專(zhuān)利名稱(chēng)：2－鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作合成頭孢菌素抗生素中間體，并期望用作合成農(nóng)用殺菌劑中間體的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的制造方法，并涉及用于制造該中間體的起始原料3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的制造方法。
背景技術(shù)：
在眾多合成2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的已知方法中有一種是以二甲苯為原料的(日本公開(kāi)Tokkyo Koho，JP59-193370)，但這種方法不是有用的方法，因?yàn)樗ǖ牟襟E多，且選擇性差。
另外，以3-異色滿(mǎn)酮為原料，使其與α，α，α′-三氯二甲基醚反應(yīng)生成2-氯甲基苯酰氯的方法(J.Prakt.Chem.，12(1966))也是已知的，但是該方法收率低，而且為了得到2-氯甲基苯乙酸酯，還需要進(jìn)一步與醇反應(yīng)。目前還沒(méi)有關(guān)于以3-異色滿(mǎn)酮為原料來(lái)合成2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的報(bào)告。
另一方面，上面提到的作為原料的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的已知制造方法包括(1)取代的苯乙酸的氯甲基化反應(yīng)(化學(xué)會(huì)志，178(1927))，(2)在鈀催化劑存在下鄰溴甲基芐醇與一氧化碳之間的反應(yīng)(美國(guó)化學(xué)會(huì)志，4193(1980))，(3)在溶劑中按Bayer-Villiger重排機(jī)理用過(guò)氧化物，如間氯過(guò)苯甲酸氧化2，3-二氫-2-茚酮(合成，818(1981))，(4)用硫酸使α-甲氧基-α′-氰基-鄰二甲苯環(huán)化(化學(xué)會(huì)志，2819(1954))，(5)用氫化二異丁基鋁使鄰乙氧羰基苯乙酸乙酯環(huán)化，接著氧化(Tetrahydron Letters，2359(1973))，以及(6)鄰甲基芐醇與丁基鋰反應(yīng)，接著再與二氧化碳反應(yīng)(Tetrahydron Letters，1233(1983))。
然而，方法(1)收率低，不能認(rèn)為是有利的工業(yè)生產(chǎn)方法。方法(2)-(6)牽涉到制備所用原料的許多困難，以致合成3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)時(shí)必須從原料的精制開(kāi)始。因此，這些方法包括的步驟多，對(duì)成本和收率都不利，因而沒(méi)有一種是工業(yè)化制造3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的實(shí)用方法。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明者們?yōu)榱颂峁┲圃?-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)和作為制造2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的原料的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的工業(yè)和經(jīng)濟(jì)方法，進(jìn)行了種種研究工作。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)下列方法在溫和的條件下有選擇性地以較高的收率制造出2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)(1)使3-異色滿(mǎn)酮與鹵化氫和醇反應(yīng)，或(2)使3-異色滿(mǎn)酮與二鹵甲基烷基醚反應(yīng)，然后使反應(yīng)物與一種醇反應(yīng)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使一種工業(yè)上經(jīng)濟(jì)的材料、即鄰二甲苯的二鹵化衍生物與一氧化碳和水在有機(jī)溶劑中、在鹵化氫捕獲劑和催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)就可以在短時(shí)間內(nèi)以良好的選擇性和收率制得原料3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)。
即，本發(fā)明涉及通式(3)所代表的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的制造方法

式中R1代表氫原子、鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷基，或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基；X代表鹵原子，其特征在于使通式(1)

所代表的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)(式中R1的定義同上)與鹵化氫和通式(2)R2OH (2)所代表的醇(式中R2的定義同上)反應(yīng)。
此外，本發(fā)明涉及通式(3)所代表的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的制造方法

式中R1代表氫原子、鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷基，或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基；X代表鹵原子，其特征在于使通式(1)

所代表的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)(式中R1的定義同上)與二鹵甲基烷基醚反應(yīng)，然后再與通式(2)R2OH (2)所代表的醇(式中R2的定義同上)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
另外，本發(fā)明還涉及通式(1)所代表的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的制造方法

式中R1代表氫原子、鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷基，或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，其特征在于在鹵化氫捕獲劑和催化劑存在下使通式(4)(式中R1的定義同上，X代表鹵原子)

所示的α，α′-鄰二甲苯二鹵化物衍生物與一氧化碳和水反應(yīng)，然后用酸處理。
在本發(fā)明的第一種制造2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的方法中使用了鹵化氫，看起來(lái)好象，3-異色滿(mǎn)酮和鹵化氫之間的反應(yīng)導(dǎo)致了內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)，提供了一種中間體，即通式(5)所示的2-鹵甲基苯乙酸

式中R1和X的定義同上。然后使2-鹵甲基苯乙酸與式(2)所示的醇反應(yīng)，得到通式(3)所示的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)。在該第一種方法中，盡管醇可以在3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)與鹵化氫反應(yīng)之后加入，但為了操作方便起見(jiàn)，較好是與鹵化氫的反應(yīng)在醇存在下進(jìn)行。
在本發(fā)明的第二種制造2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的方法中使用了二鹵甲基烷基醚，3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)和二鹵甲基烷基醚之間的反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)酯開(kāi)環(huán)，提供一種中間體，即通式(6)所示的2-鹵甲基苯乙酰鹵

式中R1和X的定義同上。然后使該中間體與醇在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)。
無(wú)論在哪種方法中，作為中間產(chǎn)物的2-鹵甲基苯乙酸衍生物或2-鹵甲基苯乙酰鹵衍生物雖然可以分離，但不經(jīng)分離讓其與醇反應(yīng)，從而用一步法就能轉(zhuǎn)化成2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)。
在通式(1)、(3)、(5)和(6)中，R1代表的鹵原子包括氟、氯原子和溴原子。R1代表的烷基包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、以及1-乙基丁基。R1代表的烷氧基包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、以及1-乙基丁氧基。
在通式(2)和(3)中，R2代表的烷基包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、以及1-乙基丁基。
第一種方法中所用的反應(yīng)試劑鹵化氫包括氟化氫、氯化氫、溴化氫和碘化氫。從反應(yīng)效率來(lái)看，氯化氫或溴化氫是優(yōu)選的。為了以較高的收率得到目的化合物，鹵化氫的合適用量應(yīng)為原料基質(zhì)物的1-30摩爾當(dāng)量。在通式(3)所示的產(chǎn)物，即2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)中，X所代表的鹵原子與所使用的鹵化氫中的鹵原子相同。
在第二種方法中使用的反應(yīng)試劑二鹵甲基烷基醚包括二氯甲基甲基醚、二溴甲基甲基醚、二氯甲基乙基醚、二溴甲基乙基醚、二氯甲基丙基醚、二溴甲基丙基醚、二氯甲基異丙基醚、二溴甲基異丙基醚、二氯甲基丁基醚、二溴甲基丁基醚、二氯甲基異丁基醚、二溴甲基異丁基醚、二氯甲基叔丁基醚、二溴甲基叔丁基醚、二氯甲基戊基醚、二溴甲基戊基醚、二氯甲基己基醚和二溴甲基己基醚。就反應(yīng)效率而言。二氯甲基甲基醚或二溴甲基甲基醚是優(yōu)選的。相對(duì)于原料而言，二鹵甲基烷基醚的當(dāng)量從化學(xué)計(jì)量上應(yīng)當(dāng)足夠大，但對(duì)于能以較高收率得到目的產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，相對(duì)于每摩爾原料基質(zhì)，使用1摩爾或更多的二鹵甲基烷基醚就可以了。
在通式(3)所代表的產(chǎn)物2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)中，X所代表的鹵原子與所使用的二鹵甲基烷基醚中的鹵原子相同。
在第一和第二種方法中所使用的式(2)所代表的醇包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、仲丁醇、戊醇和己醇。
在第一種方法中，反應(yīng)溫度可選自-20～80℃的范圍。但為確保反應(yīng)的順利進(jìn)行，0-40℃的溫度是優(yōu)選的。
在第一種方法中，作為反應(yīng)試劑的醇可用作溶劑，或者也可以使用適當(dāng)?shù)娜軇?。適用的有機(jī)溶劑包括含鹵溶劑，如氯仿和二氯甲烷；脂族烴類(lèi)，如戊烷、己烷、辛烷、癸烷、十二烷、十三烷和十四烷；芳烴溶劑，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和1，2，3，4-四氫化萘；以及上述的混合物。任何其它溶劑均可使用，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利的影響就行。
可用在第二種方法中的堿包括無(wú)機(jī)鹽，作為碳酸鈉和碳酸鉀；和叔胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三苯基胺和吡啶。任何其它堿類(lèi)均可用于該反應(yīng)中，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利的影響就可以。
第二種方法中的反應(yīng)溫度選自0-100℃的范圍。為確保反應(yīng)的順利進(jìn)行，室溫至60℃的溫度是優(yōu)選的。
在第二種方法中反應(yīng)可在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，或者可以使用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑。適用的有機(jī)溶劑包括含鹵化劑，如氯仿和二氯甲烷；脂族烴類(lèi)，如戊烷、己烷、辛烷、癸烷、十二烷、十三烷和十四烷；芳烴溶劑，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和1，2，3，4-四氫化萘；以及上述的混合物。任何其它溶劑均可使用，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利的影響就行。
此外，由本發(fā)明的方法制造的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)可通過(guò)例如依次與取代的苯酚、烷基腈和硫酸二甲酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成農(nóng)用殺菌劑(參見(jiàn)例如EP0493711-A)。
其次，本發(fā)明的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)可通過(guò)下述方法制造使通式(4)所示的α，α′-鄰二甲苯二鹵化衍生物

(式中R1和X的定義同上)與一氧化碳和水在有機(jī)溶劑中在鹵化氫捕獲劑和催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后用酸處理。
制造3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的方法似乎按如下進(jìn)行。α，α′-鄰二甲苯二鹵化物衍生物中的一個(gè)鹵甲基氧化加到催化劑上形成芐基配合物。插入一氧化碳之后，該配合物在堿的作用下發(fā)生水解，形成羧酸鹽。同時(shí)，另一個(gè)鹵甲基在堿的作用下轉(zhuǎn)化成羥甲基的鹽，從而提供一種中間產(chǎn)物，即通式(7)所代表的鄰羥甲基苯乙酸鹽

式中R1的定義同上；M代表堿金屬或堿土金屬；當(dāng)n＝1時(shí)，m＝2；當(dāng)n＝2時(shí)，m＝1?？梢哉J(rèn)為，所生成的鄰羥甲基苯乙酸鹽在酸性條件下很容易在其分子內(nèi)進(jìn)行酯化，得到目的化合物3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)。因此，中間產(chǎn)物，即鄰羥甲基苯乙酸鹽雖然可以分離，但也可以不進(jìn)行分離，而照原樣用酸進(jìn)行處理，得到目的化合物3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)。
通式(1)、(4)和(7)中，R1代表的鹵原子包括氟、氯原子和溴原子。R1代表的烷基包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、以及1-乙基丁基。R1代表的烷氧基包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、以及1-乙基丁氧基。
制造3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)時(shí)可使用的催化劑包括鈀催化劑、鈷催化劑和鐵催化劑，聯(lián)合使用這些催化劑更好。鈀催化劑的例子包括鈀的(II)或(O)配合物，例如氯化鈀、溴化鈀、碘化鈀、氰化鈀、乙酸鈀、硝酸鈀、二氯雙(三甲基膦)合鈀、二溴雙(三甲基膦)合鈀、二氯雙(三乙基膦)合鈀、二溴雙(三乙基膦)合鈀、二碘雙(三乙基膦)合鈀、二氯雙(三丙基膦)合鈀、二氯雙(三異丙基膦)合鈀、二溴雙(三異丙基膦)合鈀、二氯雙(三丁基膦)合鈀、二氯雙(三苯基膦)合鈀、二溴雙(三苯基膦)合鈀、二乙酸根雙(三苯基膦)合鈀、二氯雙(三鄰甲苯基膦)合鈀、二氯雙(三鄰甲氧基苯基膦)合鈀、二氯雙(二甲基苯基膦)合鈀、二氯雙(二乙基苯基膦)合鈀、二溴雙(二乙基苯基膦)合鈀、二氯雙(二丁基苯基膦)合鈀、二氯雙{三(二甲基氨基)膦}合鈀、二氯雙(亞磷酸三甲酯)合鈀、二氯{1，2-雙(二苯膦基)乙烷}合鈀、二氫四氯化鈀、四氯鈀酸鈉(Sodium tetrachloro-palladate)、四氯鈀酸鉀、四溴鈀酸鉀、雙[{3-磺酸鈉]-苯基}二苯基膦二氯合鈀、四氯鈀酸銨、六氯鈀酸銨、二氯二胺合鈀、二氯雙(芐腈)合鈀、二溴雙(芐腈)合鈀、二碘雙(芐腈)合鈀、二氯雙(乙腈)合鈀、乙酸鈀、三氟乙酸鈀、二乙酸雙(三苯基膦)合鈀、二氯(環(huán)辛-1，5-二烯)合鈀、二羰基二氯合鈀、雙乙?；镶Z、雙(異氰基叔丁烷)二氯合鈀、二-μ-氯-二氯雙(三苯基膦)合二鈀、二-μ-氯-二氯雙(異氰基甲烷)合二鈀、四(三苯基膦)合鈀、雙(二丁基苯基膦)合鈀、雙(三丁基膦)合鈀、雙(三環(huán)己基膦)合鈀、四(亞磷酸三苯酯)合鈀、四(亞磷酸三乙酯)合鈀、羰基三(三苯基膦)合鈀、雙{1，2-雙(二苯基膦基)乙烷}合鈀、三(二亞芐基丙酮)合二鈀、(η2-乙烯)雙(三苯基膦)合鈀，和雙(環(huán)辛-1，5-二烯)合鈀。
鈷催化劑的例子包括氯化鈷、八羰基二鈷、十二羰基四鈷、六羰基雙(三苯基膦)合二鈷、四羰基鈷酸鈉，和四羰基鈷酸鉀。
鐵催化劑的例子包括氯化鐵、乙酸鐵、雙(環(huán)戊二烯并二苯基)合鐵、五羰基鐵、九羰基二鐵、十二羰基三鐵，和十四羰基高鐵酸二鈉。
為了以較高的收率獲得目的產(chǎn)物，鈀催化劑、鈷催化劑和/或鐵催化劑的用量，按每摩爾反應(yīng)原料計(jì)為0.0001-0.5摩爾，優(yōu)選0.0005-0.1摩爾。
配體，例如膦，可預(yù)先配位或氧化附加到中心金屬上，或者通過(guò)將所需量的配體加入到例如一種金屬氯化物上來(lái)制備催化劑。含配體的金屬配合物和附加配體的組合也可用作催化劑。
配體包括膦配體，如三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三乙基膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丁基苯基膦、三鄰甲苯基膦、三鄰甲氧基苯基膦、三環(huán)己基膦、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷和三(二甲基氨基)膦；亞磷酸酯配體，如亞磷酸三甲酯、亞磷酸三苯酯和亞磷酸三乙酯；烯烴類(lèi)，如環(huán)辛-1，5-二烯、降冰片二烯、降冰片烯、乙烯、二亞芐基丙酮和馬來(lái)酸酐；乙酸根，如三氟乙酸根、乙酰丙酮合；異氰化物配體，如異氰基丁烷、異氰基環(huán)己烷和異氰基甲烷；氯原子、溴原子、碘原子和氰基。為了以較高的收率得到目的化合物，配體的用量相對(duì)于作為催化劑的金屬而言，不大于10當(dāng)量，優(yōu)選0.5-5當(dāng)量。
制造3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的反應(yīng)是在鹵化氫捕獲劑存在下進(jìn)行的。能起到鹵化氫捕獲劑作用的任何堿性物質(zhì)都可以使用。其例子包括堿金屬無(wú)機(jī)堿、堿土金屬無(wú)機(jī)堿，以及叔胺。堿金屬無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、以及乙酸鈉。堿土金屬無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈣、氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鍶、以及碳酸鎂。叔胺包括吡啶、三乙胺、三甲胺和三丁正胺。在這些堿之中，無(wú)機(jī)堿如堿金屬無(wú)機(jī)堿和堿土金屬無(wú)機(jī)堿是優(yōu)選的。特別是，堿土金屬無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈣，對(duì)于獲得更高的收率更為優(yōu)選。為了以較高的收率得到目的化合物，堿的用量相對(duì)于反應(yīng)原料而言是1-10摩爾當(dāng)量。
作為制造3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的一種反應(yīng)試劑，一氧化碳的用量為進(jìn)行該反應(yīng)所必需的量，對(duì)其壓力沒(méi)有限制。但是為了在短時(shí)間內(nèi)以較高的收率和選擇性制造出3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)，優(yōu)選的是使該反應(yīng)在不低于大氣壓力的反應(yīng)壓力(包括一氧化碳分壓)下進(jìn)行。一氧化碳可以和對(duì)反應(yīng)無(wú)害的惰性氣體，如氮?dú)庖黄鸾M合使用。
作為制造3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的另一種反應(yīng)試劑，水可以從反應(yīng)開(kāi)始時(shí)就存在于反應(yīng)體系中，但從反應(yīng)收率的觀點(diǎn)出發(fā)，更有效的是，在進(jìn)行反應(yīng)的同時(shí)逐漸將水加入到反應(yīng)體系中。對(duì)于慢慢加水的方式?jīng)]有特別的限制?？梢赃B續(xù)滴加所需的水量，或者也可以將所需的水量分成大致相同的苦干份，以一定時(shí)間間隔加入。加水的速度取決于反應(yīng)條件，但為了以較高的收率得到目的化合物，可以選擇在1-100克/小時(shí)一摩爾的范圍。在分批加入的情況下，將所需的水量分成相當(dāng)于這種進(jìn)料速率的若干份。
水的用量相對(duì)于反應(yīng)原料而言?xún)?yōu)選為不少于3.0摩爾當(dāng)量。如果水的用量太少，則反應(yīng)不完全。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。從反應(yīng)效率的觀點(diǎn)來(lái)看，含3-10個(gè)碳原子的醇是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)也可以在醇和諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或二乙醚等醚類(lèi)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行。含3-10個(gè)碳原子的醇溶劑的例子是丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、己醇、2-己醇、3-己醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、3-庚醇、2-甲基-2-己醇、3-甲基-3-己醇、辛醇、2-辛醇、3-辛醇、4-辛醇、壬醇、1-甲基-1-辛醇、癸醇、2-癸醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、1-甲基-1-環(huán)己醇、1-乙基-1-環(huán)己醇、蓋醇，以及冰片。異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇和2-甲基-2-丁醇是優(yōu)選的，因?yàn)檫@些醇容易得到，且能使反應(yīng)順利進(jìn)行。
由于水的存在，故反應(yīng)體系是一種水/有機(jī)溶劑兩相反應(yīng)體系。因此，反應(yīng)要在猛烈攪拌下進(jìn)行，以便獲得較高的收率。這里所用的“猛烈攪拌”一詞是指使攪拌時(shí)在沒(méi)有擋板的圓筒形反應(yīng)器中以500rpm或更高的速度旋轉(zhuǎn)時(shí)所能達(dá)到的攪拌強(qiáng)度，攪拌葉的直徑約為反應(yīng)器直徑的1/3-3/5。
如果希望的話，可使用相轉(zhuǎn)移催化劑以使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化劑包括陰離子表面活性劑，如烷基磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、烷基硫酸鹽、烷基磷酸鹽和烷基醚磷酸鹽；陽(yáng)離子表面活性劑，如脂族季銨鹽、芳族季銨鹽和雜環(huán)季銨鹽；兩性表面活性劑；以及非離子表面活性劑。其中優(yōu)選的是常用的烷基磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽和季銨鹽，因?yàn)檫@些都容易得到。
磺酸鹽和硫酸鹽的例子是1-丁基磺酸鈉、1-戊基磺酸鈉、1-己基磺酸鈉、1-庚基磺酸鈉、1-辛基磺酸鈉、1-壬基磺酸鈉、1-癸基磺酸鈉、1-十一烷基磺酸鈉、1-十二烷基磺酸鈉、1-十三烷基磺酸鈉、4-辛基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、1-萘磺酸鈉、2-萘磺酸鈉、1，5-二異丙基萘磺酸鈉、1，5-二(仲丁基)萘磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十三烷基硫酸鈉、7-乙基-2-甲基-十一烷基硫酸鈉和聚氧乙烯(壬基苯基)醚硫酸鈉，以及與這些鈉鹽相應(yīng)的鉀鹽。
季銨鹽的例子是氯化四甲銨、溴化四甲銨、碘化四甲銨、氟硼酸四甲銨、高氯酸四甲銨、氟硼酸四甲銨、對(duì)甲苯磺酸四甲銨、氯化四乙銨、溴化四乙銨、碘化四乙銨、氟硼酸四乙銨、高氯酸四乙銨、氟硼酸四乙銨、對(duì)甲苯磺酸四乙銨、三氟甲磺酸四乙銨、氯化四丙銨、溴化四丙銨、碘化四丙銨、氯化四丁銨、溴化四丁銨、碘化四丁銨、氟化四丁銨、氟硼酸四丁銨、高氯酸四丁銨、硫酸四丁銨、對(duì)甲苯磺酸四丁銨、氯化四戊銨、溴化四戊銨、碘化四戊銨、氯化四己銨、溴化四己銨、碘化四己銨、氯化四庚銨、溴化四庚銨、碘化四庚銨、溴化四辛銨、碘化四辛銨、氯化四苯銨、溴化四苯銨、碘化四苯銨、氯化甲基三辛基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化芐基三丁基銨、氯化芐基三乙基銨、溴化芐基三乙基銨、碘化乙基基三丙基銨、氯化苯基三甲基銨、溴化苯基三甲基銨、氯化苯基三乙基銨、溴化十二烷基芐基二甲基銨、溴化十六烷基三乙基銨、溴化十六烷基吡啶鎓、氫氧化四丁銨，以及氫氧化芐基三甲基銨等。
相轉(zhuǎn)移催化劑的用量盡管沒(méi)有特別的限制，但為了以較高的收率得到3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)(1)，按每摩爾起始原料計(jì)，其用量為0.001-0.03摩爾。
反應(yīng)溫度范圍一般為0-120℃，但根據(jù)反應(yīng)中所用的催化劑、堿、溶劑等不同因素可以改變。為使反應(yīng)能順利進(jìn)行，溫度優(yōu)選從室溫至100℃。
在羰基化反應(yīng)完成后，過(guò)濾收集所生成的鄰羥甲基苯乙酸鹽，向其中加入酸，如鹽酸，使分子內(nèi)發(fā)生酯化作用。所制得的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)通過(guò)一般操作方法如萃取、濃縮、柱色譜精制等方法分離?；蛘?，可向反應(yīng)完畢后的反應(yīng)混合物中直接加入酸，如鹽酸，過(guò)濾分離不溶物質(zhì)，再通過(guò)一般操作方法，如萃取、濃縮和柱色譜精制等方法分離出3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)。
上述反應(yīng)中所用的催化劑可按如下方法分離。將反應(yīng)完畢后的反應(yīng)混合物過(guò)濾、分離出催化劑和鄰羥甲基苯乙酸鹽的固體混合物，然后向該混合物中加入酸，如鹽酸，接著進(jìn)行過(guò)濾，用過(guò)的催化劑就以不溶物形式分離出來(lái)。將收集到的催化劑懸浮于鹽酸中，通入氯氣，使催化劑氧化，并以金屬氯化物的鹽酸鹽形式回收?；蛘?，向反應(yīng)完畢后的反應(yīng)混合物中直接加入酸，如鹽酸，再通入氯氣使催化劑氧化。通過(guò)萃取分離出含3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的有機(jī)物后，所得到的金屬氯化物的鹽酸鹽水溶液濃縮，然后加入適量的醇溶劑如乙醇，和配體如三苯膦使之反應(yīng)。最后過(guò)濾收集沉淀出的配合物。
讓可用本發(fā)明方法制造的3-異色滿(mǎn)酮衍生物(1)與例如原甲酸三甲酯和三氟化硼二乙基醚配合物反應(yīng)，再讓產(chǎn)物與鹽酸反應(yīng)，就可以較高的收率得到4-(α-甲氧基)亞甲基-3-異色滿(mǎn)酮或4-(α-羥基)亞甲基-3-異色滿(mǎn)酮(參見(jiàn)參考例1和2)，這類(lèi)化合物是制造農(nóng)用殺菌劑的中間體(參見(jiàn)例如WO95/25729-A)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面通過(guò)參考例和實(shí)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不限于這些實(shí)例。
實(shí)例1在裝配有攪拌器、溫度計(jì)、氯化氯導(dǎo)入管和廢氣捕集器的200毫升燒瓶中加入71.2g(2.22mol)甲醇和17.8g(0.116mol)3-異色滿(mǎn)酮(純度96.9％)。用6小時(shí)時(shí)間向該混合物中通入65.6g(1.80mol)氯化氫，同時(shí)在10-20℃的溫度下進(jìn)行猛烈攪拌。在減壓下蒸發(fā)出甲醇，向其中加入100ml乙醚和50ml水，以便分離成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層中的乙醚蒸發(fā)掉，油狀殘留物進(jìn)行減壓蒸餾，收集沸點(diǎn)為115℃(3mmHg)的餾分(22.5g)。氣相色譜和質(zhì)譜的分析結(jié)果表明產(chǎn)物為2-(氯甲基)苯乙酸甲酯。產(chǎn)物純度為96.4％(收率93.8％)。
實(shí)例2往1.0g(6.75mmol)3-異色滿(mǎn)酮的10ml甲苯溶液中加入2.68ml(29.7mmol)二氯甲基·甲基醚，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。在室溫下向其中加入3ml甲醇和1.1ml吡啶的混合液。再攪拌2小時(shí)后加入20ml 1N鹽酸，反應(yīng)混合物用3份20ml乙醚萃取。將醚萃取物合并，用2份20ml 1N鹽酸洗滌。蒸發(fā)除去乙醚，殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，得到0.912g(收率68.0％)純的2-(氯甲基)苯乙酸甲酯。
實(shí)例3往1.0g(6.75mmol)3-異色滿(mǎn)酮的10ml甲苯溶液中加入2.68ml(29.7mmol)二氯甲基·甲基醚，該混合物在60℃攪拌24小時(shí)，冷卻到室溫后，加入3ml甲醇和1.1ml吡啶的混合液，接著在室溫下再攪拌24小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入20ml 1N鹽酸，然后用20ml乙醚萃取。合并的醚萃取物用1N鹽酸(2×20ml)洗滌。蒸出乙醚，殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，得到1.034g(收率77.1％)純的2-(氯甲基)苯乙酸甲酯。
實(shí)例4在30毫升不銹鋼制的高壓釜中加入175mg(0.250mmol)二氯雙(三苯基膦)合鈀、145mg(0.555mmol)三苯膦、8.75g(50.0mmol)α，α′-鄰二甲苯二氯化物、7.80g(105mmol)氫氧化鈣、8.0ml水和100g叔丁醇。高壓釜內(nèi)的氣氛用一氧化碳置換3次。在一氧化碳?xì)夥諡?atm(表壓＝1kg/cm2)條件下，將反應(yīng)混合物在70℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)后，將混合物冷卻到室溫，并加入100ml水，接著過(guò)濾，分離成不溶的固體物和堿性濾液。堿性濾液用2份25ml乙醚洗滌，加入30ml濃鹽酸使水層呈酸性，再用2份100ml乙醚萃取。在分離出的不溶固體物中加入3N鹽酸，過(guò)濾回收不溶的鈀催化劑，濾液用2份50ml乙醚萃取。合并全部乙醚萃取物，減壓濃縮得到5.65g(收率76.7％)3-異色滿(mǎn)酮。
堿性濾液的醚洗滌液在減壓下蒸發(fā)，脫除溶劑等，回收到0.273g鄰二甲苯二氯化物。熔點(diǎn)76-77℃。1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ3.70(2H，s)，5.33(2H，s)，7.33(4H，s)。
實(shí)例5在300毫升圓底燒瓶中加入350mg(0.500mmol)二氯雙(三苯基膦)合鈀、290mg(1.11mmol)三苯膦、7.80g(105mmol)氫氧化鉀和100g叔丁醇。用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后將混合物在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃攪拌1小時(shí)。然后加入8.75g(50.0mmol)α，α′-鄰二甲苯二氯化物，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠谕瑯拥臏囟认略倮^續(xù)攪拌3小時(shí)。加入1.0ml水，然后以3、2、2、2小時(shí)的時(shí)間間隔每次加入2.0ml水，并繼續(xù)攪拌。加水總量為9.0ml。反應(yīng)完畢后(21小時(shí))用氣相色譜法確認(rèn)原料完全消失。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加水100ml，濾出不溶固體物。堿性濾液用乙醚(2×25ml)洗滌，加入30ml濃鹽酸使其呈酸性，然后用乙醚(2×100ml)萃取。另一方面，在濾出的不溶固體物中加入3N鹽酸，過(guò)濾分離出不溶的鈀催化劑。濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(6.43g，收率87.4％)。
實(shí)例6在裝有攪拌器、溫度計(jì)及一氧化碳導(dǎo)入管的100ml燒瓶中加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，0.05mol)、作為溶劑的丁醇(20g)、氫氧化鈉(6.3g，0.16mol)、水(25.2g)、四(三苯基膦)合鈀0.58g和作為相轉(zhuǎn)移催化劑的1-庚基磺酸鈉(0.04g)。在一氧化碳?xì)夥障率篃績(jī)?nèi)溫度保持在70℃，并進(jìn)行猛烈攪拌。3小時(shí)后將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)混合物分離成有機(jī)層和水層。用鹽酸使水層呈酸性，再用乙醚萃取。經(jīng)過(guò)3小時(shí)反應(yīng)后一氧化碳的吸收量為約700ml。所得醚萃取物在減壓下蒸發(fā)除去乙醚，得到4.1g(收率約55％)結(jié)晶。對(duì)該結(jié)晶進(jìn)行氣相色譜分析，表明得到的結(jié)晶是3-異色滿(mǎn)酮，用NMR和IR分析確認(rèn)了結(jié)構(gòu)，其純度為96.2％。
實(shí)例7在燒瓶?jī)?nèi)裝入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，0.05mol)、作為溶劑的叔丁醇(100g)、氫氧化鈣(12.1g)、水(2.8g)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.35g)、三苯膦(0.29g)和作為相轉(zhuǎn)移催化劑的氯化芐基三乙基銨(0.13g)，燒瓶?jī)?nèi)用一氧化碳置換后，在70℃在一氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行猛烈攪拌。反應(yīng)17小時(shí)后，過(guò)濾分離出不溶的氫氧化鈣，濾液用與實(shí)例6相同的方式處理，得到3-異色滿(mǎn)酮4.7g(收率63.5％)。氣相色譜分析的純度為99.0％。在過(guò)濾得到的不溶物中加入稀鹽酸，然后用乙醚萃取。乙醚萃取物在減壓下濃縮，又得到0.8g(純度97％)3-異色滿(mǎn)酮，總收率為74.3％。
實(shí)例8重復(fù)實(shí)例6的程序，所不同的是用13.2g(0.05mol)α，α′-鄰二甲苯二溴化物代替α，α′-鄰二甲苯二氯化物及用20g叔丁醇代替丁醇。結(jié)果得到3-異色滿(mǎn)酮2.9g(收率39.2％)。按氣相色譜分析測(cè)得的純度為95.1％。
實(shí)例9重復(fù)實(shí)例6的程序，所不同的是用20g叔丁醇代替丁醇。結(jié)果得到3-異色滿(mǎn)酮3.0g(收率40.2％)。
實(shí)例10重復(fù)實(shí)例6的程序，所不同的是用五羰基雙(三苯基膦)合鈷代替四(三苯基膦)合鈀及用氯化芐基三甲基銨代替1-庚基磺酸鈉，結(jié)果得到3-異色滿(mǎn)酮0.5g(收率6.7％)。
實(shí)例11在300毫升圓底燒瓶中加入350mg(0.500mmol)二氯雙(三苯基膦)合鈀、290mg(1.11mmol)三苯膦、7.80g(105mmol)氫氧化鈣和100g叔丁醇。瓶?jī)?nèi)氣氛用一氧化碳置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物8.75g(50.0mmol)和水3.0ml，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，加入100ml水，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使其呈酸性后用乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸，過(guò)濾分離出不溶性鈀催化劑，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)真空濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮4.02g(收率54.6％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到α，α′-鄰二甲苯二氯化物2.11g。
實(shí)例12在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和2-甲基-2-丙醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣體置換3次后，混合物在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(8.0ml)，接著在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌11小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻至室溫，加水(100ml)，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入濃鹽酸(30ml)使呈酸性后再用乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(3.80g，收率51.3％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到α，α′-鄰二甲苯二氯化物(2.53g)。
實(shí)例13在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和叔丁醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(3.0ml)。然后每隔2小時(shí)加入2.0ml水，共加5次。同時(shí)在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌共11小時(shí)。用水總量為13.0ml。用氣相色譜確認(rèn)原料完全消失后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(5.98g，收率81.2％)。
實(shí)例14在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和2-甲基-2-丙醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(20ml)，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌11小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用新乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(4.26g，收率57.6％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到α，α′-鄰二甲苯二氯化物(2.94g)。
實(shí)例15在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和叔丁醇(50g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(3.0ml)，然后每隔2小時(shí)加入2.0ml水，共加5次。同時(shí)在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌11小時(shí)。用水總量為13.0ml。用氣相色譜確認(rèn)原料完全消失后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(6.01g，收率81.6％)。
實(shí)例16在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和叔丁醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(2.0ml)，然后以16ml/12小時(shí)的速率滴加水，同時(shí)在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌12小時(shí)。用氣相色譜確認(rèn)原料消失后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水50ml、一氯苯100ml和濃鹽酸30ml，然后通入氯氣5分鐘。分離出酸性水層和有機(jī)層后，有機(jī)層在減壓下濃縮，經(jīng)甲苯/己烷(2.5/1)重結(jié)晶后得到3-異色滿(mǎn)酮(6.11g，收率82.5％)。另一方面，酸性水層減壓濃縮珠，在所得殘留物中加入50ml乙醇，制成懸浮液，然后加入600mg三苯膦，接著攪拌2小時(shí)。過(guò)濾分離沉淀出的固體物，依次用50ml水、50ml乙醚洗滌，得到二氯雙(三苯基膦)合鈀(341mg)。
實(shí)例17在2000毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(2.0g，2.85mmol)、三苯膦(1.66g，6.33mmol)、氫氧化鈣(89.1g，1.20mol)和叔丁醇(860g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在2atm(表壓1kg/cm2)的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(100g，571mmol)和水(22.5ml)，然后每30分鐘加入10ml水，共加13次。在2atm(表壓1kg/cm2)的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌7小時(shí)。用氣相色譜確認(rèn)原料消失后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水500ml、甲苯300ml和濃鹽酸200ml。過(guò)濾分離出不溶性固體物后，將酸性水層和有機(jī)層分離。有機(jī)層用15％氫氧化鈉水溶液(400ml)萃取，在該堿性水層中加入200ml濃鹽酸，再用甲苯(150ml×3)萃取。將甲苯萃取液合并、經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(71.7g，收率84.7％)。
實(shí)例18在5000毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(6.0g，8.55mmol)、三苯膦(4.97g，19.0mmol)、氫氧化鈣(287g，3.60mol)、α，α′-鄰二甲苯二氯化物(300g，1.71mol)和叔丁醇(2.58kg)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次。將混合物加熱至70℃，在1.5atm(表壓0.5kg/cm2)的一氧化碳?xì)夥障录铀?70ml)。然后每30分鐘加入30ml水，共加1 8次。同時(shí)猛烈攪拌9.5小時(shí)。用氣相色譜確認(rèn)原料消失后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水800ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。所得堿性濾液用甲苯(600ml×2)洗滌，在水層中加入400ml濃鹽酸使呈酸性后再用甲苯(800ml×3)萃取。甲苯萃取液、經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(210.2g，收率83.0％)。
實(shí)例19在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和叔丁醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(3.0ml)，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用新乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(4.02g，收率54.6％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到鄰二甲苯二氯化物(2.11g)。
實(shí)例20在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和叔丁醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(8.0ml)，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌11小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用新乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(3.80g，收率51.3％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到鄰二甲苯二氯化物(2.53g)。
實(shí)例21在300毫升圓底燒瓶中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)和叔丁醇(100g)，用一氧化碳將瓶?jī)?nèi)氣氛置換3次后，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)和水(20ml)，在常壓的一氧化碳?xì)夥障掠?0℃猛烈攪拌11小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用新乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(4.26g，收率57.6％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到鄰二甲苯二氯化物(2.94g)。
實(shí)例22在300毫升不銹鋼高壓釜中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)、水(3.0ml)和叔丁醇(100g)，用一氧化碳將高壓釜內(nèi)氣氛置換3次，然后在2atm(表壓1kg/cm2)的一氧化碳?jí)毫ο掠?0℃將混合物攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻到室溫，加水100ml，過(guò)濾分離出不溶性固體物。堿性濾液用乙醚(25ml×2)洗滌，加入30ml濃鹽酸使呈酸性后再用新乙醚(100ml×2)萃取。另一方面，在過(guò)濾分離出的不溶性固體物中加入3N鹽酸、過(guò)濾分離出不溶性的鈀催化劑后，濾液用乙醚(50ml×2)萃取。合并全部乙醚萃取液，經(jīng)減壓濃縮后得到3-異色滿(mǎn)酮(4.28g，收率58.1％)。此外，在減壓下除去堿性濾液的乙醚洗滌液中的溶劑等之后回收到鄰二甲苯二氯化物(1.67g)。
實(shí)例23在300毫升不銹鋼高壓釜中加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(350mg，0.500mmol)、三苯膦(290mg，1.11mmol)、α，α′-鄰二甲苯二氯化物(8.75g，50.0mmol)、氫氧化鈣(7.80g，105mmol)、水(15.0ml)和叔丁醇(150g)，用一氧化碳將高壓釜內(nèi)氣氛置換3次。然后在2atm(表壓1kg/cm2)的一氧化碳?jí)毫ο掠?0℃將混合物攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物冷卻到室溫，加入100ml水和30ml濃鹽酸。經(jīng)氣相色譜分析確認(rèn)生成了目的產(chǎn)物3-異色滿(mǎn)酮，收率為72.9％。
參考例1在燒瓶中加入原甲酸三甲酯(4.37g，41.1mmol)，并使之冷卻至-30℃，用5分鐘的時(shí)間滴入三氟化硼二乙基醚配合物(4.62g，32.5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。在0℃攪拌20分鐘后，在-70℃加入二氯甲烷(20ml)和3-異色滿(mǎn)酮(2.0g，13.5mmol)，然后用8分鐘時(shí)間加入二異丙基乙基胺(5.24g，40.5mmol)，在該溫度下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(20ml)，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用氯仿(20ml×3)萃取，合并有機(jī)層，并將其濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)精制后得到4-(α-甲氧基)亞甲基-3-異色滿(mǎn)酮1.12g(收率47.0％)。
參考例2將原甲酸三甲酯(4.37g，41.1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷卻到-30℃，加入三氟化硼二乙基醚配合物(4.62g，32.5mmol)。在0℃攪拌15分鐘后，于-70℃加入二氯甲烷(20ml)和3-異色滿(mǎn)酮(2.00g，13.5mmol)，然后用7分鐘時(shí)間滴入二異丙基乙基胺(5.24g，40.5mmol)，在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后在反應(yīng)混合液中加入1N鹽酸(50ml)，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用氯仿(20ml×2)萃取，合并有機(jī)層，并將其濃縮。殘留物用硅膠柱(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)精制后得到4-(α-甲氧基)亞甲基-3-異色滿(mǎn)酮2.30g(收率89.4％)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明的方法，通過(guò)使α，α′-鄰二甲苯二鹵化物衍生物與一氧化碳和水在有機(jī)溶劑中在鈀催化劑和無(wú)機(jī)堿的存在下起反應(yīng)，可以以高的收率和選擇性制造出3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)化合物。
同時(shí)，按照本發(fā)明的方法，通過(guò)使這樣制得的3-異色滿(mǎn)酮與鹵化氫和醇反應(yīng)，或者使3-異色滿(mǎn)酮與二鹵甲基烷基醚反應(yīng)，然后在堿的存在下與醇反應(yīng)，便可以高的收率和選擇性制造出2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)。
因此，本發(fā)明的特征是能以高的收率和選擇性產(chǎn)生目的化合物，從設(shè)備的簡(jiǎn)化、反應(yīng)效率以及精制工藝的簡(jiǎn)化觀點(diǎn)來(lái)看，這在工業(yè)化中是一個(gè)大的進(jìn)步。
權(quán)利要求
1.下式(3)所示的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的制造方法
式中R1代表氫原子、鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷基，或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基；X代表鹵原子，其特征在于使通式(1)
所代表的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)(式中R1的定義同上)與鹵化氫和通式(2)R2OH (2)所代表的醇(式中R2的定義同上)反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的鹵化氫是氯化氫。
3.下式(3)所示的2-鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)的制造方法
式中R1代表氫原子、鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷基，或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基；X代表鹵原子，其特征在于使通式(1)
所代表的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)(式中R1的定義同上)與二鹵甲基烷基醚反應(yīng)，然后再與通式(2)R2OH (2)所代表的醇(式中R2的定義同上)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的二鹵甲基烷基醚是二氯甲基甲基醚。
5.下式(1)所示的3-異色滿(mǎn)酮類(lèi)的制備方法
式中R1代表氫原子、鹵原子、含有1-6個(gè)碳原子的烷基，或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，其特征在于在鹵化氫捕獲劑和催化劑存在下使通式(4)(式中R1的定義同上，X代表鹵原子)
所示的α，α′-鄰二甲苯二鹵化物衍生物與一氧化碳和水在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，然后用酸處理。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的催化劑選自鈀催化劑、鈷催化劑和鐵催化劑。
7.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的鹵化氫捕獲劑是堿土金屬的無(wú)機(jī)堿。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的堿土金屬無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈣。
9.按照權(quán)利要求5～8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述的有機(jī)溶劑是含3-10個(gè)碳原子的醇。
10.按照權(quán)利要求5-9任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在進(jìn)行反應(yīng)的同時(shí)慢慢添加水。
全文摘要
公開(kāi)了一種高效、簡(jiǎn)便制造用作生產(chǎn)農(nóng)用殺菌劑中間體的2－鹵甲基苯乙酸酯類(lèi)(3)的方法,包括使用3－異色滿(mǎn)酮類(lèi)衍生物(1)與鹵化氫和醇反應(yīng),或者先與二鹵甲基烷基醚反應(yīng),接著在堿存在下與醇(2)反應(yīng)。起始原料3－異色滿(mǎn)酮類(lèi)衍生物(1)可通過(guò)使α,α′－鄰二甲苯二鹵化物衍生物(4)與一氧化碳和水在鈀催化劑和無(wú)機(jī)堿的存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng),隨后用酸處理從而以高產(chǎn)率制得。
文檔編號(hào)C07C67/24GK1193314SQ9619627
公開(kāi)日1998年9月16日 申請(qǐng)日期1996年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月20日
發(fā)明者平井憲次, 增田克之, 高尾佳浩, 杉山雅英, 尾野祐紀(jì)夫, 松沢政文 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人相模中央化學(xué)研究所, 庵原日輕化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社