專利名稱：制備雙氫除蟲菌素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過選擇氫化除蟲菌素并接著分離催化劑制備雙氫除蟲菌素(ivermectin)的方法。
雙氫除蟲菌素是一公知化合物，具有優(yōu)良的生物活性，廣泛用作治蠕蟲藥、殺外寄生蟲劑、殺蟲劑和殺螨劑。
人們已經(jīng)公知(EP-A 0 001 689)由除蟲菌素B1a和B1b通過選擇性催化氫化制備雙氫除蟲菌素。借助于作為鏈霉菌素的除蟲菌素，通過生物技術(shù)方法可制備除蟲菌素，除蟲菌素具有五個雙鍵。為了通過這種起始原料制備雙氫除蟲菌素，僅僅氫化22，23-雙鍵的選擇性催化劑是必須的。
除蟲菌素B1a(R-乙基)除蟲菌素B1b(R-甲基)由EP-A0 001 689可知，人們?yōu)榱松鲜瞿康模褂猛ㄊ絒(R)3P]3RhX催化劑，優(yōu)選使用Wilkinson催化劑[Ph3P]3RhCl。為了達(dá)到所需的氫化，可使用相對大量的這種催化劑(0.05至0.5mol/mol除蟲菌素)。
在氫化之后，必須盡可能完全地將貴金屬從產(chǎn)物中除去，從而得到與說明書一致的活性化合物(重金屬含量＜10ppm)。
由于這種原因且因為銠成本昂貴，人們已經(jīng)提出(EP-A 0 059616)使用特殊的回收方法，分離并循環(huán)大量的這種在制備雙氫除蟲菌素中所使用的貴金屬。
EP-A 59 616中描述的這種方法包括在高溫(如95℃)下處理與某些有機硫化合物氫化之后得到的產(chǎn)物溶液數(shù)小時，接著冷卻所得混合物至0-5℃，然后過濾沉淀的銠化合物，如果需要的話，可利用碳酸鈉水溶液提取過濾后的粗溶液，從而進一步純化。
以這種方法分離催化劑金屬既費時又耗能量，除此之外，敏感性產(chǎn)物被置于應(yīng)力下，包含在催化劑中的配體(膦)保留在產(chǎn)物中。在該步驟中，由于加入過量的有機硫化合物(5mol/mol銠)，所以產(chǎn)物進一步受到污染。為了制備純的活性化合物，這些成分必須通過重結(jié)晶分離，這會使產(chǎn)物嚴(yán)重?fù)p失。
本發(fā)明提供了一種制備雙氫除蟲菌素的方法，該方法可將所使用的銠和催化劑體系中的有機成分從氫化后得到的產(chǎn)物溶液中容易地分離出來，由此得到處理時只有少量產(chǎn)物損失且可使用的活性化合物。
在該方法中，除蟲菌素B1a和B1b被氫化，催化劑金屬和催化劑體系中的有機成分可依容易的方法從所得反應(yīng)溶液中分離出來。
在本發(fā)明方法中，除蟲菌素B1a和B1b的混合物通過利用催化劑進行選擇氫化反應(yīng)，所述催化劑以本身公知的方法由銠鹽或復(fù)合銠化合物和膦獲得，作為膦，如果適當(dāng)?shù)脑?，可通過利用式(I)形成復(fù)合物的膦，加入肼或肼鹽，
其中R、R′和R″彼此獨立地表示氫、烷基或任意烷基-、烷氧基-、鹵素-或鹵代烷基取代的芳烷基，A、A′和A″彼此獨立地表示任意烷基-或烷氧基-和/或任意鹵素-或鹵代烷基取代的二價芳族基團，m1、m2和m3相同或不同且為0或1，烷基和烷氧基中的碳原子總數(shù)至少為12，得到雙氫除蟲菌素，然后利用親脂溶劑從所得反應(yīng)混合物中分離催化劑體系，如果適當(dāng)?shù)脑?，可在分離溶劑之后進行。
制備催化劑的方法是公知的(參見如Inorg.Synth.10，67(1967)和EP-A 0 086 040、EP-A 0 283 615和Tetrahedron Vol.7，No.19/20，P.2087-2089(1988))。適用作制備催化劑起始原料的銠化合物是已知的；可提及作為實例的銠鹽為氯化銠(III)水合物和溴化銠(III)水合物；銠復(fù)合化合物系列得到的適宜前體為如氯化(1c，5c-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚物、氯化(1，5-己二烯)銠(I)二聚物和氯化(2，5-降冰片二烯)銠(I)二聚物，以及乙酰丙酮酸(1，5-環(huán)鋅二烯)銠(I)。
用于本發(fā)明的式(I)膦為公知的或可通過已知方法制備(參見Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，4th ed.，vol.XII/1，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1963)。
在優(yōu)選的用于本發(fā)明方法的式(I)膦中，R、R′和R″彼此獨立地表示氫或C1-C20-烷基或表示任意C1-C20-烷基-、C1-C20-烷氧基-、鹵素-(特別是氯-、氟-、溴-)、1，5-鹵代-C1-C4-烷基-(特別是三氟甲基-)取代的芳基-C1-C4-烷基(特別是芐基或苯乙基)，A、A′和A″彼此獨立地表示任意C1-C20-烷基-、C1-C20-烷氧基-、鹵素-(特別是氟-或氯-)、1，5-鹵代-C1-C4-烷基-(特別是三氟甲基-)取代的二價芳族基團(特別是苯基)，以及m1和m2為1及m3為0，烷基和烷氧基中的碳原子總數(shù)至少為12，優(yōu)選至少為15，特別優(yōu)選至少為18。
在特別優(yōu)選的式(I)膦中，R、R′和R″彼此獨立地表示氫或C1-C20-烷基或表示任意C1-C20-烷基-、C1-C20-烷氧基-、鹵素-(特別是氯-、氟-、溴-)、1，5-鹵代-C1-C4-烷基-(特別是三氟甲基-)取代的芳基-C1-C4-烷基(特別是芐基或苯乙基)，A、A′和A″彼此獨立地表示任意C1-C20-烷基-、C1-C20-烷氧基-、鹵素-(特別是氟-或氯-)、1，5-鹵代-C1-C4-烷基-(特別是三氟甲基-)取代的二價芳族基團(特別是苯基)，以及m1、m2、m3表示1，烷基或烷氧基中的碳原子總數(shù)至少為12，優(yōu)選至少為15，特別優(yōu)選至少為18。
可提及的實例包括(2-十二烷基-苯基)-二苯基-膦，(3-十二烷基苯基)-二苯基-膦，(4-十二烷基苯基)-二苯基-膦，雙-(4-叔丁基苯基)-(4-十二烷基)-膦，三-(4-叔丁基苯基)-膦，雙-鄰-甲苯基-(4-十二烷基苯基)-膦，(4-十八烷基苯基)-二苯基-膦，十二烷基-二苯基-膦，雙-(十二烷基)-苯基-膦，甲基-雙-(十二烷基苯基)-膦，(4-三氟甲基苯基)-雙-(十二烷基)-苯基-膦，(4-十八烷基)-雙-(4-氯苯基)-膦，雙-(2-甲氧基苯基)-(4-十二烷基苯基)-膦，(4-十二烷氧基苯基)-二苯基-膦，十二烷基芐基-二苯基-膦，4-聯(lián)苯基-雙-(十二烷基苯基)-膦，三-(辛基苯基)-膦，三-(己基苯基)-膦，三-(壬基苯基)-膦，三-(癸基苯基)-膦，雙-(十六烷基苯基)-苯基-膦，雙-(十八烷基苯基)-苯基-膦。
在制備之后，可分離催化劑并以純化形式用于氫化反應(yīng)。然而，就地合成催化劑并將由此得到的溶液用于選擇性氫化反應(yīng)也是可能且特別有利的。向氫化反應(yīng)原料中加入過量的用作配體的膦是有利的。
為了制備催化劑體系，所使用的銠鹽與式(I)膦的摩爾比為1∶1至1∶20，優(yōu)選1∶1至1∶15，特別優(yōu)選1∶3至1∶15(特別參見EP-A 0086 046)。如果適當(dāng)?shù)脑?，肼或其衍生物可基于銠鹽以1∶1至1∶10摩爾比加入。
加入到本發(fā)明方法中的附加式(I)膦的量為每摩爾基質(zhì)0.01至0.06數(shù)量級(參見EP-A 086 046)；然而通過試驗，可容易確定其最佳量。
催化氫化可在常規(guī)溶劑中進行，例如醇類、芳烴類、醚類、酮類、酯類或溶劑混合物，如甲醇/烴或丙酮/烴混合物。
氫化反應(yīng)溫度為大約40至100℃，氫化反應(yīng)壓力為大約1至50bar。為了縮短反應(yīng)時間，反應(yīng)在超計大氣壓下進行有利，優(yōu)選的壓力為3至20bar。
由于用作本發(fā)明催化劑配體的膦的親脂性能，所以可通過利用適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑提取的簡單方式，將催化劑體系從產(chǎn)物中分離出來，所制得的產(chǎn)物(雙氫除蟲菌素)在所述親脂性溶劑中只有少量溶解或完全不溶。
因此可在氫化反應(yīng)之后，通過真空蒸餾去除溶劑，接著通過利用親脂性溶劑提取，將催化劑體系(金屬復(fù)合物和膦)從殘留的產(chǎn)物/催化劑混合物中分離出來。所得雙氫除蟲菌素基本上不含催化劑金屬和配體膦；通過本身公知且可用于去除少量副產(chǎn)物的重結(jié)晶，可得到具有高純度的產(chǎn)物。也可在基本上沒有損失的條件下，通過色譜法，在分離催化劑體系之后進一步純化產(chǎn)物。
作為實例，適合于選擇性分離催化劑體系的親脂性溶劑包括如脂烴-環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、異辛烷、石油醚，具有更大烴基的清洗用粗汽油，如叔辛基甲醚。
氫化之后分離催化劑體系的可變步驟是向選擇性氫化之后得到的產(chǎn)物/催化劑溶液中加入選擇性親脂溶劑，以及蒸餾分離存在于氫化反應(yīng)原料中的極性溶劑成分。這樣可導(dǎo)致雙氫除蟲菌素在不混合條件下沉淀出來并可通過潷析或過濾從含催化劑體系的溶液中分離出來。
氫化步驟之后分離催化劑體系的進一步可變步驟包括接著制備兩相混合物，這可將雙氫除蟲菌素從催化劑體系(催化劑復(fù)合物和過量的膦)中分離出來。至此，如果需要的話，為了保護產(chǎn)物混合物，用于氫化步驟的溶劑可通過蒸餾(優(yōu)選在減壓條件下進行)分離并由適合于分離的溶劑混合物替代。
適用于該分離步驟的溶劑混合物包括親脂性成分(如上所述)及與水混溶的極性溶劑和水。適用于這類溶劑混合物的極性成分包括如甲醇、乙醇，丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、甲酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。根據(jù)成分的選擇，這類溶劑混合物中的水含量可以變化，一般為5至60％，優(yōu)選10至40％。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，如果這類兩相體系與氫化步驟的粗產(chǎn)物混合時，雙氫除蟲菌素主要富含于極性成分中，而催化劑體系主要富含于親脂性成分中。在該實施方案中，使用萃取柱，在連續(xù)逆流中將催化劑體系從產(chǎn)物中分離出來。
本發(fā)明方法的進一步實施方案在于使用能夠在與氫化條件對應(yīng)的高溫下溶解起始原料和產(chǎn)物及催化劑體系的溶劑或溶劑混合物，由此在充分冷卻之后，所需產(chǎn)物(雙氫除蟲菌素)接著沉淀出來，但其中的金屬復(fù)合催化劑和配位體膦甚至能夠在低溫下溶解。在這種情況下，基本上不含催化劑的產(chǎn)物可通過過濾從溶液殘留物中分離；當(dāng)通過蒸餾進行溶液殘留物后處理時，可在蒸餾殘留物中以簡單的方法獲得催化劑金屬，該催化劑金屬然后可循環(huán)使用。
這類溶劑具有兩性性能，即既含親脂部分，又含有極性基團?？商峒暗膶嵗ó愋链?、十二烷醇、甲基叔辛基醚、叔丁醇和異辛醇的混合物以及還包括叔丁基甲基醚和異辛烷。
本發(fā)明非常驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所使用的催化劑或催化劑體系既可在具有優(yōu)良選擇性的條件下將除蟲菌素氫化成雙氫除蟲菌素，又可通過簡單的方法分離產(chǎn)物和催化劑體系。
實施例實施例1A)制備催化劑在氬氣氣氛下，于攪拌條件下加熱7.5mg三氯化銠、30.9mg三-(己基苯基)-膦、3ml丙酮和15μl水合肼的混合物并回流冷卻4小時。B)氫化將(A)得到的催化劑溶液加入到4.3g除蟲菌素(B1a和B1b混合物)在25ml的2∶1丙酮/環(huán)己烷混合物的溶液中。在加入51.4mg三-(己基苯基)-膦之后，于5bar氫氣壓力和88℃下，在鋼制高壓釜中進行氫化反應(yīng)。在氫化4小時后，HPLC分析結(jié)果顯示含起始原料8.9％、含雙氫除蟲菌素(B1a和B1b混合物)89.9％、含四氫除蟲菌素＜0.1％。C)分離催化劑體系在蒸餾去除溶劑混合物后，將(B)得到的粗產(chǎn)物溶解在35ml甲醇和20ml水的混合物中，在分液漏斗中利用25ml環(huán)己烷萃取該溶液。分相并減壓濃縮。這種萃取過程以相同的方法重復(fù)兩次。結(jié)果氫化步驟的粗產(chǎn)物含有690ppm Rh第一次萃取后得到的產(chǎn)物含有 39ppm Rh第二次萃取后含有29ppm Rh第三次萃取后含有22ppm Rh從產(chǎn)物中提取的催化劑體系(催化劑和膦)含有6332ppm Rh。實施例2A)制備催化劑在氬氣氣氛下，于攪拌條件下加熱7.5mg三氯化銠、45.6mg三-(辛基苯基)-膦(純度為94％)、3ml丙酮和15μl水合肼的混合物并回流冷卻4小時。B)氫化在加入53.2mg三-(辛基苯基)-膦后，利用實施例1(B)所給出的條件，氫化4.3g除蟲菌素(B1a和B1b混合物)。在氫化7小時后，根據(jù)HPLC分析，得到粗雙氫除蟲菌素產(chǎn)物，該產(chǎn)物含1.3％除蟲菌素、94.8％雙氫除蟲菌素和2％四氫除蟲菌素。C)分離催化劑體系利用實施例1(C)的方法處理所得產(chǎn)物。三次萃取后得到銠含量為9ppm的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.制備雙氫除蟲菌素的方法，其特征在于通過利用催化劑將除蟲菌素B1a和B1b的混合物進行選擇氫化，所述催化劑以本身公知的方法，由銠鹽或復(fù)合銠化合物和膦獲得，作為膦，如果適當(dāng)?shù)脑?，可通過利用式(I)形成復(fù)合物的膦，加入肼或肼鹽，
其中R、R′和R″彼此獨立地表示氫、烷基或任意烷基-、烷氧基-、鹵素-或鹵代烷基取代的芳烷基，A、A′和A″彼此獨立地表示任意烷基-或烷氧基-和/或任意鹵素-或鹵代烷基取代的二價芳族基團，m1、m2和m3相同或不同且為0或1，烷基和烷氧基中的碳原子總數(shù)至少為12，得到雙氫除蟲菌素，然后利用親脂溶劑從所得反應(yīng)混合物中分離催化劑體系，如果適當(dāng)?shù)脑挘稍诜蛛x溶劑之后進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過選擇氫化除蟲菌素并接著分離催化劑制備雙氫除蟲菌素的方法。
文檔編號C07H17/08GK1239965SQ97180494
公開日1999年12月29日 申請日期1997年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月31日
發(fā)明者D·阿爾特, G·邦瑟 申請人:拜爾公司