專利名稱：1，5-苯并硫代氮雜衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作制藥的中間體，1，5-苯并硫代氮雜的新制備方法。
硫氮酮鹽酸鹽(化學(xué)名為(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮-鹽酸鹽)廣泛用作鈣通路阻斷劑，用來(lái)治療心絞痛、原發(fā)性高血壓等，它一般是由順式-3-羥基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮[見(jiàn)USP Nos.3,562,257和4,438,035]在5-位置上進(jìn)行二甲基氨基乙基化和對(duì)3-羥基乙?；苽涞?。
至今為止，作為一種制備硫氮酮鹽酸鹽的中間體-順式-3-羥基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮的方法，已知的是包括讓3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯和2-氨基硫代苯酚反應(yīng)，再將得到的3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯水解，讓產(chǎn)物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)[見(jiàn)《化學(xué)及制藥公報(bào)》(Chemical andPharmaceutical Bulletin)p2028，1970]。
另外，已知如下的方法是作為使用磺酸而不通過(guò)3-(2-氨基苯硫基)2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的水解來(lái)制備順式-3-羥基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜4(5H)-酮的方法。
(1)一種方法包括讓2-氨基硫代酚與(-)-(2R，3S)-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯反應(yīng)，再讓得到的(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯在甲磺酸存在下，在沸點(diǎn)高于70℃的含氯有機(jī)溶劑中進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)「見(jiàn)USP5,102,998]。
(2)一種方法包括在甲磺酸存在下，在不含鹵素的有機(jī)溶劑中，讓3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
(3)一種方法包括在對(duì)甲苯磺酸一水合物存在下，讓(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)[見(jiàn)日本特許公開(kāi)No.17170/1990]。
下面的方法已知是通過(guò)用堿進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制取硫氮酮鹽酸鹽的另一種中間體-5-[(2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮的制法。
(1)一種方法包括，在固體堿金屬氫氧化物存在下，在醚類溶劑中，讓3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯與N，N-二甲基氨基乙基氯或其酸加合鹽反應(yīng)，使之發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)[見(jiàn)日本特許公開(kāi)No.202013/1993]。
(2)一種方法包括，在堿金屬氫氧化物存在下，在質(zhì)子惰性極性溶劑中，讓3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，進(jìn)一步在產(chǎn)物的5-位上引入2-(二甲基氨基)乙基[見(jiàn)日本特許公開(kāi)No.221376/1992]。
然而，在有機(jī)化學(xué)中眾所周知的是，酰胺比酯更不易受親核試劑攻擊[見(jiàn)亨德利克遜等(Hendrickson，Cram，Hammond)《有機(jī)化學(xué)》(OrganicChemistry)第三版，13-1章，501-516頁(yè)等]，以及為了形成1，5-苯并硫代氮雜核只報(bào)道過(guò)在二氯甲烷中，用三甲基鋁處理具有活化N-酰胺基的(-)-4-異丙基-3-[3-(2-氨基苯硫基)-2-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]-2-噁唑烷酮進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)[見(jiàn)《四面體通訊》(TetrahedronLetters)，32，3516-3522頁(yè)(1991)]。
此外，USP4,959,359公開(kāi)，通過(guò)用NH4OH處理反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸酯制備反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺；WO95/7359公開(kāi)，在脂肪酶SP 523存在下，用氨處理反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯，由此，只有其(2S，3R)異構(gòu)物被立體選擇性酰胺化。
本發(fā)明的一個(gè)目的是為了以高產(chǎn)率，和在一個(gè)步驟中由一種新型3-[2-氨基-(取代或未取代的苯硫基)]-2-羥基-3-(取代或未取代的苯基)丙酰胺化合物制備1，5-苯并硫代氮雜核的改進(jìn)的方法。
按照本發(fā)明，通過(guò)讓式[I]的丙酰胺衍生物或其鹽進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化以制備式[II]的1，5-苯并硫代氮雜衍生物
其中R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基或具有任意取代基的芳基，或者彼此在其端部與它們相連的相鄰N原子一起形成任意帶有取代基的雜環(huán)基，環(huán)A、環(huán)B為取代或未取代的苯環(huán)，R3是H原子、(二低級(jí)烷基氨基)低級(jí)烷基或取代或未取代的哌嗪基-低級(jí)烷基，
式中環(huán)A、環(huán)B和R3如前面所定義。
在式[I]的丙酰胺衍生物中的A環(huán)和/或B環(huán)可以是未取代的苯環(huán)，也可以在其任何位置具有低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵原子和苯基-低級(jí)烷基取代基的苯環(huán)。
A環(huán)的適當(dāng)例子是式[VI]的基團(tuán)
其中R4是H原子、鹵原子、低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基；B環(huán)的適當(dāng)?shù)睦邮?-低級(jí)烷基苯基和4-低級(jí)烷氧基苯基。
在A環(huán)和B環(huán)的這些例子中，優(yōu)選的A與B環(huán)的結(jié)合是a)A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是H原子、鹵原子或苯基低級(jí)烷基)，B環(huán)是4-低級(jí)烷氧基苯基，以及b)A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是低級(jí)烷基)，B環(huán)是4-低級(jí)烷基苯基。
R1和R2的氨基酸殘基包括從氨基酸中除去一個(gè)氨基得到的殘基，其中的羥基、硫醇基、氨基和/或羧基可任意地被保護(hù)基保護(hù)。氨基酸包括天然氨基酸，也包括合成氨基酸，在其分子中應(yīng)至少有一個(gè)氨基和一個(gè)羧基，比如，天然氨基酸或其對(duì)應(yīng)物，合成D或L-氨基酸或其外消旋混合物。優(yōu)選的氨基酸是α-氨基酸或β-氨基酸。
這些氨基酸可以是中性氨基酸、酸性氨基酸或堿性氨基酸，中性氨基酸是具有同樣數(shù)量氨基和羧基的氨基酸，比如丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸等，具有羥基的氨基酸，如絲氨酸，蘇氨酸、酪氨酸等，含硫的氨基酸，如半胱氨酸，胱氨酸，蛋氨酸。酸性氨基酸是羧基多于氨基的氨基酸，如谷氨酸、天門冬氨酸等。堿性氨基酸是氨基多于羧基的氨基酸，如精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、賴氨酸等。當(dāng)氨基酸的羧基、巰基、氨基和/或羧基被保護(hù)時(shí)，它們可以受到通常的保護(hù)基保護(hù)。比如，羥基的保護(hù)基是芐基、叔丁基、芐氧羰基等。巰基的保護(hù)基是芐基、芐氧羰基等。氨基的保護(hù)基是芐氧羰基、叔丁氧羰基等。羧基的保護(hù)基是甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、氨基等。
R1和R2的芳基包括任何芳香烴基，如苯基和萘基。芳基的取代基包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子。
由R1和R2在其端部與其相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基可以是雜單環(huán)基或雜雙環(huán)基，除了含有形成酰胺基的N原子外，可含有選自N、O和S原子的雜原子。
雜環(huán)基包括比如5環(huán)或6環(huán)的部分飽和或不飽和芳香單環(huán)基(如吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基等)、5～6環(huán)單脂環(huán)基(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑烷基、噻唑烷基)、部分飽和或不飽和的芳香二環(huán)基，它們由5～6元環(huán)基和5～6元環(huán)基稠合而成(如喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基)或脂族雙環(huán)基，它由5～6元環(huán)基和5～6元環(huán)基稠合而成(如十氫喹啉基、八氫-1H-吲哚基)。
上述雜環(huán)基可任意地帶有取代基，取代基包括給電子基(如氨基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基)或拉電子基(如＝O基、硝基、鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基)、優(yōu)選的雜環(huán)基是具有拉電子基的雜環(huán)基。
由R1和R2與和它們相連的相鄰N原子在其端部結(jié)合在一起所形成的雜環(huán)基的例子有如下一組。
在取代基R1和R2的例子當(dāng)中，優(yōu)選的R1與R2的結(jié)合是(a)其中每個(gè)都是H原子，以及(b)其中之一是H原子，另一個(gè)是低級(jí)烷基。
對(duì)于R3在哌嗪基-低級(jí)烷基上的取代基可以是苯基或是取代苯基，取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷基二氧基和鹵原子。對(duì)于R3取代的哌嗪基-低級(jí)烷基比如是3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。
對(duì)于R3的(二低級(jí)烷基氨基)低級(jí)烷基比如是2-(二甲基氨基)乙基。
R3最優(yōu)選的例子是H原子。
在丙酰胺衍生物[I]中，優(yōu)選的一種是這樣一種式[I]化合物，其中A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是H原子、Cl原子、甲基或芐基)、B環(huán)是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R3是H原子、2-(二甲氧基氨基)乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基]丙基，R1和R2中每一個(gè)都是H原子，或者R1和R2中有一個(gè)是H原子，另一個(gè)是甲基。
在丙酰胺衍生物[I]中，最優(yōu)選的是這樣的一種式[I]化合物，其中(i)A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是H原子或Cl原子)、B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基，(ii)A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是甲基)，B環(huán)是4-甲基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基，或者(iii)A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是Cl原子)、B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基，(iv)A環(huán)是式[VI]的部分結(jié)構(gòu)(R4是芐基)，B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基，R1和R2都是H原子，或者R1和R2中有一個(gè)是H原子，另一個(gè)是甲基。
在本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)中，丙酰胺衍生物[I]可以用其鹽的形式。它的鹽包括比如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸、苯磺酸等)的鹽。
本發(fā)明的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可在有或沒(méi)有酸或堿存在下，但優(yōu)選在有酸存在下進(jìn)行。
此酸可以是質(zhì)子酸或路易斯酸。質(zhì)子酸可以是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(比如鹽酸、硫酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸等)、低級(jí)鏈烷酸(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等)、羥基取代的低級(jí)鏈烷酸(如檸檬酸)、鹵代低級(jí)鏈烷酸(如三氟乙酸等)、低級(jí)烷磺酸(如甲磺酸等)、芳磺酸(如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸等)、草酸等。路易斯酸包括TiCl4、AlCl3、BF3、SnCl4等。
在這些酸中，最優(yōu)選無(wú)機(jī)酸、低級(jí)烷磺酸和芳磺酸，最優(yōu)選的例子是甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、鹽酸和氫溴酸。
此堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，比如無(wú)機(jī)堿(如堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬烷基氮化物、堿金屬烷氧化物、烷基堿金屬、堿金屬、堿土金屬等)和有機(jī)堿(如1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶等)。
酸或堿的用量并不關(guān)鍵，但它們一般為化合物[I]的0～300％(mole)。
因此，本方法可以這樣進(jìn)行，即相對(duì)化合物而言使用0～100％(mol)，優(yōu)選0～50％(mol)的質(zhì)子酸，或使用0～300％(mol)路易斯酸，優(yōu)選50～200％(mol)的，或使用0～300％(mol)的堿。
可以以一份或幾份的方式將酸或堿加到反應(yīng)混合物中，然而，最好以幾份的方式加入酸或堿，以縮短反應(yīng)時(shí)間。
在本發(fā)明中使用的溶劑可以是不影響此反應(yīng)的任何一種溶劑，比如水、醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、酮類(如丙酮、甲乙酮等)。酯類 (如醋酸乙酯等)、芳烴(如苯、萘、氯化苯、鄰二氯苯、間二氯苯、對(duì)二氯苯、鄰間、對(duì)位三氯化苯、甲苯、三甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)、脂族烴(如正己烷、正庚烷等)、質(zhì)子惰性極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)、醚類(如二噁烷、四氫呋喃等)以及腈(如乙腈等)，但從反應(yīng)速度的觀點(diǎn)出發(fā)優(yōu)選的溶劑是具有高于100℃的高沸點(diǎn)溶劑，如二噁烷、三甲苯、二甲苯、甲苯、氯化苯、二氯化苯或三氯苯。
這些溶劑可單獨(dú)使用，但也可以以適當(dāng)?shù)谋壤龑煞N或多種溶劑混合使用，可以是單相，也可是雙相。
優(yōu)選的是醇類、芳烴、醚類及它們的混合物，最優(yōu)選的例子是氯化苯、二氯化苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯。
溶劑的用量可以在反應(yīng)物可溶于其中的范圍。然而，在上述范圍內(nèi)最好使用更少一點(diǎn)的溶劑以縮短反應(yīng)時(shí)間。
分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)最好在溶劑中在0～250℃，優(yōu)選在80～200℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在本發(fā)明中使用的丙酰胺衍生物[I]可以是光學(xué)活性的，也可以是其外消旋混合物。當(dāng)在本發(fā)明中使用光學(xué)活性的化合物[I]時(shí)，不用經(jīng)過(guò)消旋化就能得到光學(xué)活性的所需化合物[II]?？扇我獾赜盟峄驂A處理所需的化合物[II]，以將其轉(zhuǎn)化為酸加合鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽等)或轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽(如Na鹽、K鹽)，堿土金屬鹽(如Mg鹽、Ca鹽等)。
這樣得到的1，5-苯并硫代氮雜衍生物[II]或其鹽用如日本特許二次公布No.43785/1971、18038/1978，USP Nos.3,562,257、4,438,035、4,567,175、5,134,139、5,378,698等所公開(kāi)的方法(它們的內(nèi)容都附在此作為參考)，可轉(zhuǎn)化為式[III]的3-低級(jí)烷鏈酰氧基-5-(二低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或取代或未取代的哌嗪基-低級(jí)烷基)-2，3-二氫-2-(取代苯基)-1，5-苯并硫代氮雜衍生物
式中R31是(二低級(jí)烷基氨基)-低級(jí)烷基或哌嗪基-低級(jí)烷基，其上可任意具有取代基，R5是低級(jí)鏈烷?；?，A環(huán)和B環(huán)和上面定義的相同。如果必要還可轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
因此，當(dāng)化合物[II]的R3是H原子時(shí)、(二低級(jí)烷基氨基)-低級(jí)烷基或取代或未取代的哌嗪基-低級(jí)烷基被引到1，5-苯并硫代氮雜衍生物[II]的5位上，而用低級(jí)鏈烷?；鶎⑵?位OH基?；?，如有需要，這樣得到的產(chǎn)物再轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
該藥物可接受的鹽，可以是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸和苯磺酸)的酸加合鹽。
當(dāng)使用式中R3是H原子的丙酰胺衍生物[I]和可以將(二低級(jí)烷基氨基)低級(jí)烷基或任意具有取代基的哌嗪基低級(jí)烷基(如(二低級(jí)烷基氨基)低級(jí)烷基鹵化物，或任意具有取代基的哌嗪基低級(jí)烷基鹵化物)同時(shí)加到反應(yīng)系統(tǒng)中的反應(yīng)劑時(shí)，在基本上單一的步驟中可以得到式中1，5-苯并硫代氮雜核的5-位被二低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或任意具有取代基的哌嗪基低級(jí)烷基取代的1，5-苯并硫代氮雜衍生物[II]。
在本發(fā)明中使用的原料丙酰胺衍生物[I]是一種新型化合物，可通過(guò)比如將式[IV]的2-氨基硫代苯酚，在有或無(wú)鐵催化劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c式[V]的2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物回流而得到
其中A環(huán)及R3如前面所定義，
其中B環(huán)、R1和R2如前面所定義。
溶劑可以是甲醇、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯化苯、二氯化苯、三氯化苯或萘，而且優(yōu)選甲醇、二甲苯、氯化苯和二氯化苯。鐵催化劑可以是具有二價(jià)或三價(jià)鐵離子的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽或絡(luò)合物，比如硝酸鐵、氫氧化鐵、三氯化鐵、二氯化鐵、硫酸亞鐵、碘化亞鐵、硫化亞鐵、4-環(huán)己基丁酸鐵、二氧化二鐵、三溴化鐵、二氟化鐵和三氟化鐵，優(yōu)選的例子有三氯化鐵、硫酸亞鐵和硝酸鐵。
在丙酰胺衍生物[I]中，可以通過(guò)式[VII]的丙酸酯衍生物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?～80℃的溫度下與式[VIII-a]的化合物反應(yīng)制備如下的式[I]化合物，其中R1和R2相同或不同，各是H原子、低級(jí)烷基、氨基酸殘基或任意具有取代基的芳基，或者在它們的端部各與和它們連接的相鄰N原子結(jié)合，形成任意具有取代基的雜環(huán)，
式中R為低級(jí)烷基，A環(huán)和B環(huán)以及R3如前面定義，
式中R11和R21相同或不同，各是H原子、低級(jí)烷基、氨基酸殘基或任意具有取代基的芳基，或者在它們端部與和它們連接的相鄰N-原子結(jié)合，形成任意具有取代基的雜環(huán)。
溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯化苯等。
如果必要，化合物[VII]的氨基可以被保護(hù)基保護(hù)，比如苯甲氧羧基等，并用于上述反應(yīng)中，在反應(yīng)后使用通常的方法進(jìn)一步除去所述的保護(hù)基。
在2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物[V]中，式[V-a]的(2R，3S)-2，3-環(huán)氧丙酰胺化合物和式[V-b]的(2S，3R)-2，3-環(huán)氧丙酰胺化合物都是新型化合物
式中B環(huán)，R1和R2都如同前所定義，
式中B1環(huán)是被低級(jí)烷基取代的苯環(huán)，R1和R2如前所定義。
式中R1和R2各是H原子，或者R1和R2中有一個(gè)是H原子，另一個(gè)是低級(jí)烷基的式[V-a]和[V-b]化合物是最優(yōu)選的，最優(yōu)選的例子是式中R1和R2各是H原子的式[V-a]和[V-b]化合物。
在2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物[V]中，式中R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲?；?、低級(jí)烷基、氨基酸殘基、或任意具有取代基的芳基，或者彼此在其端部與和它們相連的相鄰N原子結(jié)合在一起，形成任意具有取代基的雜環(huán)的式[V]化合物可通過(guò)式[IX]化合物在溶劑，如甲醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯等中，在0～100℃的溫度下與化合物[VIII-a]反應(yīng)而制備。
式中B環(huán)如前面所定義。
化合物[V]可通過(guò)式[X]化合物的活性衍生物(如酰氯、酸酐等)與式[VIII]化合物在堿(如K2CO3、NaOH、NaHCO3、三乙胺、吡啶等)，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯等中，在0～100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后再將得到的化合物[XI]在氧化劑如過(guò)氧化物(如雙氧水、過(guò)氧化叔丁基)或過(guò)酸(如過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄?、四氫呋喃、氯化苯等中，?～100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)而制得。
式中B環(huán)如前面所定義，
式中R1和R2如前面所定義，
式中B環(huán)、R1和R2如前面所定義。
在本說(shuō)明中，低級(jí)烷基意味著具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，低級(jí)烷氧基意味著具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。低級(jí)亞烷基二氧基意味著具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，而低級(jí)鏈烷?；馕吨哂?～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷?；?。環(huán)烷基意味著具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，低級(jí)鏈烷酸意味著具有1～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酸。鹵原子是Cl原子、Br原子、F原子或I原子。
用下面的實(shí)施例和參考實(shí)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1將(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.59g)、二甲苯(8ml)和甲磺酸(24mg)的混合物回流11小時(shí)。讓其冷至室溫后，攪拌混合物讓其結(jié)晶。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用冷凍甲醇洗滌，在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜4(5H)-酮(1.41g)。
M.p.203-205℃[α]D25+114.3°(c＝0.5 DMF)1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，4.30(1H，dd)，4.74(1H，d)，5.05(1H，d)，6.87-7.62(8H，m)，10.32(1H，s)光學(xué)純度(HPLC)＞99.9％eeHPLC條件柱子CHIRALCEL OD(4.6×250mm)，Daicel化學(xué)公司制溶劑正己烷∶乙醇＝85∶15流速0.5ml/min紫外檢出254nm柱溫35℃實(shí)施例2將(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(159mg)和二甲苯(3ml)的混合物回流29小時(shí)。讓其冷卻至室溫，攪拌混合物讓其結(jié)晶。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用二甲苯洗滌，在60℃干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮(115mg)。
此產(chǎn)物的物理性能與實(shí)施例1的化合物相同。
實(shí)施例3將(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺、氯化苯和對(duì)甲苯磺酸一水合物的混合物回流。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行HPLC分析，證實(shí)產(chǎn)生了(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮。
HPLC條件柱子Waters Puresil 5μCl8 120(4.6×150mm)，Waters公司制造。
溶劑乙腈∶10mM KH2PO4(pH3)＝50∶50流速0.5ml/min紫外檢出254nm柱溫40℃實(shí)施例4如實(shí)施例1同樣的方法處理(2R，3R)-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲基苯基)丙酰胺，得到(2R，3R)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲基苯基)-8-甲基-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮。
M.p.212-214℃[α]D25-129.2°(C＝1.0；DMF)1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.29(6H，s)，4.29(1H，dd)，4.67(1H，d)，5.03(1H，d)，7.02-7.42(7H，m)，10.20(1H，s)實(shí)施例5在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(966mg)和二甲苯(10ml)的混合物。開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-氨基硫代苯酚(689mg)和二水硫酸亞鐵(0.11mg)在甲醇(0.1ml)中的混合物加到反應(yīng)系統(tǒng)中，在同樣溫度下讓混合物反應(yīng)5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入甲磺酸(48mg)，回流混合物13小時(shí)。用水冷卻混合物2小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀的晶體，用甲醇洗滌，在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜4(5H)-酮(1.07g)。
此產(chǎn)物的物理性能與實(shí)施例1化合物相同。
實(shí)施例6將(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺、BF3-乙醚絡(luò)合物和1，4-二噁烷的混合物回流。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行HPLC證實(shí)產(chǎn)生了(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮。
HPLC條件柱子Waters Puresil 5μC18 120(4.6×150mm)，Waters公司制溶劑乙腈∶10mM KH2PO3(pH3) 50∶50流速0.5ml/min紫外檢出254nm柱溫40℃實(shí)施例7-31按實(shí)施例1～6或32～36同樣的方法處理表1～4中所列的化合物[I]，得到相應(yīng)的分子內(nèi)閉環(huán)的化合物[II]。
表1
表2
表3
表4
實(shí)施例32將(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺(582mg)與氯化苯(10ml)混合，混合物回流25小時(shí)，在此期間每隔3小時(shí)分8次加入對(duì)甲苯磺酸(112mg＝14mg×8)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮除去氯化苯。向殘?jiān)屑尤爰状?5ml)，將混合物回流1小時(shí)。讓混合物冷卻至室溫，攪拌讓其結(jié)晶，然后用水冷卻。過(guò)濾收集沉淀的晶體用冷凍甲醇洗滌并在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜4(5H)-酮(243mg)。
此產(chǎn)物的物理性能與實(shí)施例1的化合物相同。
實(shí)施例33在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(3.86g)和氯化苯(77ml)的混合物。當(dāng)開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-氨基硫代苯酚(2.75g)和六水三氯化鐵(0.54mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加到反應(yīng)混合物中，在同樣溫度下反應(yīng)混合物5分鐘。對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行HPLC分析，證實(shí)有3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(6.09g)產(chǎn)生，[(2S，3S)/(2S，3R)＝91.5/8.5]。向反應(yīng)溶液中加入一水合對(duì)甲苯磺酸(0.76g)，回流混合物32小時(shí)，減壓濃縮除去氯化苯。向殘?jiān)鼉?nèi)加入甲醇(25ml)，將混合物回流1小時(shí)再用水冷卻過(guò)液。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用甲醇洗滌并在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜4(5H)-酮(4.76g)。
此產(chǎn)物的物理性能與實(shí)施例1化合物的相同。
HPLC條件柱子Waters Pursil 5μ C18 120(4.6×150mm)，Waters公司制溶劑乙腈∶10mM KH2PO4(pH3)＝30∶70流速1.0ml/min紫外檢出254nm柱溫40℃
實(shí)施例34在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(9.66g)和氯化苯(193ml)的混合物。當(dāng)回流開(kāi)始時(shí)，立即將2-氨基硫代酚(6.89g)和六水三氯化鐵(1.35mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加到反應(yīng)混合物中，在同樣溫度下攪拌混合物5分鐘。將含有(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的反應(yīng)溶液回流15小時(shí)，在此期間以2.5小時(shí)的間隔分6次向其中加入對(duì)甲苯磺酸(2.88g＝0.48g×6)，以除去氯化苯。蒸發(fā)殘留氯化苯，向殘?jiān)尤爰状?50ml)?；旌衔锘亓?小時(shí)，讓其冷至室溫，再將其冷至3℃過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀晶體，用冷凍甲醇洗滌并在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮(11.73g)。
此產(chǎn)物的物理性質(zhì)與實(shí)施例1化合物的相同。
實(shí)施例35在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(1.9g)和氯化苯(39ml)的混合物。當(dāng)開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-氨基硫代酚(1.38g)和六水三氯化鐵(0.27mg)在甲醇(0.05ml)中的溶液加到反應(yīng)混合物中，在同樣溫度下攪拌混合物5分鐘，得到含有3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺(3.08g)的反應(yīng)混合物[(2S，3S)/(2S，3R)＝91.3/8.7]。將得到的反應(yīng)混合物濃縮至16g。濃反應(yīng)混合物回流13小時(shí)，在此期間以2～3小時(shí)的間隔分5次加入甲磺酸(38mg)共38mg×5。從混合物中蒸發(fā)殘留的氯化苯，再向殘?jiān)屑尤爰状??；旌衔锘亓?小時(shí)，讓其冷至室溫，再冷至8℃40小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀晶體，用冷凍甲醇洗滌，并在50℃干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮(2.38g)。
此產(chǎn)物的物理性質(zhì)與實(shí)施例1化合物的相同。
實(shí)施例36在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(15.46g)和氯化苯(309ml)的混合物。當(dāng)開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-氨基硫代酚(11.02g)和六水三氯化鐵(2.16mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加到反應(yīng)混合物中，在同樣溫度下攪拌混合物5分鐘，得到含有3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(甲氧基苯基)丙酰胺(24.24g)[(2S，3S)/(2S，3R)＝91.3/8.7]。得到1/4的混合物向其中加入35％的鹽酸(1.04g)。將混合物回流13小時(shí)以除去溶劑。從混合物中蒸發(fā)剩下的氯化苯，向殘?jiān)屑尤爰状?25ml)。混合物回流1小時(shí)，讓其冷至室溫，再冷到3℃過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀晶體，用冷凍的甲醇洗滌，并在50℃干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮(4.49g)。
本產(chǎn)物的物理性質(zhì)與實(shí)施例1化合物的相同。
實(shí)施例37用與實(shí)施例36相同的方法處理(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺，只是用氫溴酸代替鹽酸，得到(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮雜-4(5H)-酮。
本產(chǎn)物的物理性質(zhì)與實(shí)施例1化合物的相同。
參考實(shí)施例1(1)在(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(2.08g)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物中，在水冷卻下加入28％的氨水。在室溫下混合物反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀晶體，用水洗滌并在50℃下干燥，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(1.64g)。
M.p.142-144℃[α]D25-163.7°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.49(1H，d)，3.75(3H，s)，3.96(1H，d)，6.94(2H，d)，7.24(2H，d)，7.41(1H，s)，7.56(1H，s)(2)在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(1.93g)和二甲苯(15ml)。當(dāng)回流開(kāi)始時(shí)，立即將2-氨基硫代酚(1.38g)和七水硫酸鐵(0.28mg)在甲醇(0.2ml)中的溶液加入到反應(yīng)溶液中，在同樣溫度下混合物反應(yīng)5分鐘，再冷卻至室溫。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行HPLC證實(shí)生成了3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(2.69g)[(2S，3S)/(2S，3R)＝91/9]。減壓濃縮反應(yīng)混合物以除去溶劑，加熱將殘?jiān)苡诩状?3ml)和水(3ml)中。攪拌逐漸將混合物冷卻至0℃使之結(jié)晶。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用冷凍的50％乙醇洗滌并在50℃干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.84g)。
M.p.110-112℃[α]D25+506°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，4.11(1H，dd)，4.44(1H，d)，5.35(2H，s)，6.02(1H，d)，6.25-7.28(8H，m)，7.39(2H，s)HPLC條件柱子Waters Puresil 5μ C18 120(4.6×150mm)，Waters公司制造。
溶劑乙腈∶10mM KH2PO4(pH3)＝30∶70流速1.0ml/min紫外檢出254nm柱溫40℃參考實(shí)施例2(1)將(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(2.08g)和甲醇(10ml)混合，在水冷卻下向其中滴加40％的甲胺水溶液(1.44g)在甲醇(10ml)中的溶液。在10-15℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，減壓濃縮除去甲醇。向殘?jiān)屑尤胍颐眩^(guò)濾收集沉淀結(jié)晶，洗滌并在50℃下減壓干燥，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧-N-甲基丙酰胺(1.70g)。
M.p.135-136℃[α]D25-145.3°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CDCl3，δ)2.86(3H，d)，3.53(1H，d)，3.81(3H，s)，3.83(1H，d)，6.26(1H，s)，6.84-7.26(4H，m)(2)在N2氣下加熱回流(2R，38)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧-N-甲基丙酰胺(829mg)和二甲苯(10ml)的混合物。當(dāng)開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-氨基硫代酚(551mg)和無(wú)水三氯化鐵(0.065mg)在甲醇(0.08ml)中的溶液加到反應(yīng)混合物溶液中，在同樣溫度下混合物反應(yīng)5分鐘，并冷卻至室溫。過(guò)濾收集沉淀晶體，用二甲苯洗滌并在60℃干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(1.06g)。
M.p.145-147℃D25+433°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.63(3H，d)，3.70(3H，s)，4.14(1H，dd)，4.45(1H，d)，5.33(2H，s)，6.11(1H，d)，6.25-7.29[8H，m)，7.93(1H，d)參考實(shí)施例3(1)在冰冷卻下，向(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(3.84g)和甲醇(25ml)中滴加28％氨水(6.1g)在甲醇(10ml)中的溶液。逐漸將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)，再在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體，洗滌并在50℃干燥，得到(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(2.71g)。
M.p.183-185℃[α]D25+172.5°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CDCl3and DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，3.47(1H，d)，3.93(1H，d)，6.52(2H，d)，7.16(4H，s)(2)如參考實(shí)例1-(2)的方法處理(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺和2-氨基-5-甲苯硫代酚，得到(2R，3R)-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲基苯基)丙酰胺。
M.p.145-146℃[α]D25-410°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.96(3H，s)，2.24(3H，s)，4.11(1H，dd)，4.46(1H，d)，5.13(2H，s)，5.99(1H，s)，6.51-7.26(7H，m)，7.37(2H，s)參考實(shí)施例4(1)在冰冷卻下，向(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(1.92g)和甲醇(10ml)的混合物中滴加40％的甲胺水溶液(2.37g)在甲醇(10ml)中的溶液。在冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，并減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤胍颐眩^(guò)濾收集沉淀的晶體，洗滌和在50℃干燥，得到(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-環(huán)氧-N-甲基丙酰胺(1.75g)。
M.p.152-153℃[α]D25+153.7°(C＝1.0，甲醇)
1H-NMR(CDCl3，δ)2.34(3H，s)，2.86(3H，d)，3.52(1H，d)，3.83(2H，d)，6.27(1H，s)，7.15(4H，s)(2)用與參考實(shí)施例1-(2)相同的方法處理(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-環(huán)氧-N-甲基丙酰胺和2-氨基-5-甲基硫代酚，得到(2R，3R)-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺。
M.p.168-170℃[α]D25-379°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.97(3H，s)，2.25(3H，s)，2.62(3H，d)，4.13(1H，dd)，4.47(1H，d)，5.12(2H，s)，6.10(1H，d)，6.51-7.27(7H，m)，7.94(1H，d)參考實(shí)施例5在冰冷卻下，向(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯和甲醇的混合物中滴加氨水。反應(yīng)混合物在室溫反應(yīng)，過(guò)濾收集沉淀的晶體，用水洗滌并干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。
參考實(shí)施例6在二甲基亞砜中加入K2CO3，并在70℃攪拌該混合物。將混合物冷卻至室溫，向其中加入(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺并攪拌。向反應(yīng)溶液中滴加2-二甲基氨基乙基氯并在室溫下攪拌混合物。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用醋酸乙酯萃取。干燥萃取液并在減壓下濃縮，以除去溶劑，得到(2S，3R)-3-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺。
參考實(shí)施例7在氮?dú)庀录訜峄亓?2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺和二甲苯的混合物。當(dāng)開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-(2-二甲基氨基乙基氨基)硫代苯酚和七水合硫酸亞鐵在甲醇中的溶液加到反應(yīng)溶液中，在同樣溫度下讓混合物反應(yīng)，并冷至室溫。減壓濃縮反應(yīng)混合物，加熱將殘?jiān)苡诩状己退?。讓混合物冷卻至0℃，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，用冷凍的50％乙醇洗滌，并干燥，得到(2S，3S)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯硫基]-2-羥基-3-[4-甲氧基苯基)丙酰胺。
參考實(shí)施例8-30用與參考實(shí)施例1-7或31-33相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到列于表5～表8中的化合物。
表5
表6
表7
表8
參考實(shí)施例31(1)在室溫和N2氣下向NaH(62.5％的油分散液，0.46g)和二甲基亞砜(3ml)的混合物中加入苯胺(1.02g)在二甲基亞砜(1ml)中的溶液，混合物攪拌30分鐘。在室溫下，在15分鐘的時(shí)間內(nèi)，向混合物中加入(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(208g)在二甲基亞砜(4ml)中的混合物。在同樣溫度下再攪拌混合物1小時(shí)，并向其中加入水(50ml)。過(guò)濾收集沉淀的黃色晶體，用醋酸乙酯(60ml)重結(jié)晶，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧-N-苯基丙酰胺(1.50g)。
M.p.162-163℃[α]D25-223.7°(C＝1.0，DMF)1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.77(3H，s)，3.78(1H，d)，4.13(1H，d)，6.95-7.69(9H，m)，10.25(1H，s)(2)在N2氣下加熱回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧-N-苯基丙酰胺(539mg)和氯化苯(5ml)的混合物。當(dāng)開(kāi)始回流時(shí)，立即將2-氨基硫代苯酚(275mg)和六水三氯化鐵(0.054mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加入到反應(yīng)溶液中。在同樣溫度下攪拌混合物5分鐘，然后冷至室溫。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用氯化苯洗滌，在50℃干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺(582mg)。
M.p.215-217℃[α]D20+437°(C＝1.0，DMF)1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.69(3H，s)，4.35(1H，d)，4.51(1H，d)，5.31(2H，s)，6.24-7.69(13H，m)，6.52(1H，s)，9.83(1H，s)參考實(shí)施例32將(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(10.4g)與15.3w％的甲醇氨溶液(56g)混合，在15℃下使混合物反應(yīng)2.5小時(shí)。減壓濃縮混合物，直至混合物重量達(dá)44g。在混合物中加入冰水(112g)，并在冰冷卻下攪拌混合物2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀晶體，洗滌和在50℃干燥，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丙酰胺(8.99g)。
參考實(shí)施例33用與參考實(shí)施例5相同的方法處理(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯和苯胺，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺。
按照本發(fā)明，通過(guò)具有未保護(hù)的2-羥基的丙酰胺衍生物[I]發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以高的產(chǎn)率得到1，5-苯并硫代氮雜衍生物[II]，這是制備藥物如硫氮酮鹽酸鹽的一種中間體。特別是當(dāng)丙酰胺衍生物[I]的酰胺鏈段上的取代基(即R1和R2)都是H原子時(shí)，能以氣體形式從反應(yīng)系統(tǒng)中除去在分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)中產(chǎn)生的氨，因此，化合物[I]的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)很容易只通過(guò)加熱反應(yīng)混合物，無(wú)須使用酸式堿來(lái)進(jìn)行。
此外，在2-氨基硫代苯酚衍生物[IV]和2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物[V]反應(yīng)之后，得到的丙酰胺衍生物[I]可用于該分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，無(wú)須從反應(yīng)系統(tǒng)中將其分離。在此情況下，可以在單一的一步中，不用復(fù)雜的操作，就以高產(chǎn)率從2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物[V]得到所需的化合物[II]。
權(quán)利要求
1.制備式[II]的1，5-苯并硫代氮雜衍生物或其鹽的方法
式中環(huán)A和B是取代或未取代的苯環(huán)，R3是H原子，(二低級(jí)烷基氨基)-烷基或取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基，該方法包括讓式[I]的丙酰胺衍生物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，如有需要再將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽。
式中R1和R2相同或不同，各是H原子，氨基甲?；⒌图?jí)烷基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基，或具有任意取代基的芳基，或者在它們的端部和與它們相連的相鄰N原子一起構(gòu)成一個(gè)具有任意取代基的雜環(huán)，A環(huán)，B環(huán)和R3同前面所定義。
2.制備3-低級(jí)鏈烷酰氧基-5-[二低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基]-1，5-苯并硫代氮雜衍生物(式[III])式其藥物可接受的鹽的方法
式中A環(huán)和B環(huán)是取代或未取代的苯環(huán)，R31是(二低級(jí)烷基氨基)-低級(jí)烷基或是取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基，R5是低級(jí)鏈烷?；Ｔ摲椒ò?，讓式[I]的丙酰胺衍生物或其鹽進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以得到式[II]的1，5-苯并硫代氮雜衍生物，
式中R1和R2相同或不同，各是H原子，氨基甲?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基或具有任意取代基的芳基，或者在它們的端部與和它們相連的相鄰N原子彼此結(jié)合形成一個(gè)有任意取代基的雜環(huán)，R3是H原子、(二低級(jí)烷基氨基)-低級(jí)烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基，
其中A環(huán)、B環(huán)及R3如前所定義，當(dāng)?shù)玫降幕衔颷II]的R3是H原子時(shí)，要在其5-位上引入(二低級(jí)烷基氨基)-低級(jí)烷基或者取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基，并用低級(jí)鏈烷酰基使得到化合物的3-羥基?；缬斜匾獙a(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中式[I]的丙酰胺衍生物或其鹽是通過(guò)下面反應(yīng)制備的化合物
其中A環(huán)和B環(huán)是取代或未取代的苯環(huán)，R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲?；⒌图?jí)烷基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基或有任意取代基的芳基，或者在其端部和與它們相連的相鄰N原子彼此結(jié)合構(gòu)成有任意取代基的雜環(huán)基，R3是H原子、(二低級(jí)烷基氨基)-烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基，所述的反應(yīng)是讓式[IV]的2-氨基硫代苯酚和式[V]的2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物反應(yīng)。
式中A環(huán)及R3如前面所定義，
式中B環(huán)、R1和R2如前面所定義。
4.按照權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)的方法，其中式[I]化合物是式[I-a]的丙酰胺衍生物或其鹽
A環(huán)和B環(huán)是取代的或未取代的苯環(huán)，R11和R21相同或不同，各是H原子、低級(jí)烷基、氨基酸殘基或具有任意取代基的芳基，或在其端部和與之相連的相鄰N原子彼此結(jié)合在一起構(gòu)成具有任意取代基的雜環(huán)基，R3是H原子、(二低級(jí)烷基氨基)低級(jí)烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基，其制法是通過(guò)式[VII]的丙酸酯衍生物和式[VII-a]的化合物反應(yīng)，
式中R是低級(jí)烷基，A環(huán)及B環(huán)，R3如前所定義，
式中R11和R21如前所定義。
5.按照權(quán)利要求1，2，3或4中任意一項(xiàng)的方法，其中R3是H原子。
6.按照權(quán)利要求1，2，3或4中任意一項(xiàng)的方法，其中R1和R2都是H原子，或者R1和R2中一個(gè)是H原子，另一個(gè)是低級(jí)烷基。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中R1和R2中每個(gè)都是H原子。
8.按照權(quán)利要求1，2，3和4中任意一項(xiàng)的方法，其中R1和R2都是H原子，或者R1和R2中一個(gè)是H原子，另一個(gè)是低級(jí)烷基，R3是H原子。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中R1、R2和R3中每個(gè)都是H原子。
10.按照權(quán)利要求1，2，3，4，5，6，7，8和9中任意一項(xiàng)的方法，其中A環(huán)是式[VI]的苯環(huán)
R4是H原子，鹵原子，低級(jí)烷基或苯基低級(jí)烷基，B環(huán)是4-低級(jí)烷基苯基或4-低級(jí)烷氧基苯基。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中R4是H原子，鹵原子或苯基低級(jí)烷基，B環(huán)是4-低級(jí)烷氧基苯基。
12.按照權(quán)利要求10的方法，其中R4是低級(jí)烷基，B環(huán)是4-低級(jí)烷基苯基。
13.按照權(quán)利要求1，2，3或4中任意一項(xiàng)的方法，其中A環(huán)是如式[VI]的苯環(huán)，
R4是H原子、氯原子、甲基或苯基芐基，B環(huán)是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R1和R2中每個(gè)都是H原子，或者R1和R2中一個(gè)是H原子另一個(gè)是甲基，R3是H原子、2-(二甲基氨基)乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中R4是H原子或Cl原子，B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基。
15.按照權(quán)利要求13的方法，其中R4是甲基，B環(huán)是4-甲基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基。
16.按照權(quán)利要求13的方法，其中R4是Cl原子，B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。
17.按照權(quán)利要求13的方法，其中R4是芐基，B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基。
18.按照權(quán)利要求13～17中任意一項(xiàng)的方法，其中R3是H原子。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其中R1和R2中每個(gè)都是H原子。
20.按照權(quán)利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18或19中任意一項(xiàng)的方法，其中在醇、芳烴、醚或它們的混合物中進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中在氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯中進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
22.按照權(quán)利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20或21中任意一項(xiàng)的方法，其中在酸存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
23.按照權(quán)利要求22的方法，其中在無(wú)機(jī)酸、低級(jí)鏈烷磺酸或芳磺酸存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中在甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、鹽酸或氫溴酸存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
25.式[I]的丙酰胺衍生物或其鹽
其中A環(huán)和B環(huán)是取代或未取代的苯環(huán)，R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲酰基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基或具有任意取代基的芳基，或者在它們的端部與和它們相連的相鄰N原子結(jié)合在一起構(gòu)成有任意取代基的雜環(huán)基，R3是H原子、(二低級(jí)烷基氨基)-低級(jí)烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低級(jí)烷基。
26.按照權(quán)利要求25的化合物，其中A環(huán)是如下的苯環(huán)
R4是H原子、鹵原子、低級(jí)烷基或苯基低級(jí)烷基，B環(huán)是4-低級(jí)烷基苯基或4-低級(jí)烷氧基苯基。
27.按照權(quán)利要求26的化合物，其中R4是H原子、鹵原子或苯基低級(jí)烷基，B環(huán)是4-低級(jí)烷氧基苯基。
28.按照權(quán)利要求26的化合物，其中R4是低級(jí)烷基，B環(huán)是4-低級(jí)烷基苯基。
29.按照權(quán)利要求25，26，27或28中任意一項(xiàng)的化合物，其中A環(huán)是如下式的苯環(huán)
R4是H原子、Cl原子、甲基或芐基、B環(huán)是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R1和R2都是H原子或R1和R2中一個(gè)是H原子，另一個(gè)是甲基，R3是H原子、2-(二甲基氨基)乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。
30.按照權(quán)利要求29的化合物，其中R4是H原子或Cl原子，B環(huán)是甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基。
31.按照權(quán)利要求29的化合物，其中R4是甲基，B環(huán)是4-甲基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基。
32.按照權(quán)利要求29的化合物，其中R4是Cl原子，B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。
33.按照權(quán)利要求29的化合物，其中R4是芐基，B環(huán)是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基。
34.按照權(quán)利要求29，30，31，32或33中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是H原子。
35.式[V-a]的(2R，3S)-2，3-環(huán)氧丙酰胺衍生物或其鹽
式中B環(huán)是取代或未取代的苯環(huán)，R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲?；⒌图?jí)烷基、低級(jí)鏈烷酰基、低級(jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基或具有任意取代基的芳基，或者在其端部與和其連接的相鄰N原子結(jié)合在一起構(gòu)成具有任意取代基的雜環(huán)基。
36.按照權(quán)利要求35的化合物，其中B環(huán)是4-低級(jí)烷氧基苯基，R1和R2中每個(gè)都是H原子，或者R1和R2中一個(gè)是H原子，另一個(gè)是低級(jí)烷基。
37.按照權(quán)利要求36的化合物，其中B環(huán)是4-甲氧基苯基，R1和R2中每個(gè)都是H原子。
38.式[V-b]的(2R，3S)-2，3-環(huán)氧丙酰胺或其鹽
式中B1環(huán)是具有低級(jí)烷基取代基的苯環(huán)，R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲酰基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基氨基羰基、氨基酸殘基或具有任意取代基的芳基，或者在它們的端部和與它們其連的相鄰N原子結(jié)合在一起，構(gòu)成具有任意取代基的雜環(huán)基。
39.按照權(quán)利要求38的化合物，其中B1環(huán)是4-低級(jí)烷基苯基，R1和R2中每個(gè)都是H原子，或者R1和R2中一個(gè)是H原子，另一個(gè)是低級(jí)烷基。
40.按照權(quán)利要求39的化合物，其中B1環(huán)是4-甲基苯基，R1和R2中每個(gè)都是H原子。
全文摘要
在單一步驟中，以較高產(chǎn)率由新型的3-(2-氨基—取代或未取代的苯硫基)-2-羥基-3-取代或未取代的苯基丙酰胺化合物制備1，5-苯并硫代氮雜衍生物[Ⅱ]或其鹽的新方法，式(Ⅱ)中A環(huán)和B環(huán)是取代或未取代的苯環(huán)，R
文檔編號(hào)C07D303/48GK1160713SQ9710008
公開(kāi)日1997年10月1日 申請(qǐng)日期1997年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月23日
發(fā)明者山田真一, 吉岡龍藏, 柴谷武爾 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社