專利名稱：異阿凡曼菌素的制備方法
異阿凡曼菌素(ivermectin)是個已知的化合物，它具有顯著的生物活性，被廣泛用作驅(qū)腸蟲藥、殺外寄生物藥、殺蟲劑和殺螨劑。
由阿凡曼菌素(avermectin)B1a和B1b通過選擇性催化氫化制備異阿凡曼菌素是公知的(EP0001689)。異阿凡曼菌素能借助鏈霉菌屬Streptomyces avermitilis用生物技術(shù)獲得。它有5個雙鍵。為由該原料制備異阿凡曼菌素，需要僅氫化22，23雙鍵的選擇性催化劑。 阿凡曼菌素B1a(R-乙基)阿凡曼菌素B1b(R-甲基)EP0001689中披露了通式〔(R)3P〕3RhX催化劑可用于該目的；優(yōu)先選用Wilkinson催化劑〔Ph3P〕3RhCl。EP0001689指出為達到期望的氫化作用。必須使用較大量的該催化劑(每摩爾阿凡曼菌素0.05-0.5mol)。
由于該催化劑價格高，特別是由于含有昂貴的銠，因此有人建議(EP0059616)采用特別的回收方法回收制備異阿凡曼菌素所必須使用的相當數(shù)量的這種貴金屬。EP0059616的相應(yīng)的實施例表明，顯然甚至在方法發(fā)展了許多年后仍然使用多達原料量的10％的催化劑。該專利關(guān)于此方面最佳的實施例顯示催化劑的用量＞1％(基于原料計)。
因此，在用催化氫化法由阿凡曼菌素B1a和B1b制備異阿凡曼菌素時，有必要尋求與公知的在先技術(shù)相比能顯著降低催化劑的用量、特別是昂貴的銠的用量的方法。
令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當使用除膦類外還含有肼類作配位體的Rh催化劑時，用于阿凡曼菌素B1a和B1b的選擇性氫化的必需量可大大降低。
因此本發(fā)明涉及由阿凡曼菌素B1a和B1b通過選擇性催化氫化該原料中的22，23雙鍵制備異阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作催化劑，它通過銠鹽、肼或肼鹽和叔膦反應(yīng)或銠-膦配合物與肼或肼鹽反應(yīng)來獲得。
這類催化劑及其制備方法是已知的，參見例如EP0086046、EP0283615和Tetrahedron第7卷，第19/20期，2087-2089頁(1988)。
該新方法的特點在于與已知的在先技術(shù)相比，小于所用原料量的1％的催化劑用量和以僅為不大于按照在先技術(shù)所需濃度的1/10的Rh濃度就能以高選擇性有效地制得所需產(chǎn)物。
本發(fā)明方法的催化氫化反應(yīng)在常規(guī)溶劑例如醇類或芳烴類中進行，若合適，外加脂肪烴類，例如在甲醇、甲醇/環(huán)己烷混合物或甲苯中進行，這是優(yōu)先選用的。反應(yīng)期間的溫度例如在60-100℃范圍內(nèi)，氫壓力例如在1-150巴范圍內(nèi)。為縮短反應(yīng)時間，該反應(yīng)宜在高壓下進行，優(yōu)選在20-100巴范圍內(nèi)。
氫化后，將反應(yīng)混合物按本身已知的方法進行后處理，例如按照EP0059616中所述的方法或者通過在活性樹脂上吸附銠并隨后例如用結(jié)晶法將Rh-游離產(chǎn)物純化進行后處理。
實施例1A)催化劑(已知的)將三氯化銠三水合物(1.00g，3.80mmol)在加熱(70℃)下溶于水(5.0ml)中。然后在氮氣氛下用20分鐘時間加入三苯膦(1.95g，7.43mmol)的丙酮(25.0ml)溶液。10分鐘后，在攪拌下加入水合肼(1.90ml，39.09mmol)，并將混合物在回流溫度加熱3小時，然后于45℃再加熱1小時。在氮氣氛下濾出已沉淀析出的結(jié)晶性固體，并用少量丙酮洗滌，然后用乙醚洗滌，得到1.05g橙色固體。B)氫化(新)將按照A)獲得的催化劑(10mg)溶于甲苯(25ml)中，將其在氬氣氛下加至在不銹鋼高壓釜中的阿凡曼菌素B1a(96％)和阿凡曼菌素B1b(4％)的混合物(1.1g)和100mg三苯膦在甲苯(25ml)中的溶液中。然后將該原料在攪拌下于88℃在20巴氫壓力下氫化。10小時后，HPLC分析表明含有86％二氫阿凡曼菌素B1a和4％二氫阿凡曼菌素B1b，還含有3％四氫阿凡曼菌素B1a。實施例2將按照實施例1A)獲得的催化劑(15mg)溶于8.6g阿凡曼菌素B1a和B1b(含量分別為77.5％和18.0％)在33.3ml甲醇和16.7ml環(huán)己烷混合物中的溶液中。加入80mg三苯膦后，將該溶液于88℃在20巴的氫壓力下劇烈攪拌8小時進行氫化。獲得的產(chǎn)物除含有6.2％原料外，還含有84％22，23-二氫阿凡曼菌素。實施例3A)該催化劑的就地制備將4.45g三氯化銠三水合物、11.33g三苯膦、22.5μl水和3.0ml丙酮的混合物于60℃加熱30分鐘，然后加入10μl水合肼，并再加入3.0ml丙酮，將該混合物在攪拌并回流冷卻下于60℃再加熱20小時。B)將按照3A)獲得的混合物加至8.6g阿凡曼菌素B1a和B1b的甲苯(50ml)溶液中。將該混合物在87℃的溫度和10巴氫壓力下氫化10小時。得到含有92.3％22，23-二氫阿凡曼菌素和3.6％四氫阿凡曼菌素的產(chǎn)物(根據(jù)HPLC分析)。
權(quán)利要求
1.通過選擇性催化氫化阿凡曼菌素B1a和/或B1b制備22，23-二氫阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作為催化劑，它通過銠鹽、肼或肼鹽和叔膦反應(yīng)或Rh-膦配合化合物與肼或肼鹽反應(yīng)來獲得。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于該催化氫化反應(yīng)在60-100℃范圍內(nèi)的溫度和1-150巴的H2壓力下進行。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于該催化氫化反應(yīng)在芳烴溶劑中進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及借助基于肼的銠-膦配合物選擇性氫化阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作為催化劑。
文檔編號C07H17/08GK1141300SQ9610271
公開日1997年1月29日 申請日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月1日
發(fā)明者D·阿爾特, G·邦西, F·賴澤偉茨 申請人:拜爾公司