專利名稱：二苯基烷基－四氫吡啶類化合物,其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護活性的新的4-取代偕-二苯基烷基-1，2，3，6-四氫吡啶化合物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
EP-0 458 696中描述了1-(2-萘乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶在制備用于治療大腦及神經(jīng)元疾病的藥物中的用途。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些被苯基或吡啶基取代的偕-二苯基烷基-1，2，3，6-四氫吡啶化合物對神經(jīng)系統(tǒng)能夠產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)性作用，即類似于神經(jīng)生長因子(NGF)的作用，而且還能夠恢復(fù)損傷細胞或其生理作用表現(xiàn)異常的細胞的功能。
為此，本發(fā)明一方面提供了式(I)偕-二苯基烷基-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽和溶劑化物以及其季銨鹽
其中Y為-CH-或-N-；R1為鹵素或CF3，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2和R3各自為氫或(C1-C3)烷基；n為0或1；和Ph1和Ph2各自獨立地為未取代的、單取代的或多取代的苯基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中Y為CH且R1為CF3的式(I)化合物以及其中Y為N而R1為Cl的式(I)化合物。
而且，在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R2和R3都為氫且n為0或1的式(I)化合物。
特別優(yōu)選的化合物用式(I′)表示
其中R1′為CF3和Y′為CH，或R1′為Cl和Y′為N，以及n為0或1，Ph1和Ph2的定義同上。
在式(I)和(I′)中，優(yōu)選Ph1與Ph2相同，但它們也可以不同，這意味著存在有手性碳原子。
優(yōu)選Ph1與Ph2各自獨立地為苯基；2-、3-或4-位被下列基團單取代的苯基氟或氯原子，或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰基、乙氧基、乙硫基、乙磺酰基、(C1-C3)烷氧基羰基或二(C1-C3)烷基氨基羰基；在2，4-，3，4-，3，5-或2，6-位上被氟、氯原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基二取代的苯基；或在3，4，5-，2，4，5-或2，4，6-位上被氯、氟原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基三取代的苯基。
若Ph1與Ph2不同，則這兩個苯基基團之一優(yōu)選為未取代的，而另一優(yōu)選為如上所述的那樣在2-、3-或4-位上單取代。
在本說明書中，術(shù)語“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基和異丙基。
術(shù)語“烷氧基”是指被(C1-C4)烷基取代的羥基。
特別優(yōu)選下列化合物-1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；-1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；-1-[2，2-(3，3′-雙三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；-1-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；-1-[2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；-1-(3，3-二苯基丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；-1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶；以及它們的鹽、溶劑化物或季銨鹽。
本發(fā)明另一方面提供了制備式(I)化合物、其鹽或溶劑化物以及其季銨鹽的方法，其特征在于(a)使式(II)芳基-1，2，3，6-四氫吡啶
其中Y及R1的定義同上，與式(III)酸或其任一種官能衍生物反應(yīng)
其中n，R2，R3，Ph1和Ph2的定義同上；(b)還原式(IV)羰基化物中間體
和(c)分離所得化合物，并任選地轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑化物或其季銨鹽。
步驟(a)的反應(yīng)可以很方便地于-10℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下在有機溶劑中進行；反應(yīng)優(yōu)選在低溫下進行。
所用的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為鹵代溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，氯仿等，或醇如甲醇或乙醇，但亦可以使用與所用反應(yīng)物相容的其它有機溶劑，例如二噁烷，四氫呋喃或烴類如己烷。
反應(yīng)適宜在有質(zhì)子受體(例如堿金屬碳酸鹽或叔胺)存在下進行?？捎玫氖?III)酸的合適官能衍生物為游離酸[其可以被活化(例如用BOP活化)]，酸酐，混合酸酐，活性酯或?；u(優(yōu)選酰氯或酰溴)。特別優(yōu)選的活性酯為對-硝基苯基酯，但甲氧基苯基，三苯甲基，二苯甲基和類似的酯亦都是適宜的。
步驟(b)的還原作用可以按照常規(guī)技術(shù)采用適當還原劑(如鋁的氫化物或鋰與鋁的復(fù)合氫化物)在惰性有機溶劑中于0℃-反應(yīng)混合物的回流溫度下很方便地進行。
“惰性有機溶劑”應(yīng)理解為是指不干擾反應(yīng)的溶劑。這類溶劑的實例包括醚類如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷。
利用常規(guī)技術(shù)分離所得的式(I)化合物，并任選地轉(zhuǎn)化為任一種酸加成鹽；另一方面，如果存在酸基，化合物的這種兩性性質(zhì)使得它們能夠與酸或與堿形成鹽而加以分離。
如果所制備的式(I)化合物的鹽是用作供服用的藥物時，則所用的酸或堿必須是可藥用的；但當所制備的式(I)化合物的鹽用于其它目的，例如改進產(chǎn)物的純化過程或更好地進行分析測定時，則可以使用任何酸或堿。
與可藥用酸所成鹽的實例包括與無機酸所成的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硼酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽，以及與有機酸所成的鹽，例如檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，苦味酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，羥乙磺酸鹽，α-酮戊二酸鹽，α-甘油磷酸鹽，葡糖-1-磷酸鹽等。
與可藥用堿所成鹽的實例包括與堿金屬或堿土金屬(例如鈉，鉀，鈣和鎂)所成的鹽，以及與有機堿例如胺，堿性氨基酸(賴氨酸，精氨酸，組氨酸)，氨基丁三醇，N-甲基谷氨酰胺等所成的鹽。
其中Y為CH的式(II)起始胺是已知化合物，或者它們可用制備已知化合物所用的類似方法制備。
其中Y為N的式(II)起始胺可通過使適當?shù)氖?p)2-鹵代吡啶
其中R1的定義同上，且Hal為鹵原子，與式(q)1，2，3，6-四氫吡啶反應(yīng)而制得
其中P°為保護基，例如芐基，而Z為能親核取代吡啶上鹵原子的取代基。這類取代基的實例包括三烷基錫烷如三丁基錫烷，或格利雅化合物。
然后通過在適當條件下解離保護基而使1，2，3，6-四氫吡啶脫保護。
其中n為1的式(III)酸可通過Wittg反應(yīng)制備，其中a)按照Wittig反應(yīng)(如藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1996，39(11)，2197-2206中所述)，使適當?shù)氖?r)二苯酮
其中Ph1和Ph2的定義同上，與式(s)化合物反應(yīng)
b)爾后在催化劑如Pd/C存在下催化還原式(t)中間體
和c)如果需要制備其中R2和R3不為氫的式(I)化合物，可按照已知方法在式(u)中間體中相對于酯羰基的α-位上進行烷基化
并水解式(v)酯
制得其中n為1的式(III)酸。
其中n為0的式(III)酸可如下制備按照美國化學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.).1990，112(18)，6690-6695中所述方法，使適當?shù)氖?r)二苯酮
其中Ph1與Ph2的定義同上，與碘化三甲基氧化锍反應(yīng)，并氧化式(w)中間體醛
得到相應(yīng)的酸。
在另一方法中，其中n為0的式(I)化合物亦可以根據(jù)已知技術(shù)通過使式(II)芳基-1，2，3，6-四氫吡啶
其中R1與Y的定義同上，與上述式(w)醛在有還原劑如氰基硼氫化鈉存在下反應(yīng)而制得。
式(I)化合物對神經(jīng)系統(tǒng)的活性按照EP-0458696中所述方法通過體外和體內(nèi)研究證實，而且為了評價神經(jīng)元的存活性，還通過采用自大鼠胚胎隔區(qū)解剖標本中分離到的神經(jīng)元進行體外存活試驗加以研究。
在這一試驗中，在無菌條件下，借助解剖顯微鏡切除17-至18-日齡大鼠胚胎的隔區(qū)，然后置于胰蛋白酶/EDTA培養(yǎng)基中解離。將細胞懸浮物置于培養(yǎng)瓶內(nèi)，其中含有包含5％小牛血清和5％馬血清的DME/Ham氏F12(v∶v)培養(yǎng)基(Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基/Ham氏F12營養(yǎng)混合物-R.G.Ham，Proc.Nat.Sci.，1965，53，288)，并在37℃保持90分鐘。這種處理能夠除去非神經(jīng)元細胞。
然后以17×104細胞/cm2量將成神經(jīng)細胞接種到滴定板孔內(nèi)的無血清培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基由含硒(30nM)和運鐵蛋白(1.25μM)的DME/Ham氏F12培養(yǎng)基構(gòu)成。每孔預(yù)先用聚-L-賴氨酸處理。將接種板置于恒溫箱中的培養(yǎng)器內(nèi)(37℃；5％CO2)。
將受試化合物溶于DMSO，如果需要的話加培養(yǎng)基稀釋。
將成神經(jīng)細胞在含受試化合物或相應(yīng)溶劑的孔板內(nèi)保存4天，這期間不更換培養(yǎng)基。
4天后，將培養(yǎng)液換成溶在培養(yǎng)基中的四唑鎓(0.15mg/ml)。然后將細胞置于恒溫箱內(nèi)(37℃)4小時?；罴毎械木€粒體琥珀酸脫氫酶還原四唑鎓形成甲藍，待溶于DMSO后在540nm處測量其光密度。這種密度與活細胞數(shù)量之間存在線性相關(guān)性(Manthorpe等，腦研究進展(Dev.Brain Res.)，1988，25，191-198)。
采用雙側(cè)Dunnett t-試驗，統(tǒng)計分析評價含受試化合物的組與對照組之間的差異。
在所述試驗中，發(fā)現(xiàn)式(I)化合物具有與EP-0458696中所述化合物相當或更強的活性，而且就神經(jīng)元存活性而言，某些式(I)化合物的效力為EP-0458696中所述化合物A的兩倍。
憑借這種強有效的神經(jīng)保護活性以及它們作為藥物時可接受的低毒性，式(I)化合物及其可藥用的加成鹽、溶劑化物和季銨鹽可用于制備用于治療和/或預(yù)防所有與神經(jīng)元變性有關(guān)疾病的藥物組合物。更具體講，本發(fā)明化合物(其本身或與作用于CNS的其它活性成分共同或聯(lián)合施用)尤其可用于下列指癥記憶障礙，脈管性癡呆，腦炎后疾病，中風(fēng)后疾病，顱創(chuàng)傷所致的創(chuàng)傷后綜合癥，大腦缺氧所引起的病癥，阿爾茨海默氏病，老年性癡呆，皮質(zhì)下性癡呆如杭延頓舞蹈病和帕金森氏病，艾滋病所致的癡呆癥，交感或感覺神經(jīng)的病變或損傷所引起的神經(jīng)病，以及腦病如腦水腫，和脊髓小腦變性和進行性神經(jīng)元變性如肌萎縮性側(cè)索硬化。其中所述的其它活性成分如乙酰膽堿酯酶抑制劑，選擇性M1膽堿模擬物(cholinomimetics)，NMDA拮抗劑和神經(jīng)營養(yǎng)藥(nootropics)如吡拉西坦。
本發(fā)明化合物可以很方便地通過口服、胃腸道外、舌下或透皮途徑施用。采用本發(fā)明方法治療大腦及神經(jīng)元疾病時所施用的活性成分的量取決于受治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及患者的體重。不過優(yōu)選的單位劑量一般包含0.25-700mg，較有利的為0.5-300mg，且優(yōu)選1-150mg，例如2-50mg之間，即2，5，10，15，20，25，30，40或50mg產(chǎn)物。這些單位劑量通常每天施用一次或多次，例如每天2、3、4或5次，優(yōu)選1-3次/天，對人來說，每天的總劑量在0.5-1400mg之間變化，優(yōu)選1-900mg/天，例如2-500mg，更適宜的為2-200mg/天。
本發(fā)明的再一方面涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的上述式(I)化合物和阿爾茨海默型老年性癡呆(DAT)的癥狀性治療中所用的化合物，或它們的可藥用鹽。
術(shù)語“阿爾茨海默型老年性癡呆(DAT)的癥狀性治療中所用的化合物”是指不對病因起作用但能改變DAT患者癥狀的產(chǎn)物。
這類化合物的實例包括乙酰膽堿酯酶抑制劑，M1毒蠅堿性受體激動劑，煙堿性受體激動劑，NMDA受體拮抗劑以及神經(jīng)營養(yǎng)藥。
優(yōu)選的乙酰膽堿酯酶抑制劑為donepezil和他克林。
可使用的其它乙酰膽堿酯酶抑制劑的實例有rivastigmine(SDZ-ENA-713)，加蘭他敏，敵百蟲，eptastigmine，維納克林和毒扁豆堿(藥物(Drugs)，1997，53(5)，752-768；The Merck Index，第12版)。
其它乙酰膽堿酯酶抑制劑有5，7-二氫-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[3，2-f]-1，2-標本異噁唑-6-酮，亦稱作icoezil(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2802-2808)，MDL-73，745或zifrosilone(歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，1995，276，93-99)和TAK-147(藥物化學(xué)雜志，1994，37，2292-2299)。
其它乙酰膽堿酯酶抑制劑的實例包括下列專利申請中所述的那些JP 09-095483，WO 97/13754，WO 97/21681，WO 97/19929，ZA96-04565，US 5,455,245，WO 95-21822，EP 637586，US 5,401,749，EP 742207，US 5,547,960，WO 96/20176，WO 96/02524，EP 677516，JP 07-188177，JP 07-133274，EP 649 846，EP 648771，JP 07-048370，US 5,391,553，WO 94/29272和EP 627400。
本發(fā)明的再一方面涉及一種藥物組合物，其包含作為活性成分的式(I)化合物以及M1受體激動劑或它們的可藥用鹽。
M1受體激動劑的實例包括milameline，besipiridine，talsaclidine，xanomeline，YM-796和YM-954(歐洲藥理學(xué)雜志，1990，187，479-486)，3-[N-(2-二乙氨基-2-甲基丙基)-6-苯基-5-丙基]噠嗪胺[亦稱作SR-46559](生物有機藥物化學(xué)通訊(Biorg.Med.Chem.Let.)，1992，2，833-838)，AF-102，CI-979，L-689，660，LU25-109，S-99 77-2，SB 202，026，thiopilocarpine和WAL2014(藥理毒理學(xué)(Pharmacol.Toxicol.)，1996，78，59-68)。
本發(fā)明的另一方面涉及包含式(I)化合物和煙堿性受體激動劑或它們的可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
優(yōu)選的煙堿性受體激動劑的實例有MKC-231(生物有機藥物化學(xué)通訊，1995，5(14)，1495-1500)，T-588(日本藥理學(xué)雜志(Japan J.Pharmacol.)，1993，62，81-86)和ABT-418(英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)，1997，120，429-438)。
本發(fā)明的再一方面涉及包含式(I)化合物和NMDA受體拮抗劑或它們的可藥用鹽作為活性成分的的藥物組合物。
有益的NMDA受體拮抗劑的實例有美金剛(Arzneim.Forsch.，1991，41，773-780)。
本發(fā)明的又一方面涉及包含式(I)化合物和神經(jīng)營養(yǎng)藥或它們的可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
可使用的神經(jīng)營養(yǎng)藥的實例有netiracetam和奈拉西坦(nebracetam)(Merck Index，第二版)。
所選擇的兩種組合的活性成分的劑量一般為單獨治療時所施用的每種藥物的劑量。
本發(fā)明的再一方面涉及治療阿爾茨海默型老年性癡呆的方法，該方法包括對患有這種疾病的患者施用有效劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽以及有效劑量的DAT的癥狀性治療中所用化合物或其可藥用鹽，所述化合物可以同時、有序或在一段時間內(nèi)分散施用，而且有效劑量的活性成分可以包含在分開的單位給藥劑型中；另一方面，如果兩種活性成分同時施用，則它們最好包含在單一藥物劑型內(nèi)。
在供口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥用的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以以其本身(例如凍干形式)或與常規(guī)藥物載體混合的單位形式施予動物和人用來治療上述疾病。合適的單位給藥劑型包括口服劑型如片劑(可以為可分割形式)，明膠膠囊，粉劑，顆粒劑以及口服施用的溶液或懸浮液，舌下和經(jīng)頰給藥劑型，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型，局部給藥劑型以及直腸給藥劑型。
當制備片劑形式的固體組合物時，需將主活性成分與可藥用賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。這些片劑可用蔗糖或其它合適物質(zhì)包衣，或者處理它們使其具有持續(xù)或延遲釋放活性以及能連續(xù)釋放預(yù)定量活性成分。
明膠膠囊形式的制劑可如下制備混合活性成分與稀釋劑，并將所得混合物填充到軟或硬明膠膠囊內(nèi)。
糖漿或酏劑形式的制劑可以包含活性成分以及甜味劑(優(yōu)選為無熱值的)，防腐劑尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，調(diào)味劑和適當?shù)纳亍?br> 水分散性粉劑或顆粒劑可含有與分散劑或濕潤劑，或與懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，以及與甜味劑或矯味劑混合的活性化合物。
直腸給藥利用栓劑完成，它們采用在直腸溫度下能融化的粘合劑(例如可可脂或聚乙二醇)而制得。
胃腸道外給藥利用含有藥物上相容的分散劑和/或濕潤劑(例如丙二醇或丁二醇)的水懸液、鹽水溶液或無菌注射液實現(xiàn)。
活性成分也可以配制成微囊劑，其中任選地含有一種或多種載體或添加劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分亦可以為環(huán)糊精、其醚或其酯包涵復(fù)合物形式。
下列實施例更清楚地說明了本發(fā)明，但它們并限制本發(fā)明。
實施例11-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽1a/1-(α，α-二苯基乙?；?-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶0/+5℃下，向8g(0.035mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、50ml二氯甲烷及4.96ml三乙胺的混合物內(nèi)逐滴加入8gα，α-二苯基乙酰氯/50ml二氯甲烷。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物1小時，然后減壓蒸除溶劑，將殘留物溶于乙醚內(nèi)，并用0.2M鹽酸溶液、水、碳酸鈉水溶液以及水依次洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得到5g標題化合物。1b/1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽25℃下，向0.7g氫化鋁鋰/10ml乙醚混合物內(nèi)逐滴加入5g(0.012mol)上一步產(chǎn)物的50ml乙醚溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后逐滴加入5ml水。分開兩相，并將有機相用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后得到1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。其鹽酸鹽用氫氯酸的乙醚飽和溶液制備，并用150ml乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.(鹽酸鹽)207-210℃。
實施例21-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其草酸鹽2a/α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛將0.75g(0.025mol)80％氫化鈉/油分散物分批加到5.5g(0.025mol)碘化三甲基氧化锍/10ml無水四氫呋喃混合物內(nèi)。在55℃下加熱反應(yīng)混合物6小時，然后加入6g(0.025mol)4，4′-二氯二苯酮/10ml無水四氫呋喃。將此混合物在55℃攪拌過夜，傾入到水中，并用乙醚提取。爾后用硫酸鈉干燥有機相，并減壓蒸除溶劑。將殘留物溶于32ml甲苯，加入3ml BF3-EtO。攪拌混合物2分鐘，然后放置3分鐘。用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，并將有機相用硫酸鈉干燥，爾后減壓蒸除溶劑，得到一油狀物，進而通過硅膠柱色譜純化，使用9/1己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，得到標題化合物。2b/1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其草酸鹽在0/+5℃下，混合1.3g(0.0045mol)上一步產(chǎn)物、1.2g(0.0053mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、21ml甲醇、0.8ml冰乙酸與0.5g無水乙酸鈉。爾后在同一溫度下向此混合物內(nèi)加入0.76g(0.0121mol)氰基硼氫化鈉，并低溫攪拌所得混合物1.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。逐滴加入5ml濃鹽酸，攪拌混合物10分鐘，蒸除甲醇，繼之將殘留物溶于乙酸乙酯/稀NH4OH水溶液中。分離兩相，并用硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸除溶劑，得到一油狀物，進而通過硅膠柱色譜純化，使用9/1己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，得到堿形式標題化合物。其草酸鹽使用草酸在異丙醇中制備。M.p.(草酸鹽)187-189℃。
實施例31-[2，2-(3，3′-雙三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其草酸鹽3a/α，α-(3，3′-雙三氟甲基二苯基)乙醛按照實施例2a/所述方法，使用3，3′-雙三氟甲基二苯酮，制得標題化合物。3b/1-[2，2-(3，3′-雙三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其草酸鹽標題化合物按照實施例2b/所述方法制備，不過其中使用上一步產(chǎn)物代替α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛。M.p.(草酸鹽)194-196℃。
實施例41-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽4a/α，α-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙醛按照實施例2a/所述方法，使用4，4′-二甲氧基二苯酮，制得標題化合物。4b/1-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽按照實施例2b/所述方法制備標題化合物，不過其中使用上一步產(chǎn)物代替α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛。M.p.(鹽酸鹽)214-216℃。
實施例51-[2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽5a/α-4-氟苯基-α-苯基乙醛按照實施例2a/所述方法，使用4-氟二苯酮，制得標題化合物。5b/1-[2，2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽按照實施例2b/所述方法制備標題化合物，不過其中使用上一步產(chǎn)物代替α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛。M.p.(鹽酸鹽)206-208℃。
實施例61-(3，3-二苯基丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽按照實施例1b/所述方法，使用市售3，3-二苯基丙酸(Aldrich，代號D21，165-6)代替2，2-二苯基乙酸，制得標題化合物。M.p.(鹽酸鹽)176-178℃。
實施例71-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽按照實施例2b/所述方法制得標題化合物，不過其中使用4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。M.p.(鹽酸鹽)230-32℃。
實施例81-[2，2-(4，4′-二氟二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例2所述方法，使用4，4′-二氟二苯酮代替4，4′-二氯二苯酮，制得1-[2，2-(4，4′-二氟二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。其鹽酸鹽采用氫氯酸/異丙醇溶液制備，得到標題化合物。M.p.173-175℃。
實施例91-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽9a/4-羥基-4-(2-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽混合3.25g(0.135mol)Mg與一滿刮勺I2，滴加入30.4g(0.135mol)2-溴-1-三氟甲基苯在125ml THF中的溶液。室溫攪拌此混合物1小時，然后逐滴加入10.1g(0.041mol)芐基哌啶酮?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，加入氯化銨飽和溶液。經(jīng)乙醚提取后，干燥有機相，并減壓蒸除溶劑。所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，得到6.8g 1-芐基-4-羥基-4-(2-三氟甲基苯基)哌啶，進而借助于0.7g 10％Pd/C在75ml 95％乙醇中(已加鹽酸調(diào)節(jié)至酸性pH)氫化，將混合物在60℃下加熱8小時。濾除催化劑，得到2.1g標題化合物。M.p.247-251℃。9b/4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將2.0g(0.007mol)上一步產(chǎn)物溶于12ml冰乙酸內(nèi)，逐滴加入3ml濃硫酸，并將混合物在100℃加熱2小時。爾后將它們傾倒在冰上，加入濃氫氧化鈉溶液至pH呈堿性，并將混合物用二氯甲烷提取。干燥有機相，且減壓除去溶劑。將產(chǎn)物溶于15ml異丙醇，得到4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。其鹽酸鹽用氫氯酸/異丙醇溶液制備，得到0.9g標題化合物。M.p.213-215℃。9c/1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽在0/+5℃下，取0.5g(0.0022mol)上一步所得的堿形式產(chǎn)物與9ml甲醇、0.33ml冰乙酸和0.2g無水乙酸鈉混合。然后在相同溫度下向所得混合物內(nèi)依次加入0.5g(0.0019mol)α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛(按照實施例2a/制得)和0.33g氰基硼氫化鈉，低溫下攪拌所得混合物1.5小時，然后再于室溫下攪拌過夜。逐滴加入2.1ml濃鹽酸，攪拌混合物15分鐘，爾后蒸除甲醇，并將殘留物溶于乙酸乙酯與NH4OH稀水溶液的混合物內(nèi)。干燥有機相，加入氫氯酸/異丙醇飽和溶液，蒸除溶劑后得到0.48g標題化合物，進而用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.229-230℃。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其鹽和溶劑化物以及其季銨鹽
其中Y為-CH-或-N-；R1為鹵素或CF3，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2和R3各自為氫或(C1-C3)烷基；n為0或1；以及Ph1和Ph2各自獨立地為未取代的、單取代的或多取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH且R1為CF3，或Y為N而R1為Cl。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3均為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為式(I′)化合物及其鹽和溶劑化物以及其季銨鹽
其中R1′為CF3和Y′為CH，或R1′為Cl和Y′為N，且n，Ph1和Ph2的定義同權(quán)利要求1中的化合物(I)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Ph1和Ph2各自為苯基；2-、3-或4-位被下列基團單取代的苯基氟或氯原子，或甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，氰基，甲氧基，甲硫基，甲磺酰基，乙氧基，乙硫基，乙磺酰基，(C1-C3)烷氧基羰基或二(C1-C3)烷基氨基羰基；在2，4-，3，4-，3，5-或2，6-位上被氟、氯原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基二取代的苯基；或在3，4，5-，2，4，5-或2，4，6-位上被氯、氟原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基三取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Ph1與Ph2相同。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2，2-(3，3′-雙三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-(3，3-二苯基丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶；以及它們的鹽、溶劑化物或季銨鹽。
8.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物、其鹽或溶劑化物以及其季銨鹽的方法，其特征在于(a)使式(II)芳基-1，2，3，6-四氫吡啶
其中Y及R1的定義同權(quán)利要求1中的化合物(I)，與式(III)酸或其任一種官能衍生物反應(yīng)
其中n，R2，R3，Ph1和Ph2的定義同權(quán)利要求1中的化合物(I)；(b)還原式(IV)羰基化物中間體
和(c)分離所得式(I)化合物，并任選地轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑化物或其季銨鹽。
9.藥物組合物，其中包含作為活性成分的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。
10.藥物組合物，其中包含作為活性成分的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物和阿爾茨海默型老年性癡呆(DAT)的癥狀性治療中所用的化合物，或它們的可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物:其中:Y為－CH－或－N－;R
文檔編號C07D211/70GK1240428SQ9718058
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月13日
發(fā)明者M·巴羅尼, R·卡達蒙尼, J·福尼爾, U·古奇 申請人:薩諾費公司