專利名稱：合成卡巴青(Carbapenem)中間體的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卡巴青(Carbapenem)中間體，特別是如下結(jié)構(gòu)式化合物的改進(jìn)合成方法
和
其中R代表氫或甲基，而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。過去，已將類似的這類中間體用于合成卡巴青(Carbapenem)抗菌素。然而，迄今為止合成這些抗菌素的手段必需使用的中間體極不穩(wěn)定。此外，過去所公開的合成方法產(chǎn)率很低，并需要多次分離和提純步驟。
本文所述及的卡巴青(Carbapenem)抗菌素中間體，例如是1982年9月21日授予Christensen等人的美國專利No.4,350,631和1991年2月19日授予Christensen的美國專利No.4,994,568中所提及的。在上述專利各自所公開的方法中，使用催化劑或照射使下列結(jié)構(gòu)式的重氮基化合物環(huán)化
這樣產(chǎn)生1-α和1-β甲基異構(gòu)體的混合物，這些異構(gòu)體在進(jìn)一步化學(xué)變性以前依次需要分離。
最近，很多現(xiàn)有的合成卡巴青(Carbapenem)抗菌素的方法利用了一種如下結(jié)構(gòu)式的中間體
該中間體在2位具有一個活性離去基團(tuán)，即三氟甲磺酸根。這一化合物極不穩(wěn)定，并且不能以可容許的利用率水平大規(guī)模使用。從而，本發(fā)明的一個目的是避免這一中間體。
本發(fā)明提供了避免不穩(wěn)定中間體的方案，并且在許多場合下制得了在進(jìn)一步使用前很少需要或不需要提純的，結(jié)晶形式的中間體，從而克服了上述這些缺點。
本發(fā)明公開了一種合成如下結(jié)構(gòu)式化合物的方法
或
其中R代表H或甲基，而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。該方法包括在有堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下，使如下結(jié)構(gòu)式的化合物與P-Cl反應(yīng)
或
其中P為如上所定義的，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的化合物
或
上面所示的重氮化合物1和二環(huán)酮酯2(R＝甲基)的1-β甲基異構(gòu)物高度合適用作卡巴青(Carbapenem)中間體，因為當(dāng)給哺乳類動物患者施藥以治療細(xì)菌感染時，1-β甲基卡巴青(Carbapenem)抗菌素具有降低脫氫酞酶生物失活的趨勢。通常，最終產(chǎn)物的1-β甲基異構(gòu)體比1H或1-α甲基異構(gòu)體更具抗失活性。
二環(huán)酮酯2可在2位進(jìn)一步反應(yīng)，形成一個離去基團(tuán)，例如以L表示，該L代表二苯磷酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、氟磺酸根、氯化物等，以形成合適的活化卡巴青(Carbapenem)中間體。該活化的卡巴青(Carbapenem)中間體，例如通過使用一種鈀催化劑，如在合適溶劑中的Pd2(dba)3·CHCl3和三(2，4，6-三甲氧苯基)膦，容易在2位與取代基偶合。有關(guān)偶合反應(yīng)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可由美國專利No.5034384得知。
在本發(fā)明的一個較佳實施方案中，結(jié)構(gòu)式3的化合物，(其中R代表H或甲基)，在有堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下與P-Cl反應(yīng)，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式1的化合物
本發(fā)明的一個更佳實施方案中，結(jié)構(gòu)式3的化合物與P-Cl反應(yīng)，其中P代表三乙基甲硅烷基，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式1a的化合物
在本發(fā)明的另一更佳實施方案中，結(jié)構(gòu)式3的化合物與P-Cl反應(yīng)，其中P代表三甲基甲硅烷基，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式1b的化合物
在另一較佳實施方案中，結(jié)構(gòu)式4的化合物(其中R代表H或甲基)在有堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下與P-Cl反應(yīng)，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式2的化合物
在本發(fā)明的另一更佳實施方案中，結(jié)構(gòu)式4的化合物與P-Cl反應(yīng)，其中P代表三乙基甲硅烷基，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式2a的化合物
在本發(fā)明的又一更佳實施方案中，結(jié)構(gòu)式4的化合物與P-Cl反應(yīng)，其中P代表三甲基甲硅烷基，產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式2b的化合物
在另一較佳實施方案中，在保護(hù)羥乙基側(cè)鏈之前使取代的氮雜環(huán)丁烷酮環(huán)化。環(huán)化以后，用P保護(hù)側(cè)鏈。
此處所用的PNB是指保護(hù)基團(tuán)對硝基芐基。
縮寫THF是指四氫呋喃。
縮寫OAc是指乙酸根，即CH3C(O)O-。從而溶劑乙酸乙酯縮寫為EtOAc，而乙酸異丙酯縮寫為iPrOAc。
TES是指基團(tuán)三乙基甲硅烷基。
TMS是指基團(tuán)三甲基甲硅烷基。
Et3N是指三乙胺。
dba是指二亞芐基丙酮。
一般地說，本發(fā)明的目的是利用晶狀中間體，并避免采用不穩(wěn)定的中間體。此外，立體專一性和區(qū)域?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)更受青睞。如下的方案是這些反應(yīng)的代表。
方案1
方案2
方案1和方案2的起始物料可按照美國專利No.4454332(1984年6月12日授權(quán))和No.4312871(1982年1月26日授權(quán))得到。對以上所指出的每種方案，通過在有堿存在下將化合物3或4與P-Cl反應(yīng)，可獲得穩(wěn)定的，均勻的晶狀中間體。這是優(yōu)于其他合成卡巴青(Carbapenem)方法的未預(yù)期到的和令人驚異的優(yōu)點。
有很多使上述重氮基中間體環(huán)化以生成二環(huán)酮酯2或4的方法。較佳的環(huán)化方法包括在有銠催化劑，如乙酸銠或辛酸銠存在下的反應(yīng)。
同樣地，當(dāng)使二環(huán)酮酯2的2位活化時，酐L2O或鹵化物L(fēng)-Cl可在有含氮堿存在下并在基本上不反應(yīng)的溶劑中，與二環(huán)酮酯結(jié)合，生成活化的卡巴青5。然后，在2位具有合適基團(tuán)L的該活化的卡巴青可按照美國專利No.5034384所介紹的方法與適當(dāng)?shù)娜〈己?。可按本文所描述的方法合成的Carbapenem是公開的，而適于這樣連接的基團(tuán)可在例如美國專利No.5034384中找到。
本文優(yōu)選所用基本上不反應(yīng)的溶劑是二甲基甲酰胺、四氫呋喃(THF)、乙酸異丙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷。最優(yōu)選使用它們的混合物。
本文所述方法中較佳的堿是咪唑。
用于與L2O或L-Cl活化反應(yīng)的含氮堿包括三乙胺、二異丙基乙胺和二異丙胺。
優(yōu)選的有價值的L包括磺酸根離去基團(tuán)，如三氟甲磺酸根(triflate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)和氟磺酸根，膦酸殘基，如二苯基膦酸根以及鹵化物離去基團(tuán)，如氯化物、溴化物或碘化物。最佳為三氟甲磺酸根(OTf)、氟磺酸根(OSO2F)、甲磺酸根(OMs)、二苯基磷酸根和甲苯磺酸根(OTs)。
實施例1
將化合物3a(7.8g)和咪唑(3.4g)溶于乙酸乙酯(70ml，篩選無水的)中，并將該溶液在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液冷卻，并在保持溫度-10至-1℃條件下添加三甲基甲硅烷氯(3.57ml)。形成白-黃色懸浮液。
使該懸浮液加溫至室溫并在室溫下攪拌1.5小時。傾入磷酸鹽緩沖液(0.01M，80ml，pH6.8)中。分離各相并用NaHCO3水溶液(飽和，40ml)洗滌有機(jī)相。用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)濾液至干。將濾液載在快速硅膠柱(40cm直徑×180cm高)上。裝填進(jìn)30％EtOAc和己烷(+0.025％Et3N)。餾分18-55含有化合物1c。實施例2
將裝備有N2入口、熱電偶探測器，和滴液漏斗的250ml3頸燒瓶，裝入THF(20ml；KF≤80μg/ml)、乙酸異丙酯(IPAC；90ml；KF≤80μg/ml)、化合物3a(15g；38.4mmol)和咪唑(4.7g；69.0mmol)。在室溫下將該漿料攪拌10分鐘直至溶解完全(KF≤140μg/ml)。當(dāng)在100分鐘內(nèi)緩慢地添加TESCl(9.0ml；53.6mmol)時，將該溶液保持在18-22℃。添加結(jié)束后，將該批料在20℃老化2小時。通過HPLC測定該反應(yīng)混合物。在245nm波長處起始物料應(yīng)小于0.15％面積。
該反應(yīng)混合物在室溫下于庚烷(30ml)和0.01M磷酸鹽緩沖液(100ml；pH6.8)的混合物中驟停反應(yīng)。在室溫下攪拌30分鐘后，分離有機(jī)層。用0.01M磷酸鹽緩沖液(pH6.8；每次100ml)洗滌有機(jī)層兩次。
在18-20℃/110-80mmHg下將有機(jī)層濃縮至約35ml(GC顯示6.3V/V％庚烷)。在18-20℃/110-80mmHg下進(jìn)一步濃縮時緩慢添加庚烷(30ml)，保持體積在40ml左右。
在發(fā)生結(jié)晶后，于室溫緩慢添加補充的庚烷(90ml)，并將該懸浮液在20℃老化1小時，然后在0℃老化1小時。
將晶體過濾并用IPAC和庚烷混合液(3∶97V/V；100ml)洗滌(然后漿料沉降)，而后在氮氣流下干燥。得到白色晶狀固體產(chǎn)物(18g；93％產(chǎn)率；99.6面積％)。實施例3
由化合物3b開始，使用實施例1中所規(guī)定的工藝步驟，得到化合物1e。實施例4
在室溫下將咪唑(80mg)和TESCl(0.15ml)添加入在THF(1ml)和EtOAc(2ml)混合物中的3b(245mg)溶液中。在攪拌2小時后，用己烷(3ml)稀釋該反應(yīng)混合物，并用磷酸鹽緩沖液(pH7.0；6ml)洗滌兩次。將有機(jī)層通過MgSO4干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物1f，通過硅膠柱色譜使用己烷和EtOAc混合物(3∶2-1∶1)洗脫將該粗產(chǎn)物進(jìn)一步提純，得到純1f(310mg)。實施例5
將化合物1d(16.0kg)、辛酸銠(0.123kg)、無水溴化鋅(71g)和無水二氯甲烷(63.42L；KF＜100μg/ml)裝入干燥反應(yīng)器中。以三次真空/氮填充循環(huán)使該溶液脫氧，然后在氮氣中加熱至回流90分鐘，得到化合物2d溶液。實施例6
由化合物1c開始，使用實施例5中所規(guī)定的工藝步驟，得到化合物2c。實施例7
將化合物3a(1.1g)的二氯甲烷(4ml)溶液與溴化鋅(10mg)和辛酸銠(10mg)于回流下加熱4小時。將含有化合物4a的溶液冷卻至-78℃。在-78℃下將三乙基甲硅烷基氯(0.65ml)和咪唑(285mg)混合物添加入該溶液中。在-78℃下老化1小時后，將該反應(yīng)混合物緩慢地加溫升至0℃。根據(jù)NMR和HPLC分析，該溶液主要含有化合物2d。實施例8
將1f(291mg)的二氯甲烷(5ml)溶液與10mg辛酸銠二聚物在30℃加熱3小時。減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物2f(260mg)。實施例9
由化合物1e開始，使用實施例8所規(guī)定的工藝步驟，得到TMS保護(hù)的中間體2e。實施例10
在室溫下將TESCl(0.66ml)緩慢地添加入4a(0.97g)和咪唑(343mg)在THF(5ml)和EtOAc(5ml)混合物里的溶液中。在攪拌2小時后，用10mlEtOAc稀釋該反應(yīng)混合物并用磷酸鹽緩沖液(pH7.0；15ml)洗滌兩次。通過MgSO4干燥有機(jī)層，減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物2f(1.235g)。
權(quán)利要求
1.一種合成下式化合物的方法，
或
其中R代表H或甲基，而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，所述方法包括在有堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下用P-Cl(其中P定義同上)處理如下結(jié)構(gòu)式的化合物
或
產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的化合物
或
2.一種合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有堿和基本上不反應(yīng)溶劑的存在下，用三乙基甲硅烷基氯處理如下結(jié)構(gòu)式的化合物
產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中基本上不反應(yīng)的溶劑是二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中堿為咪唑。
5.一種合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有含氮堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下用三乙基甲硅烷基氯處理如下結(jié)構(gòu)式的化合物
產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中基本上不反應(yīng)的溶劑為二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中堿為咪唑。
8.一種合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有堿和基本上不反應(yīng)溶劑存在下用三甲基甲硅烷基氯處理如下結(jié)構(gòu)式的化合物
產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中基本上不反應(yīng)的溶劑為二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中堿為咪唑。
11.一種合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下用三甲基甲硅烷基氯處理如下結(jié)構(gòu)式的化合物
產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中基本上不反應(yīng)的溶劑為二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中堿為咪唑。
全文摘要
公開一種合成結(jié)構(gòu)式(1)或(2)化合物的方法,其中R代表H或甲基,而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。結(jié)構(gòu)式(3)或(4)的化合物在有堿和基本上不反應(yīng)的溶劑存在下與P－Cl反應(yīng)(其中P如上所定義的)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(1)或(2)的化合物。
文檔編號C07F7/18GK1193322SQ96196325
公開日1998年9月16日 申請日期1996年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月28日
發(fā)明者楊純?nèi)A, 安田修祥 申請人:麥克公司