專利名稱：具有抗組胺的新苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有H1抗組胺活性、沒有心臟中毒作用的新的苯并咪唑衍生物。
最接近本發(fā)明化合物的現(xiàn)有技術(shù)是西班牙專利9201512，它描述了一些下列通式的具有抗組胺效能和抗過敏效能的哌啶苯并咪唑衍生物
本發(fā)明的化合物與上述專利的化合物之間主要的結(jié)構(gòu)區(qū)別在于苯基取代過程中出現(xiàn)了氧化了的官能。而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這些氧化了的官能有重要的藥效基團特性，這個藥效基團特性主要包括作用的選擇性并具有與其它已知組織胺藥理學(xué)性能不同的藥理學(xué)性能。在本發(fā)明中公開的這些化合物有幾乎是專一的H1抗組胺藥理學(xué)活性，因而甚至在比治療劑量高得多的情況下仍能避免對其它藥理學(xué)受體起作用。由于這種作用的選擇性，本發(fā)明的化合物在治療過敏型病況中是很有價值的手段，尤其是能夠允許任何其它不管是什么樣的伴行的藥劑治療人員以及有病理心臟循環(huán)障礙的病人不受限制地使用。
很久以前就知道組織胺在過敏性疾病--例如過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹和哮喘--中起非常重要的作用；以H1-受體組織胺劑量作用的抗組胺化合物對于治療這類癥狀是有用處的。
第一代H1抗組胺存在幾種有害的影響，例如因其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能受體的作用而導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用和口干感。
對于不和血腦屏障交叉的分子的探尋導(dǎo)致用已經(jīng)克服了與它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用相關(guān)的副作用的其它第二代抗組胺代替早期抗組胺。這種新一代的抗組胺--而其中由于廣泛而大量使用引人注意的是特那非定和阿司咪唑--在對心血管作用方面表現(xiàn)出一種危險的相反作用，擴大了QT間隔和心率失常，這就要求其使用避免下列的情形病人容易感受這種失調(diào)或當(dāng)病人使用這類藥物時可能會干擾其代謝。
近年來一直加倍努力以圖獲得安全和有效的H1抗組胺，而這種研究在幾個近年的專利申請中有了結(jié)果，這幾個專利要求了對治療過敏性疾病的含有抗組胺、而不產(chǎn)生心律失常作用的藥物組合物的保護，美國專利申請924 156(03/08/92)和國際專利申請95/00480(05/01/95)就是這樣的。
本發(fā)明涉及一組具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的新化合物，其具有有效選擇性的H1抗組胺活性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對心血管系統(tǒng)缺乏活性。
本發(fā)明的這些化合物具有以下的通式
其中，R1是氫或短鏈烴基，例如甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或乙烯基，R2選自CH2OH、COOH、COOR3和4，4-二甲基-2-噁唑啉基，R3是如前所述的短鏈烷基，以及它們與藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
R1是短鏈烷基和R2是4，4-二甲基-2-噁唑啉基的化合物I可以按照傳統(tǒng)的方法制備通過在一種有機溶劑中的無機堿(例如堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽)存在下，2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑與化學(xué)式III的烷基化試劑的烷基化反應(yīng)來制備，這里，X是在親核取代反應(yīng)中的一個良好的離去基團，例如Cl、Br、I、R4SO2、R2SO3等，然后在一種氫化物或一種堿金屬碳酸鹽的存在下，把生成的苯并咪唑IV與分子式為XCH2CH2OR1的醚進行另一次N-烷基化反應(yīng)，這里，X的定義同上，R1是短鏈烷基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、異丙基(i-Pr)、環(huán)丙基或乙烯基，等。
R1是短鏈烷基，R2是羧基的化合物I可以按照傳統(tǒng)的方法通過把苯并咪唑Ia與一種無機酸如HCl或H2SO4的水解反應(yīng)制備。
R1是短鏈烷基，R2是COOR3(這里的R3是短鏈烷基)的化合物I可以通過苯并咪唑Ia在一種醇溶劑R3OH的存在下，在合適的脂轉(zhuǎn)移條件下的酸解來制備。
R1是短鏈烷基，R2是CH2OH基的化合物I可以通過苯并咪唑Ib或Ic與一種適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如鋁和鋰的氫化物的還原反應(yīng)來制備。
R1是氫，R2是4，4-二甲基-2-噁咪啉基的化合物I可以通過苯并咪唑IV-與氯代乙酸乙酯在一種氫化物或一種堿金屬的碳酸鹽存在下生成酯V，然后再用還原劑如鋁和鋰的氫化物的還原來制備。
R1是氫，R2是COOH基的化合物I按傳統(tǒng)的方法通過化合物Ie與一種無機酸例如HCl或H2SO4的水解反應(yīng)制備。
所得的這些新苯并咪唑I可以通過用適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理轉(zhuǎn)化成藥物學(xué)上可接受的鹽。
化學(xué)式I的化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。尤其是它們具有有效的H1抗組胺作用。這種活性清晰地表現(xiàn)于在體外阻斷離體豚鼠回腸中組織胺誘發(fā)的收縮(Magnus，pflugers，Arch，Ges.Physionl.，102，123(1904)；Arunlakshana，O.and Sohild，H.O.，Br.J.Pharmacol 14，48-58(1959))和在體內(nèi)阻止對于大鼠的組織胺誘發(fā)皮膚毛細滲透力增大(Lefebvre，P.，Salmon，J.，Leconte and Cauwenberge，V.H.，C.R.Soc.Biol，156，183-186(1962)；Udaka，K.，Takeuchi，Y.and Morat，H.Z.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.133，1384-1387(1970))。
這樣，證明了化合物Ib(R1＝Et)是一種有效的豚鼠回腸H1受體組織胺混合性拮抗劑，其計算的pA2＝7.98-8.10，而pD’2＝6.50。同樣的這種化合物以口服DE50接近2mg/kg時在體內(nèi)阻止大鼠的毛細滲透能力的增大。在口服劑量為5mg/kg時，這種化合物保持明顯效力(超過50％)的時間至少6小時。
這些化合物在其藥物學(xué)作用方面有高選擇性，表現(xiàn)為既沒有顯著抗膽堿能活性也沒有對中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的活性。因此，化合物Ib(R＝Et)在0.1M濃度不能夠有效地對抗乙酰膽堿誘發(fā)的在離體豚鼠回腸中的收縮作用，口服100mg/kg不提高大鼠的自發(fā)性運動原活性，此外，同樣這種化合物，以20mg/kg的劑量靜脈用藥不會引起大鼠的形態(tài)學(xué)心電圖紊亂也不會增大QTc間隔。
鑒于它們的有用的藥物學(xué)抗組胺和抗過敏方面特性，本發(fā)明所述的化合物可以配制成口服、皮膚給藥、注射和直腸用藥幾種藥物劑型?？诜苿┦前岩环N本發(fā)明中所述產(chǎn)品的有效劑量的抗組胺劑與例如乳糖、纖維素、滑石粉等的賦形劑直接混合配成片劑或膠囊、或與水、甘醇、醇類，油類等直接混合來制備糖漿、溶液和懸浮液。皮膚制劑可以制成乳膏、軟膏、凝膠、溶液和經(jīng)皮膚給藥的膏藥形式，使用例如凡士林、聚乙二醇等作為載體。對于注射制劑，雖然為了增大溶解度可以加入其它的賦形劑，諸如含鹽溶液、葡萄糖溶液等或它們的混合物，不過至少占絕大部分的賦形劑應(yīng)該是滅菌水。
下面詳述的實施例具體說明本發(fā)明而不限制其范圍。
實施例1制備1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。(Ia，R1＝Et)
把3.57g碳酸鈉加到在60ml DMF的14g的2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基對甲苯磺酸酯和6.78g的2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑懸浮液中，生成的懸浮液在80℃加熱14小時。DMF被濃縮，把反應(yīng)物倒入水/冰中，此后把結(jié)晶固體過濾、水洗，并在50℃干燥而生成10g的2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。生成的固體溶于25ml DMF中并在其中加入1.2g在60％的油懸浮液中的氫化鈉。生成的懸浮液在室溫下攪拌2小時再加入2.44g 2-氯乙基乙醚。反應(yīng)物在80℃下加熱16小時，冷卻，倒入水/冰中，用乙醚萃取，并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。含醚溶液用無水硫酸鈉干燥、濃縮后生成11.2g 1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。RMN-1H(CDCl3)，δ1.1(t，3H)；1.3(s，6H)；1.5(s，6H)，1.9(m，2H)；2.1(m，4H)，2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，1H)；3.1(d，2H)；3，4(c，2H)；3.7(t，2H)；3.9(s，2H)；4.3(t，2H)；7.1-7.3(m，7H)；7.7-7.8(m，1H).RMN-13C(CDCl3)3，δ14，96；27.38；28.15；31.06；33.10；34.53；40.18；43.60；53.71；60.46；66.74；66.83；68.59；79.14；109.09；119.41；121.71；121.88；125.30；128.73；134.78；138.72；142.72；143.04；158.41和177.70.
實施例2制備2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸。(Ib，R1＝Et)把6.72g的1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-惡唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(Ia)溶于170ml 3N的HCL中并回流1小時。把它冷卻并用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH7。溶液用正-丁醇萃取，水洗，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。往剩余物中加入甲醇(30m1)和50％的氫氧化鈉溶液(40ml)并回流30分鐘。蒸發(fā)掉甲醇，加水至完全溶解時為止。用乙醚提取之后把含水層用20％HCl調(diào)節(jié)至pH7及用氯化鈉溶液飽和，此后把沉淀出來的固體過濾、反復(fù)用水洗滌、在50℃的真空干燥器中生成3-5g的2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸。MP199-201℃RMN-1H(DMSO-d6)，δ1.0(t，3H)；1.4(s，6H)；1.8(m，4H)，2.2(m，2H)；2.5(t，2H)；2.7(t，2H)；3.0(m，3H)；3.3(c，2H)；3.6(t，2H)；4.4(t，2H)；7.0-7.3(m，6H)；7.4-7.6(m，2H).RMN-13C(DMSO-d6)，δ14.90；26.59；30.97；32.22；33.39；43.04；45.50；53.08；60.05；65.70；68.43；110.18；118.40；121.16；121.35；125.47；128.42；134.72；138.33；142.29；143.03；158.60；和177.87.
實施例3制備2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯。(Ic，R1＝Et，R3＝Et)把濃硫酸(20ml)加到在250ml乙醇里的10g 1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶液中，回流16小時。冷卻后加入1升乙醚。分離出有機層后用水、10％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后再次用水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，生成7g的油狀物，用快速色譜法純化，使用95/5氯仿/乙醇混合物作為洗脫液，生成5g油狀的2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯。RMN-1H(CDCl3)，δ1.1(t，3H)；1.2(t，3H)；1.5(s，6H)；2.0(m，2H)；2.2(m，4H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，1H)；3.2(m，2H)；3.4(c，2H)；3.7(t，2H)；4.1(c，2H)；4.3(t，2H)；7.1-7.3(m，7H)；7.6-7.7(m，1H).RMN-13C(CDCl3)，δ13.86；14.80；26.35；30.62；32.73；33.87；43.48；45.91；53.26；60.11；60.49；66.61；68.40；109.02；119.16；121.55；121.75；125.40；128.50；134.56；138.40；142.29；142.51；158.13和176.53.
實施例4制備1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1，1-二甲基2-羥乙基)苯基)-乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。(Id，R1＝Et)把1g的鋁和鋰的氫化物溶解在30ml THF中，并滴入3g的2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯。在室溫下把反應(yīng)物攪拌4小時，并加入幾毫升水以便消除過量的氫化物。把溶液過濾并用飽和氯化鈉溶液洗滌濾液。干燥并濃縮。濃縮物重新溶解在氯仿中并用水洗滌，干燥和濃縮。殘余物用快速色譜法純化，使用己烷/乙醚/異丙胺混合液(2/7.5/0.5)作為洗脫液，生成1.5g的1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1，1-二甲基-2-羥乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。MP112-114℃RMN-1H(CDCl3，δ1.0(t，3H)；1.4(s，6H)；1.9-2.1(m，2H)；2.1-2.3(m，4H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，1H)；3.2(d，2H)；3.4(c，2H)；3.6(s，2H)；3.7(t，2H)；4.3(t，2H)；7.1-7.4(m，7H)；7.8(m，1H).RMN-13C(CDCl3)，δ15.01；25.34；31.07；33.07；34.53；39.78；43.64；53.72；60.52；66.88；68.62；73.07；109.13；119.44；121.77；121.94；126.22；128.80；134.78；138.39；142.71；143.90；158.45.
實施例5制備1-(2-羥乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。(Ie)把5g的2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于30ml DMF中，并把0.54g在油懸浮液中的氫化鈉加入其中。生成的懸浮液在室溫下攪拌2小時并滴入1.19ml的氯乙酸乙酯。反應(yīng)物在70℃加熱16小時、冷卻并倒入300ml的水中。再用乙醚萃取并水洗其含醚層，用無水硫酸鈉干燥并過濾。把0.8g的鋁和鋰的氫化物溶于30ml乙醚中，把預(yù)先過濾的含醚相滴入這個溶液中。在室溫下攪拌4小時，再加入20ml10％氫氧化鈉溶液。加入氯化鈉達到飽和后分離出含醚層。含水相用乙醚萃取。各個含醚相混合在一起，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。再用無水硫酸鈉干燥并濃縮，生成2.6g呈油狀的1-(2-羥乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。RMN-1H(CDCl3)，δ1.3(s，6H)；1.6(s，6H)；1.8-2.2(m，6H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(m，1H)；3.0-3.1(m，2H)；3.7(s，2H)；4.0(s，2H)；4.3(t，2H)；7.1-7.4(m，7H)；7.7(m，1H).RMN-13C(CDCl3)，δ15.01；25.34；31.07；33.07；34.53；39.78；43.64；53.72；60.52；66.88；68.62；73.07；109.13；119.44；121.77；121.94；126.22；128.80；134.78；138.39；142.71；143.90；158.45.
實施例6制備2-[4-(2-(4-(1-(2-羥乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸。(If)把5g 1-(2-羥乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(Ie)溶于45ml的3NHCl中并回流1小時。用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至堿性pH值，加入20ml乙二醇。在190℃加熱3小時同時進行蒸餾，然后真空濃縮。加入水并用乙醚萃取。含水層用稀HCl調(diào)節(jié)至pH7，用氯化鈉飽和后用正-丁醇提取。含醚的提取物被干燥并濃縮。濃縮物在丙酮/甲醇中結(jié)晶生成2.7g 2-[4-(2-(4-(1-(2羥乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸。MP218℃(分解)RMN-1H(CDCl3)，δ1.4(s，6H)；2.0-2.1(m，4H)；2.7-2.9(m，4H)；2.9-3.1(t，2H)；3.2-3.5(m，3H)；3.7(t，2H)；4.3(t，2H)；6.7-7.1(m，2H)；7.1-7.2(m，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.3-7.4(m，1H)；7.4-7.5(m，1H).
權(quán)利要求
1.新苯并咪唑衍生物，具有如下的化學(xué)式
其中，R1是氫或短鏈烴基，例如甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或乙烯基，R2選自CH2OH、COOH、COOR3和4，4-二甲基-2-噁唑啉基，R3是如前所述的短鏈烷基，以及它們與藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]1H-苯并咪唑或它與一種藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸或它與一種藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯或它與一種藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1，1-二甲基-2-羥甲基-乙基)苯基-乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑或它與一種藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是1-(2-羥乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4，4-二甲基-Δ2-惡唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑或它與一種藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2-[4-(2-(4-(1-(2-羥乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基丙酸或它與一種藥物學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽。
8.一種抗組胺藥物組合物，其特征在于，它含有有效劑量的作為活性劑的一種權(quán)利要求1-7中的化合物，與一種或幾種賦形劑相混合。
9.一種對病人的過敏性疾病的治療方法，該方法包括按適當(dāng)?shù)膭┝渴褂酶鶕?jù)權(quán)利要求8的藥物組合物。
全文摘要
新的苯并咪唑衍生物,有右通式,其中,R
文檔編號C07D401/04GK1176964SQ9711490
公開日1998年3月25日 申請日期1997年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日
發(fā)明者A·奧加勒斯, V·魯比奧, M·博德爾 申請人:西班牙化工品與醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)股份公司