。加入水，分離有機(jī)相。然后將水相用乙酸乙酯提取(三次)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)除去溶劑，再將殘留物用柱層析進(jìn)一步純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶9)洗脫得副標(biāo)題化合物，為一油狀物(27.85g)；MS(APCI)358((M+H)+)1H NMR(CDCl3)；δ3.23(2H,s),3.66(3H,s),3.71(2H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.16(2H,s),6.8(2H,d),7.2(2H,d),7.3(1H,td),7.45(1H,td),7.6(1H,dd),7.75(1H,dd).(b)1,2,3,4-四氫-2-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯將2-[N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲基)氨基]甲基苯甲酸甲酯(27.85g；由上一步驟(a)得到)溶解于干燥甲苯(150ml)中，然后滴加到回流的無油的氫化鈉(4.37g的60％氫化鈉)的干燥甲苯(300ml)及2-甲基丙-2-醇(2.0ml)混懸液中。繼續(xù)加熱12小時(shí)。然后將混合液冷卻至室溫，再倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。然后將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)，然后經(jīng)柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶4)洗脫得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(20.41g)。1H NMR(CDCl3)(主成分-烯醇互變異構(gòu)體)δ3.60(2H,s),3.81(3H,s),3.91(5H,s),6.86(2H,d),7.09(1H,d),7.25(2H,d),7.35-7.43(2H,m),7.77(1H,d) and 11.58(1H,s).(c)3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將1,2,3,4-四氫-2-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(1.0g；從上述步驟(b)得到)、4-(三氟甲基)苯肼(1.08g)及催化劑量的4-甲苯磺酸一起在150℃下熔化10分鐘。然后加入二甲苯(20ml)，繼續(xù)加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后蒸發(fā)除去溶劑。將固體殘留物用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(0.5g)。mp220-221℃。MS(APCI)450((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ3.72(3H,s),6.08(2H,s),6.95(2H,m),7.7(2H,m),7.8(3H,m),7.95(1H,td),8.15(1H,d),8.35(1H,d),8.6(2H,d),8.96(1H,s).實(shí)施例22-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇在氮?dú)庵袑?-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.26g；從上一步驟(c)得到)在三氟乙酸(2ml)中加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后蒸除溶劑。將甲苯加入到殘留物中，然后蒸發(fā)(二次)。加入甲醇然后蒸發(fā)，將紅色殘留物用乙酸乙酯研磨。用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(14mg)。m.p.＞250℃MS(APCI)330((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.9(3H,m),8.0(1H,t),8.3(4H.m).9.03(1H,bs)實(shí)施例32-(4-氯苯基)-2,5-二氫-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-c]肉啉-3-酮在氮?dú)庵袑?-(4-氯苯基)-2,5-二氫-吡唑并[4,3-c]肉啉-3-酮(0.33g；歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0187551)分部分加入攪拌的無油氫化鈉(49mg的60％分散體)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)的混懸液中。0.5小時(shí)后滴加碘甲烷(0.076ml)，然后將生成的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液倒入鹽水中，用二氯甲烷/甲醇提取(三次)。將有機(jī)相用2M鹽酸和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得紅色固體。經(jīng)柱層析(3∶2乙酸乙酯∶己烷)純化，然后從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為紅色結(jié)晶(55mg)。m.p.＞250℃MS(EI)310.312(M+)1H NMR(CDCl3)δ4.33(3H,s),7.4(2H,dd),7.65(2H,t),7.75(1H,td),8.20(2H,dd),8.35(1H,d).實(shí)施例42-(4-氯苯基)-2,3a,4,5-四氫-3a,4-二甲基吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-酮(a)2-[((1-甲氧基羰基)乙基)甲基氨基]甲基苯甲酸甲酯于氮?dú)庵袑?-溴甲基苯甲酸甲酯(3.51g)及二異丙基乙胺(5.86ml)溶解于乙醚(30ml)中，然后將溶液冷卻至0℃。滴加溶于干燥乙醚(10ml)及干燥二氯甲烷(5ml)中的N-甲基丙氨酸甲酯三氟乙酸鹽(3.89g)，然后將混合液加熱至室溫過夜。加入水、分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)，然后經(jīng)柱層析(1∶9乙酸乙酯∶己烷)得副標(biāo)題化合物(2.87g)。MS(EI)265(M+)(b)1,2,3,4-四氫-2,3-二甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯在氮?dú)庵袑?-[((1-甲氧基羰基)乙基)甲基氨基]甲基苯甲酸甲酯(2g)的干燥甲苯(10ml)溶液滴加到回流的無油氫化鈉(0.42g的60％分散體)的干燥甲苯(30ml)及2-甲基-2-丙醇(5滴)的混懸液中。加熱回流45分鐘后，冰浴冷卻溶液，然后倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)，經(jīng)柱層析(1∶4乙酸乙酯∶己烷)得副標(biāo)題化合物，為黃色油狀液(0.95g)。MS(EI)234((M+H)+)(c)2-(4-氯苯基)-2,3a,4,5-四氫-3a,4-二甲基吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-酮在氮?dú)庵袑?,2,3,4-四氫-2,3-二甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(0.84g)、4-氯苯肼(1.54g)及4-甲苯磺酸(20mg)一起在150℃下熔化10分鐘。然后加入二甲苯(10ml)，再將混合液加熱至150℃6小時(shí)。冷卻至室溫，蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶解于二氯甲烷/甲醇中。將溶液用2M鹽酸及鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)，經(jīng)柱層析(1∶99甲醇∶二氯甲烷)得標(biāo)題化合物，為無色固體(50mg)。mp 128-129℃。MS(EI)325,327(M+)實(shí)施例52-(4-氯苯基)-3a,4-二氫-3a,4-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3,5-二酮(a)1,2,3,4-四氫-2,3-二甲基-1,4-二氧-3-異喹啉甲酸甲酯于室溫下氮?dú)庵袑?,2-二氫-4-羥基-2-甲基-1-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(JP-B-82 54,152；1.5g)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴加至攪拌的無油氫化鈉(從0.28g 60％的分散體中)的干燥二甲基甲酰胺(10ml)混懸液中。30分鐘后，滴加碘甲烷(0.4ml)。將溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后倒入2M鹽酸中，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)，經(jīng)柱層析(1∶1乙醚∶己烷)純化得到副標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.53g)。MS(ESI)248((M+H)+)(b)2-(4-氯苯基)-3a,4-二氫-3a,4-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3,5-二酮在氮?dú)庵袑?,2,3,4-四氫-2,3-二甲基-1,4-二氧-3-異喹啉甲酸甲酯(0.53g)、4-氯苯肼(0.92g)和4-甲苯磺酸(10mg)一起在150℃熔化10分鐘。冷至室溫后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶解于二氯甲烷/甲醇中，用2M鹽酸、碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將溶液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。經(jīng)柱層析(1∶9乙酸乙酯∶己烷)純化，再?gòu)谋?2-醇中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，為米色固體(0.13g)。mp192-193℃。MS(EI)339,341(M+)實(shí)施例62-(4-氯苯基)-2,4-二氫-3-羥基-4-甲基吡啶并[4,3-c]異喹啉-5-酮在氮?dú)庵袑?,2-二氫-4-羥基-2-甲基-1-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(JP8254152；0.5g)、4-氯苯肼(0.91g)及4-甲苯磺酸(10mg)一起在150℃下熔化10分鐘。然后加入二甲苯(5ml)，將混合物加熱至150℃5小時(shí)。冷卻至室溫，過濾收集黃色沉淀，用乙醚洗滌。經(jīng)柱層析(1∶49甲醇∶二氯甲烷)純化，再?gòu)囊掖贾兄亟Y(jié)晶得標(biāo)題化合物，為米色固體(0.1g)。mp＞250℃。MS(EI)325,327(M+)實(shí)施例73-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述方法，用3-肼基喹啉制備標(biāo)題化合物。mp232-233℃。MS(APCI)433((M+H)+)NMR(d6-DMSO)δ3.7(3H,s),6.1(2H,s),6.7(2H,d),7.65(1H,t),7.70(3H,m),7.80(1H,t),8.05(3H,m),8.20(1H,d),8.40(1H,d),9.00(1H,s),9.20(1H,d),9.90(1H,d).實(shí)施例82-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述方法，用3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.66g)制備標(biāo)題化合物(0.21g)。mp247-248℃MS(APCI)313((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.70(1H,td),7.80(1H,td),7.90(1H,bt),8.00(1H,t),8.15(2H,m),8.35(2H,m),8.90(1H,d),9.05(1H),9.70(1H,d),12.20(1H,bs)實(shí)施例92-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述方法，用3,4-二氯苯肼制備標(biāo)題化合物。mp 239-240℃MS(APCI)448,450,452((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO):δ3.72(3H,s),6.06(2H,s),6.96(2H,d),7.70(3H,m),7.79(1H,t)7.97(1H,t),8.16(1H,d),8.37(2H,m),8.72(1H,d),8.97(1H,s).實(shí)施例102-(3,4-二氯苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中說明的方法，用2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.26g)制備標(biāo)題化合物(0.028g),mp＞230℃。MS(APCI)330.332.334((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.82(1H,d),7.86(1H,t),7.97(1H,t),8.13(1H,dd),8.24(1H,d),8.32(1H,d),8.42(1H,d),8.94(1H,s).實(shí)施例112-([1,1’-二苯基]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇(a)2-([1,1’-二苯基]-4-基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中說明的方法，用[1,1’-二苯基]-4-基肼(見J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,(1975)1280)制備副標(biāo)題化合物。(b)2-([1,1’-二苯基]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法，用2-([1,1’-二苯基]-4-基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.29g；從上一步(a)得)制備標(biāo)題化合物(0.082g)。m.p.＞220°(分解)MS(APCI)338((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.37(1H,m),7.51(2H,m),7.75(2H,m),7.89(3H,m),7.98(1H,m).8.05(2H,m).8.31(2H,m),9.02(1H,s,br)實(shí)施例123-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述的方法，用4-甲基苯肼制備標(biāo)題化合物。m.p.＞100℃(分解)MS(APCI)396((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.34(3H,s),3.72(3H,s),6.10(2H,s),6.96(2H,m),7.26(2H,m),7.74(3H,m),7.94(1H,m),8.13(1H,d),8.23(2H,d)8.33(1H,d),8.89(1H,s)實(shí)施例132-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法,用3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.20g)制備標(biāo)題化合物(0.043g)。mp202-209℃(分解)。MS(APCI)276((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.37(3H,s),7.37(2H,d),7.88(3H,m),7.94(1H,m),8.29(2H,m),9.02(1H,br),11.90(1H,br)實(shí)施例142-(4-溴苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述方法，用4-溴苯肼制備標(biāo)題化合物。mp＞220℃(分解)。MS(APCI)460,462((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ3.70(3H,s),6.08(2H,s),6.96(2H,m),7.66(2H,m),7.76(2H,m).7.77(1H,t),7.96(1H,m),8.15(1H,d),8.36(3H,m),8.94(1H,s)實(shí)施例152-(4-溴苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述方法，用2-(4-溴苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.164g)制備標(biāo)題化合物(0.053g),mp＞250℃。MS(APCI)340,342((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(2H,d),7.89(1H,m),8.02(3H,m),8.31(2H,m),9.07(1H,br),11.92(1H,br)實(shí)施例162-(3-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述方法，用3-三氟甲基苯肼制備得油狀物，經(jīng)柱層析2次純化，第一次用乙酸乙酯洗脫，第二次用乙醚∶乙酸乙酯混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。MS(APCI)450((M+H)-)1H NMR(CDCl3)δ3.81(3H,s),6.19(2H,s),6.96(2H,d),7.45(1H,m),7.54(3H,m),7.79(2H,m),7.86(1H,t),8.52(1H,d),8.68(1H,d),8.72(1H,s)實(shí)施例172-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述方法，用2-(3-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽制備標(biāo)題化合物，mp 250℃分解。MS(APCI)330((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.67(1H,d),7.81(1H,t),7.88(1H,t),7.99(1H,t),8.42(3H,m),8.48(1H,s),9.01(1H,s)實(shí)施例182-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇(a)3-羥基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述方法，用4-[(1,1-二甲基乙基)苯基]肼制備副標(biāo)題化合物，不需純化直接應(yīng)用于下一步驟。(b)2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述方法，用3-羥基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽制備標(biāo)題化合物。mp＞210℃(分解)。MS(APCI)318((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ1.33(9H,s),7.51(2H,d),7.75(1H,t),7.84(1H,t),8.01(2H,d),8.12(1H,d),8.25(1H,d),8.74(1H,s)實(shí)施例192-(4-三氟甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇(a)2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例1(c)中所述方法，用4-三氟甲氧基苯肼制備標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。(b)2-(4-三氟甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇根據(jù)實(shí)施例2中所述方法，用2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽制備標(biāo)題化合物。mp＞230℃。MS(APCI)346((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.58(2H,d),7.91(1H,t),7.99(1H,t),8.14(2H,d),8.29(2H,m),9.03(1H,br s).實(shí)施例202-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將1,2,3,4-四氫-2-甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(0.5g)(I.G.Hinton&F.G.Mann,J.Chem.Soc.1959,599),4-氯苯肼(0.98g)及4-甲苯磺酸(10mg)一起在通氮?dú)庀略?50℃熔化10分鐘。然后加入二甲苯(10ml)，再將混合物加熱至150℃6小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，濾掉生成的紅色沉淀，用乙醚洗。從甲醇中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(0.27g)。mp 247-248℃。MS(EI)309,311(M+).1H NMR(d6-DMSO)δ4.5(3H,s),7.5(2H,d),7.75(1H,t),7.95(1H,t),8.1(1H,d),8.3(1H,d),8.4(2H,d),8.6(1H,s).實(shí)施例212-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]肉啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽通氮?dú)庀聦?-(4-氯苯基)-2,5-二氫-吡咯并[4,3-c]肉啉-3-酮(0.33g)(歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0187551)分部分加入到攪拌的無油氫化鈉(從49mg 60％分散體中)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)混懸液中。0.5小時(shí)后滴加碘甲烷(0.076ml)，將混合液室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液倒入鹽水中，用二氯甲烷/甲醇混合液提取(三次)。將有機(jī)相用2N鹽酸及鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得紅色固體。經(jīng)柱層析(2∶3乙酸乙酯∶己烷)純化，再?gòu)亩谆柞０分兄亟Y(jié)晶得標(biāo)題化合物，為紫色晶體(65mg)。mp 249-250℃。MS(EI)310,312(M+).1H NMR(CDCl3)4.81(3H,s),7.40(2H,d),7.75(2H,m),8.00(1H,dd),8.25(2H,d),8.35(1H,dd).實(shí)施例222-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽根據(jù)實(shí)施例20中所述方法，用1,2,3,4-四氫-2-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(后者化合物通過I.G.Hinton&F.G.Mann,J.Chem.Soc.1959,599中類似的方法制得)制備標(biāo)題化合物。mp 227-228℃。MS(EI)416,418((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)3.70(3H,s),6.08(2H,s),6.95(2H,d),7.50(2H,d),7.70(2H,d),7.75(1H,t),7.95(1H,t),8.15(1H,d),8.35(1H,d),8.40(2H,d),8.93(1H,s).
下列化合物，實(shí)施例23-56，通過類似于實(shí)施例20&22的方法來制備
實(shí)施例573-羥基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將1,2,3,4-四氫-2-甲基-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(0.485g)及4-碘苯肼(1.053g)在乙醇(15ml)中混合，加熱回流20小時(shí)。冷卻得固體沉淀，從乙醇中重結(jié)晶，再用丙-2-醇重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(0.054g)。mp＞260℃。MS(+ve ESI)402((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO):δ4.50(3H,s),7.76(1H,t),7.77(2H,d),7.94(1H,t),8.09(1H,d),8.19(2H,d),8.32(1H,d),8.62(1H,s)下列化合物，實(shí)施例58-60，根據(jù)實(shí)施例2中所用的類似方法
下列化合物，實(shí)施例61-68，根據(jù)實(shí)施例6中所用的類似方法制備
實(shí)施例692,4-二氫-3-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-C]異喹啉-5-酮將三氟乙酸(4ml)加入到2,4-二氫-3-羥基-4-(甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-C]異喹啉-5-酮(實(shí)施例66)(425mg)中，將混合物加熱回流12小時(shí)。冷至室溫后蒸發(fā)除去溶劑，生成的殘留物用甲醇/水重結(jié)晶后得黃色固體，再經(jīng)用異己烷研磨純化得標(biāo)題化合物(150mg)。mp＞200℃。MS(APCI)346((M+H)+),1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(1H,t),7.92(3H,m),8.02(1H,d),8.18(2H,d),8.34(1H,d),11.20(1H,s)下列實(shí)施例用類似實(shí)施例69的方法制備
實(shí)施例722-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將3M的甲基溴化鎂的乙醚(2.0ml)溶液滴加到冰冷的2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(實(shí)施例22)(0.5g)及溴化銅(Ⅰ)(17mg)的干燥四氫呋喃(20ml)混懸液中。將混合液冷卻下攪拌1小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。將混合液室溫下攪拌16小時(shí)，然后用乙酸乙酯提取(三次)水相。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。固體殘留物經(jīng)柱層析(99∶1二氯甲烷∶甲醇)純化得紫色固體(0.38g)。將樣品(0.1g)從乙醇中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(31mg)。mp 212-216℃。MS(APCI)430,432((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.88(3H,s),3.71(3H,s),6.50(2H,br s),6.93(2H,d),7.32(2H,d),7.51(2H,d),7.76(1H,t),7.98(1H,t),8.32(1H,d),8.43(3H,m).實(shí)施例732-(4-氯苯基)-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇將2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.29g)溶解在三氟乙酸中(10ml)，通氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。冷卻至室溫，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用甲苯共蒸發(fā)(三次)。經(jīng)柱層析(20∶1二氯甲烷∶甲醇)純化，用甲醇研磨得標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.07g)。m.p.＞250℃MS(APCI)310,312((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.77(3H,s),7.47(2H,d),7.68(1H,t),7.77(1H,t),8.10(1H,d),8.25(1H,d),8.31(2H,d).
下列實(shí)施例按實(shí)施例72的方法制備<
實(shí)施例762-(4-氯苯基)-3-羥基-4,5-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將2-(4-氯苯基)-2,4-二氫-3-羥基-4-甲基吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮(0.48g)(實(shí)施例6)混溶于干燥1,2-二甲氧基乙烷(150ml)中。加入甲基溴化鎂溶液(3ml 3M乙醚溶液)，將混合液加熱回流0.75小時(shí)。再加入甲基溴化鎂(1ml)，繼續(xù)加熱3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后慢慢加入稀鹽酸終止反應(yīng)。將混合液用碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析(硅膠，97∶3-95∶5二氯甲烷∶甲醇)純化得紅色固體，用乙醚研磨得標(biāo)題化合物(0.060g)。mp＞250℃。MS(APCI)324/326((M+H)+),1H NMR(d6-DMSO)δ2.90(3H,s),4.63(3H,s),7.49(2H,d),7.77(1H,t),7.95(1H,t),8.39(4H,m).
下列實(shí)施例按實(shí)施例76的方法制備
實(shí)施例815-氯-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑[4,3-c]異喹啉-3-醇將三氯氧化磷(5ml)加入到2,4-二氫-3-羥基-4-(甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮(實(shí)施例66)(350mg)，加熱回流1小時(shí)。冷卻室溫后，除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用異己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(80∶20∶2)洗脫，用乙腈研磨得標(biāo)題化合物(25mg)。mp＞250℃分解。MS(APCI)364/366((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ7.96(5H,m),8.07(1H,t),8.25(1H,d),8.43(1H,d)實(shí)施例823a,4-二氫-3a-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3,5-二酮室溫下將硝酸高鈰銨(700mg)加入2,4-二氫-3-羥基-4-(甲氧基苯基甲基)-2-(三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮(實(shí)施例66)(200mg)的乙腈(4ml)和水(1ml)的混懸液中。2小時(shí)后將混合液加入硅膠中，經(jīng)柱層析純化，用異己烷∶丙-2-醇(9∶1)洗脫，再經(jīng)HPLC，用異己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(50mg)。mp 175-185℃。MS(ESI)360(M-H)+1H NMR(d6-DMSO)δ7.7-8.0(5H,m),8.08-8.12(4H,m),9.78(1H,s),實(shí)施例832,4-二氫-3-甲氧基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮將2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮(0.2g)(實(shí)施例63)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴加到0℃下攪拌的無油氫化鈉(0.022g 60％分散體)的干燥二甲基甲酰胺(1ml)混懸液中。0.5小時(shí)后加入碘甲烷(0.038ml)。繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合液用水稀釋，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗(七次)，然后用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。經(jīng)層析(25∶75-50∶50乙酸乙酯∶二氯甲烷然后30∶70乙酸乙酯∶異己烷)純化得標(biāo)題化合物，為無色固體(0.015g)。m.p.163-164℃MS(APCI)374((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ3.78(3H,s),3.83(3H,s),7.60(1H,td),7.74(1H,td),7.80(2H,d),8.04(2H,d),8.27(1H,dd),8.48(1H,dd).實(shí)施例842-(4-氯苯基)-4-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基}-3-羥基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將2-(4-氯苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇(0.3g)加入到通氮?dú)庀聰嚢璧臒o油氫化鈉(81mg 60％分散體)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)混懸液中。30分鐘后，加入2-甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(0.15g)，將混合物室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取(三次)。有機(jī)相用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得紫色固體。經(jīng)柱層析(20∶1二氯甲烷∶乙醇)純化，再?gòu)?∶1環(huán)己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，紅色固體(125mg)。mp173-174℃。MS(APCI)367,369((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ2.32(6H,s),3.02(2H,t),5.03(2H,t),7.4(2H,d),7.65(1H,t),7.85(3H,m),8.30(2H,d),8.50(1H,d).實(shí)施例853-羥基-4-甲基-2-(4-甲基亞磺?；交?-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將3-羥基-4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.10g)(實(shí)施例41)溶解于二氯甲烷(15ml)中，冷卻至-78℃。加入3-氯過苯甲酸(0.055g)，將混合液攪拌10分鐘，再倒入偏亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。將合并的提取液與碳酸氫鈉水溶液振搖，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得殘留物，經(jīng)柱層析(3∶2乙酸乙酯∶甲醇)純化得標(biāo)題化合物，為紅色粉末(0.012g)。mp＞230℃。MS(APCI):338(M+H)+).1H NMR(d6-DMSO):δ2.77(3H,s),4.52(3H.s).7.80(3H,m),7.96(1H,t),8.13(1H,d),8.37(1H,d),8.57(2H,d),8.64(1H,s).實(shí)施例862-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[2-(甲基亞磺?；?乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽于-78℃下將3-氯過苯甲酸(0.86g)溶于二氯甲烷中(20ml)。將6ml生成的溶液滴加到2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(實(shí)施例46)(0.43g)的二氯甲烷溶液中。30分鐘后加入偏亞硫酸氫鈉水溶液，然后將反應(yīng)混合液在水與二氯甲烷間分配。有機(jī)相用氫氧化鈉水溶液洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析，用甲醇(2-6％體積比)的二氯甲烷溶液為洗脫劑，得紫色固體(0.46g)。
m.p.228-230℃MS(APCI+)386,388((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.69(3H,s),3.47(1H,m),3.64(1H,m),5.11(1H,m),5.34(1H,m),7.50(2H,m),7.79(1H,m),7.99(1H,m),8.17(1H,d),8.38(3H,m),8.83(1H,s).實(shí)施例873-羥基-4-[2-(甲基亞磺?；?乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽用3-羥基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(實(shí)施例47)按實(shí)施例86的方法得標(biāo)題化合物，為紫色固體。mp 241-243℃。MS(APCI+)420((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.70(3H,s),3.47(1H,m),3.64(1H,m),5.11(1H,m),5.36(1H,m),7.81(3H,m),8.01(1H,m),8.19(1H,d),8.38(1H,d),8.60(2H,d),8.86(1H,s),實(shí)施例885-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，鈉鹽將甲基溴化鎂(3M乙醚中，8.6ml)慢慢加入攪拌的2,4-二氫-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮(實(shí)施例66)(500mg)及溴化銅(Ⅰ)(15mg)的1,2-二甲氧基乙烷(50ml)的混懸液中，然后加熱至100℃24小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合液倒入冷卻的稀鹽酸中，然后用碳酸氫鈉和氫氧化鈉堿化。水相用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)，再經(jīng)柱層析純化，連續(xù)用異己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、及乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(90mg)。mp＞200℃分解。MS(APCI)464((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO/TFA)δ3.08(2H,t),3.59(2H,t),3.73(3H,s),6.87(2H,d),7.25(2H,d),7.92(3H,m),8.05(1H,t),8.33(2H,d),8.40(1H,d),8.50(1H,d),12.05(TFA/water/1H)實(shí)施例899-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(a)2,6-二氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯甲酰胺在氮?dú)庵袑?,6-二氟苯甲酰氯(20g)的干燥二氯甲烷(100ml)溶液滴加到保持5℃以下冰冷卻的2-氨基-2-甲基丙醇(20.2g)的干燥二氯甲烷(150ml)溶液中。滴加完畢后移去冰浴，在室溫下繼續(xù)攪拌另外16小時(shí)。將有機(jī)相用水稀釋，分離。然后將水相用二氯甲烷提取(二次)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。用己烷研磨得副標(biāo)題化合物(24.65g)。MS(APCI)230((M+H)+)1H NMR(CDCl3):δ1.41(6H,s),3.70(2H,d),3.95(1H,t),6.00(1H,br s),6.95(2H,m),7.38(1H,m).(b)2-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-4,4-二甲基噁唑通氮?dú)庀聦喠蝓Ｂ?12.6ml)滴加到冰冷的2,6-二氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯甲酰胺(24.65g)的干燥二氯甲烷(100ml)溶液中。滴加完畢后移去冰浴，繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)。然后蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙醚研磨。將所得固體溶于極少量水(80ml)中，然后用氫氧化鈉顆粒堿化。再用乙酸乙酯提取堿相(三次)。合并有機(jī)提取液，用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得油狀物，經(jīng)柱層析(4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得副標(biāo)題化合物(20.86g)。MS(EI)211(M+).1H NMR(CDCl3):δ1.42(6H,s),4.14(2H,s),6.95(2H,m),7.40(1H,m).(c)4,5-二氫-2-(2-氟-6-甲基苯基)-4,4-二甲基噁唑通氮?dú)庀聦?M甲基氯化鎂的四氫呋喃(86ml)溶液滴加至0℃的2-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-4,4-二甲基噁唑(18.23g)的干燥四氫呋喃(60ml)溶液中。將溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下16小時(shí)。小心加入飽和的氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯提取(三次)反應(yīng)混合物。將有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得副標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀液(18.18g)。MS(APCI)208((M+H)+)1H NMR(CDCl3):δ1.42(6H,s),2.40(3H,s),4.12(2H,s),6.93(1H,t),7.00(1H,d),7.26(1H,m).(d)2-氟-6-甲基苯甲酸將4,5-二氫-2-(2-氟-6-甲基苯基)-4,4-二甲基噁唑(18.18g)及過量碘甲烷(20ml)在乙腈(150ml)中加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將固體殘留物用乙醚研磨。然后將所得固體溶解于甲醇(80ml)及10％氫氧化鈉溶液(80ml)的混合液中，加熱回流4小時(shí)。將混合液冷卻至室溫，然后蒸除甲醇。水相用乙酸乙酯洗滌(三次)，然后用稀鹽酸酸化至pH為1。酸相用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得2-氯-6-甲基苯甲酸(10.85g)。將樣品(0.27g)從4∶1己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶得到副標(biāo)題化合物(0.15g)。mp 123-124℃。MS(EI)154(M+).1H NMR(CDCl3)δ2.52(3H,s),7.02(2H,m),7.35(1H,m).(e)2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯通氮?dú)庀聦⑻妓徕?16g)及碘甲烷(4.6ml)加入到攪拌的2-氟-6-甲基苯甲酸(3.78g)的干燥二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，然后將反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相連續(xù)用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得副標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(4.07g)。1H NMR(CDCl3),δ2.40(3H,s),3.94(3H,s),6.94(1H,t),7.01(1H,d),7.30(1H,m),(f)2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯將2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(35.53g)、N-溴琥珀酰亞胺(37.6g)及氮雜雙(異丁腈)(2g)的干燥二氯甲烷(150ml)混懸液在通氮?dú)庀抡丈?100W鹵燈)4小時(shí)。將所得溶液倒入10％氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得副標(biāo)題化合物及起始物質(zhì)(52.33g)的混合物，為黃色油狀物。MS(EI)246/248(M-)1H NMR(CDCl3)δ3.99(3H,s),4.66(2H,s),7.06(1H,t),7.23(1H,d),7.40(1H,m).(g)2-氟-6-{[(2-甲氧基-2-氧乙基)-(4-甲氧基苯基甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯將N-(4-甲氧基苯基甲基)甘氨酸甲酯(10.2g)滴加到攪拌的2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(11g)及三乙胺(6.8ml)的干燥乙醚(50ml)溶液中。將混合液在通氮?dú)庀录訜峄亓?6小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，再用水稀釋，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析(20∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(8.82g)。MS(APCI)376((M+H)+)1H NMR(CDCl3):δ3.21(2H,s),3.67(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.01(2H,s),6.82(2H,d),7.05(1H,t),7.18(3H,m),7.35(1H,m).(h)5-氟-1,2,3,4-四氫-2-(4-甲氧基苯基甲基)-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯在氮?dú)庵袑?-氟-6-{[(2-甲氧基-2-氧乙基)-(4-甲氧基苯基甲基)氨基]甲基｝苯甲酸甲酯(8.82g)的干燥甲苯(50ml)溶液滴加到加熱回流的氫化鈉(1.32g 60％分散體，無油)及叔丁醇(1ml)的干燥甲苯(100ml)混懸液中。再繼續(xù)加熱12小時(shí)然后將反應(yīng)液冷卻至室溫。然后將混合液倒入飽和的氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。將有機(jī)相用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得副標(biāo)題化合物(7.96g)。MS(APCI)344((M+H)+).1H NMR(CDCl3):δ3.60(2H,s),3.81(3H,s),3.89(2H,s),3.92(3H,s),6.86(3H,m),7.05(1H,m),7.22(2H,m),7.38(1H,m),11.83(1H,s).(i)9-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將5-氟-1,2,3,4-四氫-2-(4-甲氧基苯基甲基)-4-氧-3-異喹啉甲酸甲酯(1.0g)、4-三氟甲基苯肼(1.03g)及對(duì)甲苯磺酸(20mg)一起在通氮?dú)庀略?50℃熔化15分鐘。然后加入二甲苯20ml，再繼續(xù)加熱2小時(shí)。冷卻至室溫，蒸發(fā)除去溶劑，固體殘留物經(jīng)柱層析(99∶1二氯甲烷∶甲醇)純化得標(biāo)題化合物，為紫色針狀物(0.425g)。MS(APCI)468((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ3.72(3H,s),6.10(2H,s),6.96(2H,d),7.70(2H,d),7.80(4H,m),8.00(1H,dd),8.59(2H,d),8.98(1H,s).實(shí)施例909-氟-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇將9-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.43g)溶解于三氟乙酸(5ml)中，通氮?dú)庀录訜峄亓?6小時(shí)。冷卻室溫后蒸發(fā)除去溶劑，殘留物與甲苯共蒸發(fā)(三次)。再將殘留物連續(xù)用甲醇及乙醚研磨，最后從乙酸乙酯中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.08g)。mp＞250℃。NMS(APCI)348((M+H)-).1H NMR(d6-DMSO)δ7.86(2H,m),7.95(2H,d),8.14(1H,d),8.24(2H,br d),9.09(1H,br s),11.85(1H,br s).
下列實(shí)施例按照類似實(shí)施例90的方法制備。
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下列化合物(實(shí)施例98-100)按實(shí)施例2的方法來制備
下列化合物按實(shí)施例69的方法來制備
下列化合物按實(shí)施例2的方法制備
實(shí)施例1052,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-硫酮將2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮(實(shí)施例63)(0.25g)及Lawesson氏試劑(0.7g)的二噁烷(20ml)溶液攪拌及在回流下加熱18小時(shí)。將混合液冷卻，用硅膠吸收。經(jīng)層析(1∶99-3∶97甲醇∶二氯甲烷)純化得標(biāo)題化合物，再?gòu)囊掖贾兄亟Y(jié)晶得黃色固體(0.075g)。mp255-259℃。MS(APCI)376((M+H)+)1H NMR(D2O/NaOD)δ8.47(1H,d),7.71(2H,d),7.61(3H,m),7.34(1H,t),7.22(1Ht),4.08(3H,s).實(shí)施例1063-羥基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-硫酮(0.46g)(實(shí)施例105)及碘甲烷(0.095ml)的丙酮(50ml)溶液攪拌并在回流下加熱4小時(shí)。加入碳酸鉀(0.170g)，將混合液再加熱2小時(shí)。真空濃縮混合液。殘留物經(jīng)層析(2∶98甲醇∶二氯甲烷)純化得標(biāo)題化合物，為紫色固體(0.375g)。MS(APCI)390((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ8.54(4H,m),7.86(1H,t),7.72(3H,m),4.98(3H,s),2.52(3H,s),實(shí)施例1072-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氫-5-亞氨基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇將3-羥基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.013g)(實(shí)施例106)的乙醇(7ml)及氨溶液(0.880比重；15ml)的混懸液在20℃下攪拌24小時(shí)。將混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(5∶95-10∶90甲醇∶二氯甲烷)純化得標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.043g)。mp253-255℃。MS(APCI)717((2M+H)+),359((M+H)-),1H NMR(d6-DMSO)δ8.60(2H,d),8.46(1H,d),8.29(3H,m),7.90(1H,t),7.71(3H,m),4.19(3H,s)實(shí)施例1083-羥基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(a)2-(溴甲基)-煙酸甲酯將2-甲基煙酸甲酯(10.0g)及N-溴琥珀酰亞胺(14.9g)在1,2-二氯乙烷中混合(80ml)。加入乙酸(3.8ml)再加入2,2’-氮雜雙(2-甲基丙腈)(1.0g)，將混合物在用500W燈照射下加熱至回流。2小時(shí)后冷卻反應(yīng)，再將混合液倒入碳酸氫鈉溶液中。將有機(jī)相分離，用鹽水洗二次，然后干燥，過濾，蒸發(fā)得油狀物(18.2g)，立即用于下一步。(b)N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)甲基]甘氨酸甲酯按實(shí)施例1步驟(a)的方法，用2-(溴甲基)煙酸甲酯(9.10g)、N-(4-甲氧基苯基)甲基甘氨酸甲酯(10.2g)及三乙胺(5.5ml)的乙醚(100ml)溶液制備副標(biāo)題化合物(3.20g)。MS(DESC SI)358(M-)1H NMR(d6-DMSO)3.17(s.2H),3.34(s,3H),3.58(s,2H),3.71(s,3H),3.82(s,3H),4.23(s,2H),6.82(d,2H),7.04(d,2H),7.43(dd,1H),8.03(dd,1H),8.61(dd,1H)(c)7,8-二氫-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)甲基[1,7]萘啶-6-甲酸甲酯按實(shí)施例1步驟(b)的方法，用N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)甲基]甘氨酸甲酯(1.00g)、氫化鈉(60％分散體在油中)(160mg),2-甲基丙-2-醇(0.10ml)及甲苯(15ml)制得副標(biāo)題化合物(790mg)。MS(APCI)327((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)3.65-3.97(m,10H),6.79(m,2H),7.11-7.39(m,3H),7.86-8.25(m,1H),8.52-8.75(m,1H),11.25(s,1H)(d)3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氫氧化物，內(nèi)鹽按實(shí)施例1步驟(c)的方法，用7,8-二氫-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)甲基-1,7-萘啶-6-甲酸甲酯(200mg)、4-三氟甲基苯肼(1.00g)及乙醇(3ml)來制備標(biāo)題化合物(21mg)。mp201-203℃。MS(APCI)451((M+H)-)1H NMR(d6-DMSO)3.72(s,3H),6.13(s,2H),6.96(d,2H),7.76(d,2H),7.84(d,2H),7.88(dd,1H),8.59(d,2H),8.72(dd,1H),9.00(s,1H),9.05(dd,1H)實(shí)施例1092-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶-3-醇按實(shí)施例2的方法，用3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(135mg)及三氟乙酸(5ml)制備標(biāo)題化合物(19mg)。mp 239-241℃(分解)。MS(APCI)331((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)7.94(d,2H),7.95(m,1H),8.28(d,2H),8.74(d,1H),9.01(br,1H),9.16(d,1H)
下列實(shí)施例用類似于實(shí)施例109的方法，用2-(溴甲基)煙酸甲酯、肌氨酸甲酯及適當(dāng)?shù)碾聛碇苽?
實(shí)施例1123-羥基-4-甲基-5-(二甲氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將3-羥基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.39g)(實(shí)施例106)的丙酮(10ml)及40％二甲胺水溶液(2ml)的溶液在20℃下攪拌24小時(shí)。真空濃宿反應(yīng)液。殘留物經(jīng)層析(1∶99-2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷)純化得標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.129g)。mp 256-259℃。MS(APCI)387((M+H)+).1H NMR(CDCl3)d 3.19(6H,s),4.52(3H,s),7.64(3H,m),7.84(1H,td),7.95(1H,d),8.54(3H,d)實(shí)施例1133-羥基-4-甲基-5-嗎啉基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將3-羥基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽(0.52g)(實(shí)施例106)的干燥四氫呋喃(7ml)及嗎啉(2.3ml)溶液加熱到70℃12小時(shí)，然后在95℃2小時(shí)。真空濃縮混合液。殘留物經(jīng)層析(5∶95甲醇∶二氯甲烷)純化得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.165g)。mp278-281℃。MS(APCI)429((M+H)-).1H NMR(d6-DMSO)d 3.49(4H,m),3.87(4H,m),4.49(3H,s),7.77(2H,m),7.94(1H,t),8.28(1H,d),8.38(1H,d),8.59(2H,d).實(shí)施例1143-羥基-4-甲基-5-哌嗪基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽將3-羥基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物,內(nèi)鹽(0.29g)(實(shí)施例106)的甲苯溶液(20ml)滴加到攪拌的加熱至110℃的哌嗪(1.28g)的甲苯(50ml)溶液中。將混合液在110℃下攪拌6小時(shí)。然后在室溫下攪拌16小時(shí)。真空濃縮混合液。殘留物經(jīng)層析(5∶95-10∶90甲醇∶二氯甲烷)純化，再?gòu)囊掖贾薪Y(jié)晶得標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.107g)。mp260-262℃。MS(APCI)428((M+H)+).1H NMR(DMSO)d 2.96(4H,m),3.37(4H,m),4.44(3H,s),7.76(3H,m),7.93(1H,t),8.27(1H,d),8.37(1H,d),8.59(2H,d).實(shí)施例1154,5-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇將1-氧四氫萘-2-甲酸甲酯(Mander,L.N和Sethi,S.P；TetrahedronLett,1983,24,5425-8)(2.0g)及4-三氟甲基苯肼(3.47g)在甲苯(15ml)中在回流下加熱8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后過濾產(chǎn)物。將固體用乙醚洗滌、干燥，從甲苯中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶(1.45g)。mp 189-190℃。MS(APCI)331((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)d 2.67(2H,m),2.90(2H,m),7.29(3H,m),7.75(1H,m),7.84(2H,d),8.10(2H,d),11.70(1H,s,br),實(shí)施例1164,5-二氫-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇將1-氧四氫萘-2-甲酸甲酯(2.18g)及2-肼基-5-甲基吡啶(2.85g)一起在二甲苯(15ml)中在回流下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，然后過濾產(chǎn)物，干燥。從乙醚/異己烷中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，為淺褐色針狀物(0.69g)。mp112℃。MS(APCI)278((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)d 2.36(3H,s),2.73(2H,t),2.95(2H,t),7.29(3H,m),7.68(1H,dd),7.92(1H,d),7.94(1H,m),8.07(1H,s),12.73(1H,s,br).實(shí)施例1172-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇將4,5-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇(0.30g)及鈀炭(0.10g)在二甲基乙酰胺(5ml)及環(huán)己烷(5ml)中加熱回流1小時(shí)得標(biāo)題化合物(0.26g)。mp＞235℃(分解)。MS(APCI)329((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)d 7.70(4H,m),7.85(2H,d),8.07(1H,m),8.27(2H,d),8.30(1H,m),11.70(1H,s,br).實(shí)施例1182-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇將4,5-二氫-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇(0.40g)及10％鈀炭(0.20g)在二甲基乙酰胺(15ml)及環(huán)己烷(15ml)中在回流下加熱8小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾。將濾液蒸餾(100℃/1mmHg)、殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，為淺橙色結(jié)晶(0.12g)。mp214℃。MS(APCI)276((MH)-)1H NMR(d6-DMSO)d 2.36(3H,s),7.52(1H,d),7.66(3H,m),7.82(1H,dd),8.02(1H,d),8.41(1H,s,br),8.53(2H,m).藥理數(shù)據(jù)試驗(yàn)A-慢性移植對(duì)宿主試驗(yàn)本發(fā)明化合物的藥理活性可用J.M.Doutrelepont等的方法來證實(shí)[J.Clin.Exp.Immunol.,1991,vol.83,133-6；小鼠慢性移植對(duì)宿主(c-GVH)疾病的抑制]。將待測(cè)化合物以鹽水與吐溫-80混懸液形式每天皮下給予小鼠21天。試驗(yàn)B-嗜酸細(xì)胞增多的抑制本發(fā)明化合物對(duì)小鼠肺部炎癥細(xì)胞的影響通過Brusselle等，Clin.Exp.Allergy,1994,24,73-80中改編的下列方法確定。作為嗜酸細(xì)胞數(shù)目標(biāo)示物的嗜酸細(xì)胞過氧化酶的測(cè)定采用Cheng等，J.Pharmacol Exp.Ther.1993,264,922-929的方法。
將成年Balb/c鼠用卵清蛋白/Al(OH)3混合物激敏。
激敏14天后開始給小鼠服用化合物?；衔镆?％吐溫-80的混懸液或溶液形式(依劑量及化合物溶解度而定)每日或者口服或者皮下給藥。
激敏17天后，在第四次給予化合物后1小時(shí)，將小鼠放入噴有卵清蛋白溶液(2％w/v)的有機(jī)玻璃室中。讓小鼠吸入卵清蛋白30-40分鐘。每日同一時(shí)間重復(fù)該試驗(yàn)再進(jìn)行3或7天。
在4天試驗(yàn)中，在最后給藥的一天，第一次給藥后再另外給試驗(yàn)的卵清蛋白4小時(shí)。
第二天處死動(dòng)物，下列抑制參數(shù)通過與對(duì)照動(dòng)物比較測(cè)得(1)在支氣管氣泡灌洗法(bronchioalveolar lavage)中增加了炎癥細(xì)胞的數(shù)目，尤其是嗜酸性細(xì)胞(給藥4天后)。
(2)肺組織中嗜酸性細(xì)胞聚集，依通過均化的肺組織中嗜酸細(xì)胞過氧化物酶活性增加而測(cè)定(給藥8天后)。
(3)從全血中獲得的血漿中呈現(xiàn)的抗體效價(jià)(1gE、1gGl和1gG2a)增加(給藥8天后)。
本發(fā)明的某些化合物ED50在0.1-10mg/kg范圍內(nèi)表現(xiàn)出慢性移植對(duì)宿主試驗(yàn)及抑制嗜酸細(xì)胞增多試驗(yàn)的活性。
權(quán)利要求
1．作為藥物的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，條件是B、D、E和G中不超過1個(gè)代表CA且B、D、E和G中不超過1個(gè)代表N；·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；·Y代表N或N+R7或CR18；·Z代表OR8或O；·R1代表OH或C1-6烷基，或與R2或R5形成鍵；·R2代表H、C1-6烷基(可任選由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7環(huán)烷基、或與R1、R3或R4形成鍵；·R3代表H或與R2形成鍵；·R4代表C1-6烷基或與R2形成鍵；·R5代表與R1或R8的鍵；·R6代表H、C1-6烷基(可任選由苯基取代)、C3-7環(huán)烷基、苯基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫酰基、氰基或NR13R14；·R7代表C1-6烷基(可任選由苯基取代)或C3-7環(huán)烷基、兩者都可由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；?、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任選取代；·或者R6和R7一起代表C3-5亞烷基基，X和Y因此形成一個(gè)5-7元環(huán)；·R8代表H、C1-6烷基或與R5形成鍵；·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18獨(dú)立代表C1-6烷基或H；·R13和R14獨(dú)立為C1-6烷基、H或者與其相聯(lián)的氮原子一起形成一個(gè)可任選含有另外的任選由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元飽和環(huán)；·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有這些基團(tuán)可任選由選自鹵素、硝基、氰基、苯基、苯磺?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多個(gè)取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亞磺酰基可任選由氟取代；和·A代表鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作為Ar1上的取代基的苯基可任選由C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基取代；條件是(ⅰ)當(dāng)X代表C=O、C=S或C=NR15時(shí)，則Y代表N；(ⅱ)當(dāng)R4代表與R2的鍵時(shí)，則Y代表N+R7；(ⅲ)當(dāng)Y代表N+R7時(shí)，則Z代表O-,R2代表與R3或R4的鍵，和R1和R5形成鍵；(ⅳ)當(dāng)Y代表N時(shí)，則Z代表OR8；(ⅴ)當(dāng)R1代表OH時(shí)，則X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R5代表與R8的鍵；(ⅵ)當(dāng)R1代表烷基時(shí)，則R5代表與R8的鍵，Y代表N,R2不代表鍵，和X不代表NR4；(ⅶ)當(dāng)R1代表與R2鍵時(shí)，R5和R8形成鍵，而且若X代表NR4時(shí)，則R4代表烷基；(ⅷ)當(dāng)R6代表芳基、鹵素、烷氧基、硫烷基時(shí)，則R2和R3形成鍵；(ⅸ)當(dāng)Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R2的相同碳原子相連；(ⅹ)當(dāng)R7由NR16R17、OR12或鹵素中的任何一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R7的相同碳原子相連；(ⅹⅰ)當(dāng)B、D、E和G中其一代表N時(shí)，則X不代表NR4；(ⅹⅱ)當(dāng)Y代表CR18時(shí)，X代表CR3R6；其進(jìn)一步的條件是·當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表氮、R1和R5形成鍵、R8代表H而R2和R3一起代表鍵時(shí)，則Ar1不代表4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
2．式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，條件是B、D、E和G中不超過1個(gè)代表CA且B、D、E和G中不超過一個(gè)代表N；·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；·Y代表N或N+R7或CR18；·Z代表OR8或O；·R1代表OH或C1-6烷基，或與R2或R5形成鍵；·R2代表H、C1-6烷基(可任選由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7環(huán)烷基、或與R1、R3或R4形成鍵；·R3代表H或與R2形成鍵；·R4代表C1-6烷基或與R2形成鍵；·R5代表與R1或R8的鍵；·R6代表H、C1-6烷基(可任選由苯基取代)、C3-7環(huán)烷基、苯基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；⑶杌騈R13R14；·R7代表C1-6烷基(可任選由苯基取代)或C3-7環(huán)烷基、兩者都可由鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；R16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任選取代；·或者R6和R7一起代表C3-5亞烷基，X和Y因此形成一個(gè)5-7元環(huán)；·R8代表H、C1-6烷基或與R5形成鍵；·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18獨(dú)立代表C1-6烷基或H；·R13和R14獨(dú)立為C1-6烷基、H或者與其相聯(lián)的氮原子一起形成一個(gè)可任選含有另一個(gè)任選由C1-6烷基取代的氧或氮原子的3-7元飽和環(huán)；·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有這些基團(tuán)可任選由選自鹵素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；OOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多個(gè)取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亞磺?；扇芜x由氟取代；和·A代表鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作為Ar1上的取代基的苯基可任選由C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基取代；條件是(ⅰ)當(dāng)X代表C=O、C=S或C=NR15時(shí)，則Y代表N；(ⅱ)當(dāng)R4代表與R2的鍵時(shí)，則Y代表N+R7；(ⅲ)當(dāng)Y代表N+R7時(shí)，則Z代表O-,R2代表與R3和R4的鍵，且R1和R5形成鍵；(ⅳ)當(dāng)Y代表N時(shí)，則Z代表OR8；(ⅴ)當(dāng)R1代表OH時(shí)，則X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8，及R5代表與R8的鍵；(ⅵ)當(dāng)R1代表烷基時(shí)，則R5代表與R8的鍵，Y代表N,R2不代表鍵，而X不代表NR4；(ⅶ)當(dāng)R1代表與R2鍵時(shí)，則R5和R8形成鍵，而且若X代表NR4時(shí)，R4代表烷基；(ⅷ)當(dāng)R6代表芳基、鹵素、烷氧基、硫代烷基時(shí)，則R2和R3形成鍵；(ⅸ)當(dāng)Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R2的相同碳原子相連；(ⅹ)當(dāng)R7由NR16R17、OR12或鹵素中任何一個(gè)取代時(shí)，則所述取代基及Y的環(huán)上氮原子不能與R7的相同碳原子相連；(ⅹⅰ)當(dāng)B、D、E和G其一代表N時(shí)，則X不代表NR4；(ⅹⅱ)當(dāng)Y代表CR18時(shí)，X代表CR3R6；其進(jìn)一步的條件為(a)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N、R1和R5形成鍵、R8代表H而R2和R3一起代表鍵時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(b)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N+R7、R1和R5形成鍵、R2和R3代表鍵、R8代表H而R7代表甲基時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基；(c)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X代表CH2、Y代表N、R1和R5形成鍵、R8代表H而R2代表異丙基時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基或4-溴苯基；和(d)當(dāng)B、D、E和G都代表CH、X和Y代表CH2而R1和R5形成鍵時(shí)，則Ar1不代表未取代的苯基。
3．權(quán)利要求1或2的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表苯基或吡啶基。
4．權(quán)利要求3的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表苯基。
5．權(quán)利要求3或4的式Ⅰ化合物，其中Ar1在對(duì)位有取代基。
6．權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物，其中Ar1在對(duì)位有Cl、Br、CF3、C2F5、DCF3或SCH3取代基。
7．以上任何權(quán)利要求的式Ⅰ化合物，其中Y代表N+R7、和X代表CR3R6其中R3與R2形成鍵而R6代表烷基。
8．權(quán)利要求7的式Ⅰ化合物，其中R6代表支鏈烷基。
9．權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式Ⅰ化合物，其中X代表NR4其中R4代表與R2的鍵而Y代表N+R7。
10．以上任何權(quán)利要求的式Ⅰ化合物，其中B代表CA。
11．權(quán)利要求10的式Ⅰ化合物，其中A代表F。
12．以上任何權(quán)利要求的式Ⅰ化合物，其中D或G代表N。
13．以上任何權(quán)利要求的式Ⅰ化合物，其中R1代表與R2或R5形成的鍵。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的式Ⅰ化合物，其中R1代表與R5形成的鍵。
15．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其為3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-2,5-二氫-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-c]肉啉-3-酮，2-(4-氯苯基)-2,3a,4,5-四氫-3a,4-二甲基吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-酮，2-(4-氯苯基)-3a,4-二氫-3a,4-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3,5-二酮，2-(4-氯苯基)-2,4-二氫-3-羥基-4-甲基吡啶并[4,3-c]異喹啉-5-酮，3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(3,4-二氯苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-([1,1’-二苯基]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-溴苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-溴苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(3-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-三氟甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]肉啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(6-羥基-3-吡啶基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-溴苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(6-氯-3-吡啶基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氰基苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-羧基苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-環(huán)丙基-3-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-環(huán)丙基-3-羥基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-[(1,1-二甲基-2-羥基)乙基]-3-羥基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羥基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-環(huán)丙基-3-羥基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-環(huán)丙基-3-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-乙基-3-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-三氟甲基苯基)-4-(1-乙氧基羰基甲基)-3-羥基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-(1-甲基乙基)-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-五氟乙基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(2-嘧啶基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2-([1,1-雙苯基]-4-基)-2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2-(6-氯-3-吡啶基)-2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-[4-(1-甲基乙基苯基]-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2,4-二氫-3-羥基-2-([1,1’-二苯基]-4-基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，4-環(huán)丙基-3-羥基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-(2-甲氧基乙基-5-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4,5-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉氫氧化物，內(nèi)鹽，5-乙基-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-甲基-5-(1-甲基乙基)-3-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4,5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，5-氯-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑[4,3-c]異喹啉-3-醇，3a,4-二氫-3a-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3,5-二酮，2,4-二氫-3-甲氧基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-酮，2-(4-氯苯基)-4-{2-(N,N-二甲氨基)乙基}-3-羥基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-2-(4-甲基亞磺?；交?-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-[2-(甲基亞磺酰基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-[2-(甲基亞磺?；?乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，鈉鹽，9-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-7-氟-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，7-氟-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-9-氟-3-羥基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4-環(huán)丙基-9-氟-3-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，9-氟-3-羥基-4-甲基-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-9-氟-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，7-氟-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-7-氟-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，9-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，9-氟-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-9-氟-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，2,4-二氫-3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-5-硫酮，3-羥基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氫-5-亞氨基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-醇，3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶-3-醇，3-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-5-(二甲氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-5-嗎啉基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，3-羥基-4-甲基-5-哌嗪基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉鎓氫氧化物，內(nèi)鹽，4,5-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，4,5-二氫-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，
16．制備權(quán)利要求1或2定義的式Ⅰ化合物的方法，其包括(a)制備式Ⅰ化合物(其中X代表CH2或C=O,Y代表N,Z代表OR8、R5和R8形成鍵而R1和R2形成鍵，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的氧化而進(jìn)行，其中R1和R2都代表H,X、Y、Z和R5定義同上，B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義；(b)制備式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G代表CA其中A代表氨基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的還原而得，其中B、D、E和G中的一個(gè)代表CA其中A代表硝基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5如權(quán)利要求1中定義；(c)制備式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G中的一個(gè)代表CA其中A代表鹵素，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的重氮化作用，其中B、D、E和G中的一個(gè)代表CA其中A代表氨基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5如權(quán)利要求1中定義，以及重氮鹽在鹵負(fù)離子或其來源的物質(zhì)存在下分解而得；(d)制備式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G中的一個(gè)代表CA其中A代表氰基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物反應(yīng)而得，其中B、D、E和G中的一個(gè)代表CA其中A代表溴而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5按權(quán)利要求1中定義；(e)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表烷硫基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或鹵素，Y、Z、R1、R2、R3和R5定義同上和B、D、E、G和Ar1按權(quán)利要求1中定義，與式Ⅱ的化合物進(jìn)行置換反應(yīng)而得
其中R6a代表C1-6烷基；(f)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵和R6代表烷氧基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或鹵素，Y、Z、R1、R2、R3和R5定義同上而B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義，與式Ⅲ化合物進(jìn)行置換反應(yīng)而得
其中R6a定義同前；(g)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表NR13R14，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或鹵素，Y、Z、R1、R2、R3和R5定義同上而B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義，與式Ⅳ化合物進(jìn)行置換反應(yīng)而得
其中R13和R14按權(quán)利要求1中定義；(h)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表甲硫基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH,R1、R2和R5定義同上而B、D、E、G和Ar1按權(quán)利要求1中定義，與甲基化試劑反應(yīng)而得；(i)制備式Ⅰ化合物，其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH而R1代表與R5形成的鍵，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物進(jìn)行硫化作用而得，其中X代表C=O,Y、Z、R1和R5定義同上而B、D、E、G、Ar1和R2如權(quán)利要求1中定義；(j)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-而R6代表鹵素，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物進(jìn)行鹵化作用而得，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8、R8代表與R5的鍵而B、D、E、G、Ar1、R1和R2如權(quán)利要求1中定義；(k)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表烷基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R1代表與與R5形成的鍵，B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義和R2代表對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1中定義的R7，與包括式Ⅴ化合物的親核烷基化試劑反應(yīng)而得
其中R6定義同上而Hal代表鹵素或?qū)?yīng)于R6的另外來源的負(fù)離子；(1)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表烷基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6其中R6代表H,Y、Z、R1、R2和R5定義同上和B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義，與親核烷基化試劑反應(yīng)而得，所述親核烷基化試劑包括如上述定義的式Ⅴ化合物，或?qū)?yīng)于R6的另外來源的負(fù)離子；(m)制備式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R1代表與R5形成的鍵，而R8代表烷基，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中Z代表OR8其中R8代表H,X、Y、R1和R5定義同上而B、D、E、G、Ar1和R2如權(quán)利要求1中定義，與式Ⅵ化合物反應(yīng)而得R8Hal (Ⅵ)其中R8代表烷基和Hal定義同上；(n)制備式Ⅰ化合物，其中R1代表OH、X代表C=O,Y代表N，Z代表OR8而R5代表與R8形成的鍵，通過用對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中Z代表O-,R1和R5形成鍵，X、Y和R2定義同上和B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義，與氧化劑處理反應(yīng)而得；(o)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中Y代表N,Z代表OH,X、R1、R2和R5定義同上而B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義，與式Ⅸ化合物反應(yīng)而得R7Hal(Ⅸ)其中R7按權(quán)利要求1中定義而Hal定義同上；(p)制備式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH而R1代表與R5形成的鍵，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中R2代表H,X、Y、Z、R1和R5定義同上而B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義，與式Ⅶ化合物反應(yīng)而得R2Hal(Ⅶ)其中R2不代表H，按權(quán)利要求1中定義而Hal定義同上；(q)制備式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N+R7,Z代表O-,R4和R2形成鍵，及R1和R5形成鍵，通過式Ⅷ化合物
其中A和Ar1按權(quán)利要求1中定義，與如上定義的式Ⅸ化合物反應(yīng)而得；(r)制備式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N,Z代表OR8,R2和R1形成鍵而R5和R8形成鍵，通過如前定義的式Ⅷ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)而得R4Hal (Ⅹ)其中R4按權(quán)利要求1中定義而Hal定義同上；(s)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成鍵而R1代表與R5形成的鍵，通過將對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物與酸反應(yīng)而得，其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基，X、R1、R2和R5定義同上而B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義；(t)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成鍵而R1代表與R5的鍵，通過將對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物與氫氣處理而得，其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2苯基(可任選由C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，X、R1、R2和R5定義同上，及B、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義；(u)制備式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R2代表H而R1代表與R5形成的鍵，通過將對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物與酸處理而得，其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基，X、R1、R2和R5定義同上，而B、D、E、G和Ar1如權(quán)利要求1中定義；(v)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成鍵，R1和R5形成鍵而R6代表H，通過式Ⅺ化合物
其中X代表CH2、R1代表H,R2代表對(duì)應(yīng)于式Ⅰ化合物中如權(quán)力要求1定義的R7的基團(tuán)，B、D、E和G如權(quán)利要求1中定義而R為烷基，與式Ⅻ化合物反應(yīng)而得Ar1NHNH2(Ⅻ)其中Ar1按權(quán)利要求1中定義；(w)制備式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH，而R1代表與R5的鍵，通過如前定義的式Ⅺ化合物，其中X代表C=O,R1代表H,R2同前定義和B、D、E和G如權(quán)利要求1中定義，與如上定義的式Ⅻ化合物反應(yīng)而得，其中Ar1如權(quán)利要求1中定義；(x)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CH2、Y代表N+R7,Z代表OR8,R8和R5形成鍵和R1代表烷基，通過如前定義的式Ⅺ化合物，其中X代表CH2,R1代表烷基，R如上定義而B、D、E、G和R2按權(quán)利要求1中定義，與如上定義的式Ⅻ化合物反應(yīng)而得，其中Ar1同上定義；(y)制備式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R8和R5形成鍵和R1代表烷基，通過如前定義的式Ⅺ化合物，其中X代表C=O,R1代表烷基，R2代表H或烷基，R如上定義和B、D、E和G如權(quán)利要求1中定義，與如上定義的式Ⅻ化合物反應(yīng)而得，其中Ar1同上定義；(z)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R1和R5形成鍵而R2和R3形成鍵，通過對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物的氧化作用而得，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3代表H,R1和R5形成鍵而B、D、E、G、Ar1、R6和R18如權(quán)利要求1中定義；或(aa)制備式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3代表H而R1和R5形成鍵，通過如上定義的式Ⅻ化合物與式ⅩⅩ化合物反應(yīng)而得
其中R如上定義而B、D、E、G、R6和R18按權(quán)利要求1中定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－芳基吡唑并異喹啉及肉啉酮衍生物,其制備方法,其作為藥物的用途,以及包括所述化合物的藥物制劑。
文檔編號(hào)C07D231/56GK1218472SQ9719466
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月20日
發(fā)明者J·班蒂克, R·邦納特, P·蓋奇, D·多納德, M·弗伯, S·赫斯特, M·佩里, E·菲利普斯 申請(qǐng)人:英國(guó)阿斯特拉藥品有限公司