專利名稱：一種制備嗎氯貝胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嗎氯貝胺的一種制備方法。
嗎氯貝胺，化學(xué)名為對(duì)氯-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲酰胺，是一種單胺氧化酶抑制劑類的新型抗抑郁藥。關(guān)于該藥的制備方法在文獻(xiàn)中曾有報(bào)道。例如Ger offon 2,706,179和US 4,210,754曾概述了下列制備方法，但這些方法存在一些不足之處1、用N-(2-氨基乙基)嗎啉與對(duì)氯苯甲酰氯或?qū)β缺郊姿狨シ磻?yīng)制備。該方法的原料需要高真空蒸餾，比較困難。2、用對(duì)氯苯甲酰氮丙唑與嗎啉反應(yīng)制備。該方法的原料易致癌，對(duì)勞動(dòng)保護(hù)及環(huán)境均有影響。3、用對(duì)氯-N-(2-氯乙基)苯甲酰胺與嗎啉反應(yīng)制備。該方法的收率太低，無(wú)實(shí)用意義。4、用N-(2-氨基乙基)嗎啉與對(duì)氯苯甲醛反應(yīng)生成4-[2[(對(duì)氯亞芐基)-氨基]乙基]嗎啉，再經(jīng)雙氧水氧化制備。該方法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，成本高，不適宜生產(chǎn)。
除上述方法之外，近年又有改進(jìn)。如成志毅在“中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志”1994，26(3)100-1報(bào)道的用丙烯酰胺和嗎啉為原料，先生成4-(2-氨基)乙基嗎啉鹽酸鹽，再與對(duì)氯苯甲酸甲酸乙酯酐反應(yīng)制備。該方法的原料使用不方便。又如施獻(xiàn)忠在“中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志”1995，26(2)50-1報(bào)道的，用對(duì)氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺與嗎啉反應(yīng)制備。該方法有氮芥結(jié)構(gòu)的中間體，毒性較大。
本發(fā)明的目的在于克服上述方法的不足之處，發(fā)明一種成本低廉、操作簡(jiǎn)便的新的制備嗎氯貝胺的方法。
本發(fā)明提供了一種制備嗎氯貝胺的方法。本發(fā)明的方法是采用2-氨基乙基硫酸氫酯(2)與對(duì)氯苯甲酰氯以1∶1-1.2的克分子配比，于0-25℃條件下在堿性水溶液中反應(yīng)2-10小時(shí)，過(guò)濾得粗品2-對(duì)氯苯甲酰氨基乙基硫酸酯鈉鹽(3)，再與嗎啉以1∶3-6的克分子配比，于50-140℃反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)畢將反應(yīng)物倒入水中析出固體，過(guò)濾，以乙醇一水重結(jié)晶即制得嗎氯貝胺。
本發(fā)明的方法中所述堿性水溶液可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀等。
用本發(fā)明方法制備的嗎氯貝胺經(jīng)元素分析、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振及質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果與嗎氯貝胺的標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。
本發(fā)明方法的原料易得，反應(yīng)中間體為固體，后處理方便，各步收率大于80％，適宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)例1、制備2-對(duì)氯苯甲酰氨基乙基硫酸酯鈉鹽(3)將2-氨基乙基硫酸氫酯(2)141.2克(1mol)。氫氧化鈉40克(1mol)、水500ml，投入反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻，滴加對(duì)氯苯甲酰氯127.4ml(1mol)，氫氧化鈉水溶液(40克氫氧化鈉溶于100ml水中)反應(yīng)2小時(shí)，析出固體，過(guò)濾、水洗得產(chǎn)品271.5克，收率85％，mp138℃，粗品可直接投入下一步反應(yīng)。實(shí)例2、制備對(duì)氯-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲酰胺(嗎氧貝胺，1)
將實(shí)例1制得的粗品(2)150.9克(0.5mol)，嗎啉174.2ml(2mol)投入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)5小時(shí)，投入中水析出固體，過(guò)濾、水洗、干燥，乙醇-水重結(jié)晶得產(chǎn)品107.5克，收率80％，mp137-139℃。元素分析C H N CL分析值 58.156.30 10.24 13.10計(jì)算值 58.106.38 10.42 13.19實(shí)例3、制備2-對(duì)氯苯甲酰氨基乙基硫酸酯鉀鹽操作同實(shí)例1，用氫氧化鉀水溶液(56克氫氧化鉀溶于100ml水中)替代氫氧化鈉水溶液。
權(quán)利要求
1.一種制備嗎氯貝胺的方法，其特征在于該方法是采用2-氨基乙基硫酸氫酯(2)與對(duì)氯苯甲酰氯以1∶1-1.2的克分子配比，于0-25℃條件下在堿性水溶液中反應(yīng)2-10小時(shí)，過(guò)濾得粗品2-對(duì)氯苯甲酰氨基乙基硫酸酯鈉鹽(3)，再與嗎啉以1∶3-6的克分子配比，于50-140℃反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)畢將反應(yīng)物倒入水中固體，過(guò)濾，以乙醇一水重結(jié)晶即制得嗎氯貝胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備嗎氯貝胺的方法，其特征在于其中所述制備2-對(duì)氯苯甲酰氨基乙基硫酸酯鈉鹽時(shí)采用的堿性水溶液可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法。本發(fā)明采用2-氨基乙基硫酸氫酯與對(duì)氯苯甲酰氯反應(yīng)生成2-對(duì)氯苯甲酰氨基乙基硫酸酯鈉鹽，再與嗎啉反應(yīng)制得嗎氯貝胺。該方法的原料易得，操作簡(jiǎn)便、成本低廉、宜于大規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/13GK1160047SQ9611628
公開(kāi)日1997年9月24日 申請(qǐng)日期1996年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月18日
發(fā)明者姚遠(yuǎn), 馬維勇, 朱錫英 申請(qǐng)人:國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院