專利名稱：[1S－[1a,2b,3b,4a(S*)]]－4－[7－[[1－(3－氯－2－噻吩基)甲基]丙基]氨基－3H ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺，即化合物I的制備方法，其中間體的制備方法，及所述中間體。
化合物I適用作心血管劑，更尤其用作抗高血壓和抗局部缺血劑，用作改善局部缺血性損傷或心肌局部缺血后的心肌梗塞面積的心臟保護(hù)劑，以及用作降低血漿類脂水平、血清甘油三酸酯水平、和血漿膽甾醇水平的抗脂肪分解劑。
例如，U.S.P.5364862公開了化合物I及相關(guān)化合物用作抗高血壓和抗局部缺血劑，U.S.P.5561134公開了其用作心臟保護(hù)劑和抗脂肪分解劑。相關(guān)進(jìn)展制備化合物I、其相關(guān)化合物及中間體的方法已由Spada等在1994.11.15出版的U.S.P.5364862和U.S.P.5561134中公開。
與以前公開的制備方法相比，本發(fā)明的制備方法可提高產(chǎn)率，純度，中間體和最終產(chǎn)物的制備和/分離的容易性，并且可提供工業(yè)上更適用的反應(yīng)條件和可操作性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺，即化合物I的制備方法，其中間體的制備方法，以及所述的中間體本身。發(fā)明詳述本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案說明于流程I、II、III和IV中。
流程I
流程III本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及化合物I的制備方法，該方法包括，任選地在催化劑量的無機(jī)或有機(jī)酸的存在下，使[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)，與甲脒乙酸鹽，或與原甲酸酯或二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑，或有機(jī)溶劑的混合物，水，或一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑與水的混合物中進(jìn)行。在按照本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選該反應(yīng)在乙酸正丁酯中與甲脒乙酸鹽進(jìn)行。在按照本發(fā)明方法的另一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選地該反應(yīng)在催化劑量的無機(jī)或有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸或樟腦磺酸的存在下，與原甲酸三乙酯進(jìn)行。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案是涉及一種優(yōu)選以其結(jié)晶形式的化合物I的制備方法，該方法包括的步驟有，由其二氫氯化物鹽形成化合物IX的游離堿，然后使所述游離堿與甲脒乙酸鹽反應(yīng)，這些步驟是以連環(huán)方式進(jìn)行的，而無需化合物IX的游離堿的中間分離和提純。
本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實(shí)施方案是涉及一種結(jié)晶形式的化合物I的制備方法，該方法包括使化合物IX的二氫氯化物鹽與甲脒乙酸鹽反應(yīng)，而不用首先形成化合物IX的游離堿。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及一種所述化合物IX的制備方法，該方法包括優(yōu)選在一種有機(jī)溶劑，或有機(jī)溶劑的混合物，以及一種含水無機(jī)或有機(jī)酸的存在下，水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)。適宜的有機(jī)溶劑的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，甲苯，四氫呋喃，四氫吡喃，和二噁烷。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的溶劑為甲醇，或甲苯與異丙醇的混合物。在本發(fā)明方法的一特定實(shí)施方案中，將化合物VIII進(jìn)行水解生成化合物IX的優(yōu)選混合物為四氫呋喃和鹽酸水溶液，甲醇、乙醇、或異丙醇與鹽酸水溶液，或者乙酸乙酯或乙酸乙酯和異丙醇與鹽酸水溶液。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及一種所述化合物VIII的制備方法，該方法包括優(yōu)選地在一種有機(jī)溶劑或一種有機(jī)溶劑和水的混合物的存在下，還原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)。適宜的有機(jī)溶劑的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，四氫呋喃，四氫吡喃，和二噁烷。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的溶劑為甲醇。
優(yōu)選地，還原在約20～約90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；更優(yōu)選在進(jìn)行還原的體系的回流溫度下進(jìn)行。在本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的溫度為約65℃，或者在甲醇中進(jìn)行的還原體系的回流溫度。
在本領(lǐng)域公知的還原劑或這里所述的還原劑的存在下進(jìn)行化合物VII至化合物VIII的還原。適用于還原的還原劑包括氯化亞銅(I)存在下的硼氫化鉀，鐵和鹽酸水溶液，鋅和氯化鈣，在氫氣存在下在碳上的鉑或者在碳上的鈀，在甲酸銨存在下在碳上的鉑，在乙酸銨存在下的鋅粉，以及在甲酸銨存在下在硫化碳上的鉑。在本發(fā)明方法的特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的還原劑為水潤濕的碳上的鉑，或者在可將氫轉(zhuǎn)移至要被還原的硝基基團(tuán)的物質(zhì)，優(yōu)選乙酸銨存在下的鋅粉，或者在氫氣存在下在碳上的鉑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及所述化合物VII的一種制備方法，該方法包括優(yōu)選地在質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑的存在下，使(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)與2R，3S-異亞丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基環(huán)戊烷(化合物VI)反應(yīng)。適用于該方法的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑包括質(zhì)子惰性的有機(jī)醚，芳烴，雜芳烴，脂族烴和質(zhì)子惰性的有機(jī)酰胺。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲苯。
按照本發(fā)明，化合物V與化合物VI的反應(yīng)在一種堿存在下進(jìn)行。適用于該反應(yīng)的堿包括堿金屬氫氧化物水溶液，堿金屬碳酸鹽水溶液，堿金屬碳酸氫鹽水溶液，和質(zhì)子惰性的有機(jī)胺。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的堿為碳酸鉀。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及所述化合物V的一種制備方法，該方法包括優(yōu)選地在一種質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑的存在下，用氯基團(tuán)置換(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)中的羥基部分。適用于該反應(yīng)的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑包括質(zhì)子惰性的有機(jī)醚，芳烴，雜芳烴，脂族烴和質(zhì)子惰性的有機(jī)酰胺。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲苯。適用于進(jìn)行置換的試劑包括草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，亞硫酰氯和磷酰氯。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的試劑為磷酰氯。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及所述化合物IV的一種制備方法，該方法包括優(yōu)選地在一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑的混合物，水，或一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑與水的混合物的存在下，使4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)與(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)反應(yīng)。適宜的有機(jī)溶劑的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，四氫呋喃，四氫吡喃，和二噁烷。優(yōu)選溶劑的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇，以及甲醇、乙醇或異丙醇與水的混合物。
按照本發(fā)明，化合物II與化合物III的反應(yīng)在一種堿存在下進(jìn)行。適用于該反應(yīng)的堿包括堿金屬氫氧化物水溶液，堿金屬碳酸鹽水溶液，堿金屬碳酸氫鹽水溶液，和質(zhì)子惰性的有機(jī)胺。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的堿為N，N-二異丙基乙胺。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及所述化合物II的一種制備方法，該方法包括在一種有機(jī)溶劑和一種堿的存在下，使4-羥基-3-硝基-2(1H)吡啶酮(化合物XII)與磷酰氯或亞硫酰氯，優(yōu)選磷酰氯反應(yīng)。適用于該反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括質(zhì)子惰性的有機(jī)醚，芳烴，雜芳烴，脂族烴，鹵代烴和質(zhì)子惰性的有機(jī)酰胺。適宜的有機(jī)溶劑的例子包括甲苯，甲基叔丁基醚，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙酸丁酯，1-甲基-2-吡咯烷酮，氯仿，和二氯甲烷。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲苯。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，優(yōu)選的堿為N，N-二異丙基乙胺。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是涉及化合物XII的一種制備方法，該方法包括對2-羥基-3-氰基-4-甲氧基吡啶進(jìn)行水解和脫羧，得到2，4-二羥基吡啶，然后再對所述的2，4-二羥基吡啶進(jìn)行硝化。在本發(fā)明方法的一個特定實(shí)施方案中，所述的水解、脫羧和硝化是以連環(huán)的方式進(jìn)行的，而不需要所述2，4-二羥基吡啶的中間分離和提純，優(yōu)選地通過順序地將2-羥基-3-氰基-4-甲氧基吡啶與濃磷酸、然后是冰醋酸、然后是硝酸進(jìn)行加熱。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案是涉及化合物IX的二氫氯化物鹽的制備方法，該方法包括的步驟有，將化合物II與化合物III反應(yīng)形成化合物IV，然后用氯基團(tuán)置換化合物IV中的羥基部分形成化合物V，然后將化合物V與化合物VI反應(yīng)形成化合物VII，然后使化合物VII還原形成化合物VIII，然后在鹽酸的存在下，水解化合物VIII，所述步驟是以連環(huán)的方式進(jìn)行的，而無需中間體化合物VIII、VII、V或IV的中間分離和提純。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，羥基吡啶可以互變異構(gòu)體吡啶酮的形式存在，吡啶酮可以互變異構(gòu)體羥基吡啶的形式存在。因此，化合物II、III、X、XI和XII可以相應(yīng)的羥基吡啶或吡啶酮，或者這兩種形式的混合物的形式存在。
下面將進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但其并不受下述實(shí)施例的限制。實(shí)施例1[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)的制備將[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)二氫氯化物一水合物(20g)懸浮在水(120ml)中，并將該混合物加熱至65℃得到溶液。加入乙酸丁酯(84.7g)，然后加入碳酸鈉(15.2g)在水(54g)中的溶液。將該混合物在55±5℃下攪拌約10分鐘，然后分層，用鹽水洗滌有機(jī)層。向有機(jī)層中加入甲脒乙酸鹽(10.3g)，并將混合物在85±5℃下攪拌約2小時。使混合物冷卻至55±℃，用5％的碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗。在55±5℃下向有機(jī)層中加入水(1.2g)，然后在約2小時內(nèi)將混合物冷卻至21±2℃。將該混合物攪拌12～24小時，過濾，用乙酸丁酯洗滌固體物質(zhì)，52℃氮?dú)獯党抡婵崭稍锎蠹s24小時，得到水合物形式的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)，其含水約1.7％(w/w)。1HNMR(200Mhz，DMSO)δ0.915(3H，t)；1.4(3H，t)；3.2-3.0(4H，m)；4.91(1H，d)；6.3(1H，d)；6.6(1H，bd)；6.9(1H，d)；7.4(1H，d)；7.8(1H，d)；8.05(1H，bt)；8.2(1H，s)。實(shí)施例2[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)的制備室溫下混合乙酸正丁酯(54.3g)和甲脒乙酸鹽(4.5g，43mmol)。將該混合物加熱至100℃，并在21分鐘內(nèi)加入[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)二氫氯化物一水合物(8.4g，15mmol)。100℃下攪拌該混合物1小時，然后冷卻至80℃，并加入8％W/W的碳酸氫鈉水溶液(90ml)。混合物攪拌5分鐘，然后分層。用水(45g)洗滌有機(jī)層(保持在60℃以上)。然后將有機(jī)層用活性炭(0.42g)處理，并在75℃下攪拌45分鐘。過濾反應(yīng)物，并將濾液在1小時內(nèi)冷卻至22℃。將該混合物在22℃下攪拌2小時，過濾所得的固體，并用乙酸正丁酯(6ml)洗滌。將收集到的白色固體于50℃氮?dú)饬飨抡婵崭稍镞^夜，得到混合物I。實(shí)施例3[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)的制備室溫下混合乙酸正丁酯(25.2g)和甲脒乙酸鹽(2.81g，27mmol)。將該混合物加熱至100℃，并于94～100℃下，在11分鐘內(nèi)加入化合物IX的二氫氯化物一水合物(8.4g，15mmol)在乙酸正丁酯(30.6g)中的室溫漿液，用乙酸正丁酯(9.0g)沖洗以完全將漿液轉(zhuǎn)移。將該混合物在100℃下攪拌30分鐘。冷卻混合物至80℃，并加入8％W/W的碳酸氫鈉水溶液(90ml)。攪拌混合物5分鐘，然后分層。用水(45g)洗滌有機(jī)層(保持在60℃以上)。然后將有機(jī)層用活性炭(0.42g)處理，并在75℃下攪拌45分鐘。過濾反應(yīng)物，然后在1小時內(nèi)冷卻至22℃。22℃下攪拌該混合物2小時，并通過過濾收集所得的固體，用乙酸正丁酯(5ml)洗滌，得到化合物I。實(shí)施例4[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物III)的制備混合[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)(12.4g)、甲醇(32.4g)、和5％的在碳上的鉑(水潤濕，62.4％檢定)(9.6g)。用氮?dú)鈱υ摶旌衔镞M(jìn)行脫氣，并加入甲酸銨(10.0g)。將混合物在約65℃下加熱4小時，冷卻至23℃，經(jīng)助濾劑(SulkaFloc 300)過濾，用乙酸乙酯(180.4g)沖洗。用5％的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，然后再用半飽和的氯化鈉水溶液洗滌濾液。50℃下真空蒸發(fā)有機(jī)層，得到泡沫狀的化合物VIII，無需將其作進(jìn)一步處理，用于以下的反應(yīng)。實(shí)施例5[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)的制備將化合物VIII(11.2g)與四氫呋喃(160g)混合，并在2分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(7.8ml)。將該混合物攪拌15小時，然后冷卻至0～3℃，并再攪拌1小時。過濾混合物，并將固體用冷的(0～3℃)甲基叔丁基醚洗滌，然后于55±5℃氮?dú)獯党抡婵崭稍?8小時，得到二氫氯化物一水合物鹽形式的化合物IX，熔點(diǎn)135℃；MS(EI)，m/z 467(50％)，1HNMR(500Mhz，DMSO)δ0.91(1H，t)；1.05(1H，t)；1.55(2H，m)；2.39(1H)；3.11(1H)；4.01(2H)；6.24(1H)；6.36(1H)；6.98(1H)；7.37(1H)；7.48(1H)；12.47(1H)。實(shí)施例6(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)的制備向一配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)鈱?dǎo)入口和冷凝器的3頸1升圓底燒瓶中順序地加入14.5g(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)、10.9g 4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)、35g 2-丙醇(IPA)和25mlN，N-二異丙基乙胺(DIPEA)。將該混合物在70±2℃下攪拌7小時，然后將反應(yīng)物冷卻過夜至室溫(22±3℃)。將混合物濃縮至41.4g漿液，隨后將其溶解在425ml乙酸乙酯中。用125ml水、2×50ml 5N的氯化銨溶液、和2×50ml飽和的氯化鈉溶液洗滌該溶液，然后用硫酸鈉干燥。將該溶液過濾、濃縮，并將所得的固體物質(zhì)通過過濾收集，得到化合物IV，熔點(diǎn)150～152℃。質(zhì)譜(EI)，m/z 328(6％)，1HNMR(500Mhz，DMSO)δ0.91(3H，t)；1.8-1.6(2H，m)；3.1(1H，m)；3.95(1H，m)；5.9(1H，d)；7.0(1H，d)；7.3(1H，dd)；7.5(1H，d)；8.8(1H，d)；11.1(1H)。實(shí)施例7(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基8-4-吡啶胺(化合物V)的制備將含2當(dāng)量DIPEA氫氯化物的(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)的甲苯溶液(0.1mol在100ml甲苯中)加熱至60℃，并于攪拌下在10分鐘內(nèi)加入20.6g磷酰氯。在60℃下攪拌反應(yīng)物，直至反應(yīng)完成(3小時)。在冷卻至0℃后，以保持反應(yīng)溫度低于10℃的速率加入245g 2N氯化鈉。將該呈兩相的混合物在0℃下攪拌1～2小時，然后使其加熱至室溫過夜。從有機(jī)層中分離出底部的含水層。將有機(jī)層在真空下濃縮，并將殘余物用快速色譜(flashchromatography)提純，洗脫液為25∶75的乙酸乙酯/庚烷，得到化合物V。MS(EI)，m/z 345(10％)。1HNMR(500Mhz，CDCl3/CD3OD)δ1.0(3H，t)；1.5-1.8(2H，m)；2.9-3.2(2H，m)；3.8(1H，m)；6.5(1H，bd)；6.6(1H，d)；7.15(1H，d)；7.9(1H，d)。實(shí)施例8[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)的制備向(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)的甲苯溶液(0.1mol在100ml甲苯中)中連續(xù)地加入28.5g 325目的碳酸鉀，然后一次性加入33.7g 2R，3S-異亞丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基環(huán)戊烷(化合物VI)。將該懸浮液加熱至98±2℃6小時。反應(yīng)結(jié)束時將懸浮液冷卻至室溫，并攪拌下加入230g水。除去含水層，攪拌下向有機(jī)層中加入14.5w/w％的氯化銨溶液，然后再次除去底部的含水層。加入100g水，再次分層。真空下濃縮該甲苯溶液，并將殘余物用快速色譜提純，洗脫液為60∶40∶5的乙酸乙酯/庚烷/三乙胺，得到化合物VII。質(zhì)譜(FAB-LRP)，(M+H)+538(100％)，1HNMR(500Mhz，CDCl3)δ1.0(3H，t)；1.15(3H，t)；1.6(1H，m)；1.75(1H，m)；2.6(1H，m)；2.8(1H，m)；3.1，(2H，m)；3.35(2H，m)5.95(1H，d)；6.85(1H，d)；7.1(1H，d)；7.8(1H，d)；9.25(1H，d)；9.55(2H，d)。實(shí)施例9[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)的制備攪拌下(15分鐘)向化合物VII的甲苯溶液中(0.09mol在85m1甲苯中)加入24g甲醇，18g IPA和54g乙酸銨。然后每次少量地加入35g粉末狀的金屬鋅(直至無放熱發(fā)生)，同時保持反應(yīng)物的溫度低于40℃。加完鋅后，在40℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后冷卻非均相的混合物至0℃。0℃下過濾灰色鹽，并用甲苯洗滌。將濾液在真空下濃縮，并將殘余物用快速色譜提純，洗脫液為90∶10∶5的乙酸乙酯/庚烷/三乙胺，得到化合物VIII。MS(M+H)+508(100％)，1HNMR(500Mhz，DMSO)δ0.9(3H，t)；1.0(3H，t)；1.7-1.4(3H，m)；2.35(1H，m)；2.95(2H，m)；3.1，(2H，m)；5.75(1H，d)6.0(1H，d)；7.0(1H，d)；7.25(1H，d)；8.15(1H，m)。實(shí)施例10[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)的連環(huán)制備向一配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)鈱?dǎo)入口和冷凝器的3頸1升圓底燒瓶中順序地加入23.3g(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)氫氯化物、18.0g 4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)、35g 2-丙醇(IPA)和33.3g N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)。攪拌該混合物，同時加熱至70±2℃5～7小時。然后使反應(yīng)物冷卻過夜至室溫(22±3℃)。早晨向反應(yīng)物中加入240g甲苯，并通過在80～90℃和減壓下蒸餾，共沸除去IPA/甲苯。殘余的IPA由氣相色譜檢測。
當(dāng)IPA的含量低于0.1％時，將所得的含有(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)的液/液兩相混合物冷卻至60℃，并于攪拌下在10分鐘內(nèi)加入20.6g磷酰氯。在60℃下攪拌反應(yīng)物，直至反應(yīng)完成(2～3小時)，然后將其冷卻至0℃，并以保持反應(yīng)溫度低于10℃的速率加入245g 2N氫氧化鈉水溶液。將該兩相混合物在0℃下攪拌1～2小時，然后將其加熱至室溫過夜。
早上，從含有(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)的有機(jī)層中分離出底部含水層，并將28.5g 325目的碳酸鉀，然后是33.7g 2R，3S-異亞丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基環(huán)戊烷(化合物VI)一次性加入到有機(jī)層中。將該懸浮液加熱至98±2℃2～6小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，在攪拌下加入230g去離子水。除去含水層，攪拌下向有機(jī)層中加入14.5w/w％的氯化銨水溶液，然后再次除去底部的含水層。加入100g去離子水，再次分層。
攪拌下(15分鐘)向[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)的甲苯溶液中加入24g甲醇，18g IPA和54g乙酸銨。然后每次少量地加入35g粉末狀的金屬鋅(直至無放熱發(fā)生)，同時保持反應(yīng)物的溫度低于40℃。加完鋅后，在40℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后冷卻非均相的混合物至0℃。過濾灰色鹽，并用甲苯洗滌。濾液([3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)的甲苯溶液)直接用于下一步反應(yīng)。
向化合物VIII的甲苯溶液中加入100g IPA并攪拌該混合物，同時將其加熱至50±3℃。在幾分鐘內(nèi)緩慢地加入31g濃鹽酸。當(dāng)化合物VIII消耗完后，將反應(yīng)溫度降低至22±3℃并攪拌過夜。早上，將懸浮液冷卻至0℃，并加入45g乙酸乙酯。在該溫度下攪拌1小時后，將固體過濾并順序地用冷的(0℃)IPA和室溫的乙酸乙酯洗滌。40±3℃下，將近乎純白色的濾餅真空下干燥10小時，得到二氫氯化物一水合物形式的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺。熔點(diǎn)135℃。實(shí)施例114-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)的制備向150ml的燒瓶中加入2，4-二羥基-3-硝基吡啶(化合物XII)(10.0g，0.064mol)和甲苯(30ml)。將該混合物以中等速率攪拌并加熱至47℃。通過注射器泵在10分鐘內(nèi)加入磷酰氯(POCl3)(4.4g，0.0289mol)，由于放熱溫度升至49℃。在10分鐘內(nèi)加入N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(2.22g，0.017mol)，由于放熱溫度升至51℃。10分鐘內(nèi)加入另一部分POCl3(4.4g，0.0289mol)，然后在10分鐘內(nèi)加入另一部分DIPEA(2.22g，0.017mol)。在10分鐘內(nèi)加入第三部分POCl3(4.4g，0.0289mol)，然后在10分鐘內(nèi)加入第三部分DIPEA(2.22g，0.017mol)，隨后在10分鐘內(nèi)加入最后一部分POCl3(4.4g，0.0289mol)(總共加入的POCl3為17.7g)，然后在10分鐘內(nèi)加入最后一部分DIPEA(2.22g，0.017mol)(總共加入的DIPEA為8.9g)。然后在50℃攪拌反應(yīng)物5小時，直至IPC指示化合物XII已消耗完全。使反應(yīng)物在30分鐘內(nèi)冷卻至20℃，并在1.5小時內(nèi)加入50ml水使溫度升至47℃。將該混合物攪拌4小時，同時冷卻至25℃。將該混合物過濾并用15ml水洗滌兩次，然后再用15ml甲苯洗滌兩次。干燥產(chǎn)物，得到化合物II。實(shí)施例122，4-二羥基-3-硝基吡啶(化合物XII)的制備在一配有機(jī)械攪拌和回流冷凝器的500ml燒瓶中，于氬氣下混合86％的磷酸(90ml，151.3g)和3-氰基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮(化合物X)(30.0g，0.2mol)。將該混合物在油浴中于175～180℃下加熱23小時。將反應(yīng)混合物冷卻至71℃并加入冰醋酸(90ml，94.5g)，然后將該混合物在90℃下加熱約90分鐘。在15分鐘內(nèi)小心地加入發(fā)煙硝酸(密度＝1.52)(12.6g，8.3ml)(有溫和的放熱)，將該混合物在90～95℃下加熱2小時。然后向混合物中加入水(90ml)并在90℃下繼續(xù)加熱1小時。然后將該混合物在攪拌下緩慢地冷卻至室溫，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾并用水洗滌殘余物，得到化合物XII，熔點(diǎn)268℃；NMR(DMSO)6 7.44(1H，d)；6.0(1H，d)；3.5(2H)。實(shí)施例13[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)的制備機(jī)械攪拌下向一氮?dú)獗Ｗo(hù)的3頸圓底燒瓶中順序地加入5％Pt/C(Degussa type F101 RA/W，21.6g，2.71mmol)，甲酸銨(34g，543mmol)，化合物VII的乙酸乙酯溶液(110ml含有29g化合物VII，54.3mmol)和甲醇(66g)。將該黑色的懸浮液在60℃下加熱6小時，冷卻至室溫，并經(jīng)硅藻土過濾除去不溶物質(zhì)。用2×50ml乙酸乙酯洗滌濾餅。攪拌下在幾分鐘內(nèi)向合并的濾液中加入濃鹽酸(40ml)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。過濾后在真空烘箱中于50℃下干燥，得到近乎純白色的固體狀、二氫氯化物一水合物形式的化合物IX。實(shí)施例14[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物IX)的制備向一500ml Paar瓶中加入1.8g 5％碳上的鉑(Aldrich，wet，Degussa F101 RA/W)，和化合物VII的甲苯溶液(8.9g，16.6mmol，50g甲苯)。室溫下將該混合物于氫氣壓力為52PSI下振動15小時。將該黑色的漿液經(jīng)硅藻土過濾，得到化合物VIII的溶液。20℃下向該溶液中依次加入2-丙醇(20g)、甲苯(57g)和濃鹽酸(7.4g)，并在機(jī)械攪拌下將該溶液加熱至45℃。該溫度下2小時后，對棕褐色的沉淀物進(jìn)行過濾并用20ml2-丙醇洗滌。45℃下將濾餅干燥6小時，得到二氫氯化物一水合物形式的化合物IX。實(shí)施例15[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶]-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)的制備向一配有冷凝器和磁力攪拌棒的3頸圓底燒瓶中順序地加入二氫氯化物一水合物形式的化合物IX(2.2g，3.9mmol)和去離子水(12g)。將該懸浮液加熱至65℃，并向其中加入碳酸鈉的水溶液(1.7g Na2CO3在5g去離子水中，加熱至65℃)。有機(jī)相以淡棕褐色油狀物的形式分離出。然后向該兩相的混合物中加入原甲酸三乙酯(6.8ml，41mmol)，并除去底部的含水層。加入濃鹽酸(90ul)后，將其在80℃下加熱5小時。將該溶液冷卻至70℃，加入乙酸正丁酯(10ml)，并將有機(jī)層用飽和碳酸鈉，然后用水，再用鹽水洗滌。將有機(jī)層冷卻至室溫并攪拌16小時。過濾后于50℃下在真空烘箱中干燥，得到化合物I。實(shí)施例16[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)的制備向一配有冷凝器和磁力攪拌棒的3頸圓底燒瓶中順序地加入二氫氯化物一水合物形式的化合物IX(2.0g，3.6mmol)和去離子水(12g)。將該懸浮液加熱至65℃，并向其中加入碳酸鈉的水溶液(1.6g Na2CO3在5g去離子水中，加熱至65℃)。然后向該兩相的混合物中加入原甲酸三乙酯(9.0ml，54.3mmol)，并除去底部的含水層。用去離子水(5ml)洗滌有機(jī)層，并再次除去底層。加入(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(42mg，0.18mmol)后，將該溶液在80℃下加熱2小時，在25℃下加熱15小時。將該反應(yīng)混合物再加熱至70℃，加入乙酸正丁酯(10ml)，并將有機(jī)層用飽和碳酸鈉，然后用水，再用鹽水洗滌。將有機(jī)層冷卻至室溫并攪拌16小時。過濾后于50℃下在真空烘箱中干燥，得到化合物I。實(shí)施例17[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺(化合物I)的制備22℃下，向一配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)鈱?dǎo)入口和冷凝器的3頸250ml圓底燒瓶中順序地加入8.4g二氫氯化物一水合物形式的化合物IX、54.3g乙酸正丁酯和4.5g甲脒乙酸鹽。攪拌該懸浮液同時將其加熱至90℃2～4小時。反應(yīng)完全后(化合物IX消失)將反應(yīng)混合物冷卻至60℃，并用溫的碳酸氫鈉的稀溶液洗滌，然后再用45g溫水洗滌。除去含水層后，將有機(jī)溶液用400mg活性炭和0.5g水處理，并在攪拌下將其加熱至70℃45分鐘。過濾該熱的懸浮液，并將濾液冷卻至室溫，在22℃下再攪拌2小時。通過過濾收集所得的固體，用乙酸丁酯洗滌，并于50℃在真空烘箱中干燥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易意識到，本發(fā)明很適于完成本發(fā)明的目的，并達(dá)到所提及的目的和優(yōu)點(diǎn)，以及它們所固有的優(yōu)點(diǎn)。這里所述的化合物和方法是優(yōu)選實(shí)施方案的代表，或者是說明性的，并不是要限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺的方法，該方法包括使[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺，與原甲酸酯、甲脒乙酸鹽或二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)是用甲脒乙酸鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括對[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺進(jìn)行水解，形成所述的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的水解是在鹽酸水溶液存在下進(jìn)行的。
5.一種制備[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺的方法，該方法包括水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺。
6.權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括對[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺進(jìn)行還原，形成所述的[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述還原是在在水潤濕的碳上的鉑和甲酸銨的存在下進(jìn)行的，或者是在鋅和乙酸銨的存在下進(jìn)行的，或者是在氫氣存在下的在碳上的鉑的存在下進(jìn)行的。
8.一種制備[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺的方法，該方法包括在水潤濕的碳上的鉑和甲酸銨的存在下，還原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺。
9.一種制備[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺的方法，該方法包括在鋅和乙酸銨的存在下，還原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺。
10.一種制備[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺的方法，該方法包括在碳上的鉑和氫氣的存在下，還原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺。
11.權(quán)利要求6的方法，進(jìn)一步包括將(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺與2R，3S-異亞丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基環(huán)戊烷反應(yīng)，形成所述的[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的反應(yīng)是在甲苯和堿金屬碳酸鹽的存在下進(jìn)行的。
13.一種制備[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺的方法，該方法包括在堿金屬碳酸鹽的存在下，將(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺與2R，3S-異亞丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基環(huán)戊烷反應(yīng)。
14.權(quán)利要求11的方法，進(jìn)一步包括用氯基團(tuán)置換(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺中的羥基部分，形成所述的(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的置換是在磷酰氯的存在下進(jìn)行的。
16.一種制備(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺的方法，該方法包括置換(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺中的羥基部分。
17.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括將4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮與(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺反應(yīng)，形成所述的(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的反應(yīng)在異丙醇和N，N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。
19.一種制備(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺的方法，該方法包括將4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮與(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺反應(yīng)。
20.權(quán)利要求17的方法，包括將4-羥基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮與磷酰氯反應(yīng)，形成所述的4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。
21.一種制備4-羥基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮的方法，該方法包括對2-羥基-3-氰基-4-甲氧基吡啶進(jìn)行水解和脫羧，得到2，4-二羥基吡啶，然后對所述的2，4-二羥基吡啶進(jìn)行硝化。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的水解、脫羧和硝化以連環(huán)的方式進(jìn)行，而無需所述2，4-二羥基吡啶的中間分離和提純。
23.一種制備[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺二氫氯化物鹽的方法，該方法包括將4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮與(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺反應(yīng)形成(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺，然后用氯基團(tuán)置換(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺中的羥基部分，形成(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺，然后將(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺與2R，3S-異亞丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基環(huán)戊烷反應(yīng)，形成[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基，然后還原[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基，形成[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺，然后在鹽酸的存在下水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺，所述步驟以連環(huán)的方式進(jìn)行，而無需中間化合物[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺、[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺、(R)-2-氯-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-3-硝基-4-吡啶胺、或(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺的中間分離和提純。
24.一種制備結(jié)晶形式的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺的方法，該方法包括由其二氫氯化物鹽形成[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺的游離堿，然后將所述的游離堿與甲脒乙酸鹽反應(yīng)，所述步驟是以連環(huán)方式進(jìn)行的，而無需所述游離堿的中間分離和提純。
25.一種制備結(jié)晶形式的[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺的方法，該方法包括將[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺二氫氯化物與甲脒乙酸鹽反應(yīng)。
26.(R)-N-[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]-2-羥基-3-硝基-4-吡啶胺。
27.[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及[1S－[1a,2b,3b,4a(S*)]]－4－[7－[[1－(3－氯－2－噻吩基)甲基]丙基]氨基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－3－基]－N－乙基－2,3－二羥基環(huán)戊烷甲酰胺的制備方法,其中間體的制備方法,及所述中間體本身。
文檔編號C07D471/04GK1240445SQ97180580
公開日2000年1月5日 申請日期1997年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月11日
發(fā)明者M·K·奧布賴恩, H·加西亞, P·萊昂, T·H·波內(nèi)爾, L·W·賴?yán)? H·C·沙希, M·D·湯普森, C·T·特蘇埃, B·J·威納瑟, F·L·沃爾瑟 申請人:羅納·布朗克羅爾藥制品有限公司