專利名稱：2，3-雙取代氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥2.3-雙取代氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝，尤其是一種2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝。
目前在抗癌藥物中，三元環(huán)化合物占有重要的地位，例如已載入美國藥典的塞替派(Thiotepa)及絲裂霉素(Mitomycin)，1995年美國國家藥典第23版1544頁及1033頁，都含有氮雜環(huán)丙烷基團。此外，在癌癥(cancer)1993年72期502-505頁及癌癥化療與藥理(Cancer chemother，pharmacol)1993年31期395-400頁中，分別介紹了含有環(huán)丙烷或環(huán)氧丙烷基團的氯羥甲烯孕酮，也在進行臨床評價。然而，對于氧氮雜環(huán)丙烷類化合物抗癌作用的研究還很有限，而且已經報道的氧氮雜環(huán)丙烷類化合物僅具有中等強度的體外抗癌活性，李比?；瘜W雜志(Liebigs Ann.Chem.)1988年455-64頁。鑒于以上情況，需要進一步研究和開發(fā)有關具有抗癌活性的三元環(huán)化合物新藥。
本發(fā)明的目的是要提供一種2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝，此化合物是一種能對癌細胞具有抑制作用和體內抗癌活性的藥物。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種2-[4-7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝，其①原料配比(重量比)為4.7-二氯喹啉∶1.4-?。桨贰帽郊兹瞄g一氯苯過酸＝1∶37-39∶59-61∶8-10；②反應工序為1)取代反應，將原料4.7-二氯喹啉、1.4-丁二胺與溶劑2-乙氧基乙醇置入三口瓶中混合，原料與溶劑配比(固體克，液體毫升)為1∶3～3.4，進行加熱，反應溫度為回流狀，回流4小時，然后在減壓下蒸去剩余的1.4-丁二胺及2-乙氧基乙醇，用乙醚洗滌剩余物、濾集，再用氫氧化鈉溶液及水洗滌、濾集，干燥后得4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉中間產物(C13H16CLN3，2)反應式如下 2)縮合反應，將取代反應后的中間產物(C13H16CLN3，2)與新蒸餾的苯甲醛及分子篩置入單口瓶中混合，室溫下攪拌24小時，用石油醚洗滌、濾集，干燥后得4-(4-芐烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉中間產物(C20H20CLN3，3)，反應式如下 3)氧化反應，將縮合反應后的中間產物(C20H20CLN3，3)，無水碳酸鈉及氯仿置入三口瓶中混合，在-10℃至-5℃溫度下，10分鐘內漸漸加入事先溶解在氯仿中的間-氯苯過酸溶液，保持溫度繼續(xù)攪拌4小時，然后水洗反應物二次，氯仿層用無水硫酸鎂干燥、減壓蒸餾回收溶劑，殘留物用硅膠進行柱層析，用氯仿洗脫，將洗脫液回收溶劑后，得到2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷產物(C20H20CLN30，4)，反應式如下 以下結合實施例對本發(fā)明進一步說明。
實施例1)取代反應制備4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉中間產物(C13H16CLN3，2)，將原料4.7-二氯喹啉0.2克、1.4-丁二胺7.6克與溶劑2-乙氧基乙醇25毫升置入三口瓶中混合，進行加熱，反應溫度為回流狀，回流4小時，然后在減壓下蒸去剩余的1.4-丁二胺及2-乙氧基乙醇，用50毫升乙醚洗滌剩余物，過濾收集，再用50毫升1N氫氧化鈉溶液及50毫升水洗滌，濾集，干燥后得到1.6克4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉白色固體粉末，產率為63.0％；2)縮合反應制備4-(4-芐烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉中間產物(C20H20CLN3，3)，取中間產物(2)4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉0.4克與新蒸餾的苯甲醛3克及0.5克4埃分子篩置入單口瓶中混合，室溫下磁力攪拌24小時，轉速為300轉/分，用20毫升石油醚洗滌、濾集，干燥后得到0.45克4-(4-芐烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉白色固體粉末，產率為83.5％；3)氧化反應制備2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷產物(C20H20CLN30，4)，取中間產物(3)4-(4-芐烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉0.5克、無水碳酸鈉0.5克及氯仿20毫升置入三口瓶中混合，在-10℃至-5℃下，10分鐘內漸漸加入間一氯苯過酸溶液(事先將0.5克間一氯苯過酸溶于5毫升氯仿中)，在此溫度下繼續(xù)磁力攪拌4小時，轉速為300轉/分，每次用25毫升水洗滌反應物兩次，氯仿層用無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，殘留物用100目硅膠進行柱層析，用氯仿洗脫，回收洗脫液溶劑后，得到0.26克2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷淺黃色粉末固體產物(4)。
本發(fā)明合成中間物及產品測試結果列入表1和表2中。
本發(fā)明產品體外抗癌活性數(shù)據(jù)列入表3中。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，其工藝條件簡單，操作容易，原料及試劑均為通用，無需昂貴設備，重復性較好，其產品對癌細胞具有抑制作用和體內抗癌活性作用。
權利要求
1.一種2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝，其特征是(1)原料配比(重量比)為4，7-二氯喹啉∶1，4-丁二胺∶苯甲醛∶間一氯苯過酸＝1∶37-39∶59-61∶8-10；(2)反應工序為1)取代反應，將原料4，7-二氯喹啉、1，4-丁二胺與溶劑2-乙氧基乙醇置入三口瓶中混合，進行加熱，反應溫度為回流狀，回流4小時，然后在減壓下蒸去剩余的1，4-丁二胺及2-乙氧基乙醇，用乙醚洗滌剩余物，濾集，再用氫氧化鈉溶液及水洗滌、濾集、干燥；2)縮合反應，將取代反應后的產物與新蒸餾的苯甲醛及分子篩置入單口瓶中混合，室溫下攪拌24小時，用石油醚洗滌、濾集、干燥；3)氧化反應，將縮合反應后的產物、無水碳酸鈉及氯仿置入三口瓶中混合，在-10℃至-5℃溫度下，10分鐘內漸漸加入事先溶解在氯仿中的間一氯苯過酸溶液，保持溫度繼續(xù)攪拌4小時，然后水洗反應物二次，氯仿層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾回收溶劑，殘留物用硅膠進行柱層析，用氯仿洗脫，將洗脫液回收溶劑后，得到2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷產品。
2.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征是原料配比(重量比)為4.7-二氯喹啉∶1.4-丁二胺∶苯甲醛∶間一氯苯過酸＝1∶38∶60∶9。
3.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征是取代反應中原料與溶劑配比(固體克，液體毫升)為1∶3-3∶4。
4.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征是氫氧化鈉溶液濃度為1N。
5.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征是分子篩細度為4埃。
6.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征是縮合反應和氧化反應中攪拌速度為300轉/分。
7.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征是硅膠粒徑為100目。
全文摘要
一種抗癌藥2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮雜環(huán)丙烷的合成工藝，其原料配比(重量比)為4，7-二氯喹啉∶1，4-丁二胺∶苯甲醛∶間一氯苯過酸＝1∶37—39∶59—61∶8—10，反應工序為4，7-二氯喹啉與1，4-丁二胺進行取代反應，其反應產物與苯甲醛進行縮合反應，然后將縮合反應產物與間一氯苯過酸進行氧化反應，其反應產物經水洗、干燥、柱層析、洗脫、回收洗脫液溶劑后得淺黃色粉末產物。本產物對癌細胞具有抑制作用和體內抗癌活性作用。
文檔編號C07D413/12GK1134424SQ96102468
公開日1996年10月30日 申請日期1996年3月6日 優(yōu)先權日1996年3月6日
發(fā)明者嚴子夢, 文斯特隆, 尼凱利 申請人:嚴子夢