專利名稱：4,4－(二取代)環(huán)己－1－酮單體和相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型4，4-(二取代)環(huán)己-1-酮單體及與之相關(guān)的化合物；含有這些化合物的藥物組合物；它們在治療過敏性疾病和炎癥以及抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生等方面的應用。
背景技術(shù)：
支氣管性氣喘是一個多因素的復雜疾病，特征是氣管可逆性變窄，呼吸系統(tǒng)對外界刺激的過分反應。
篩選治療氣喘新藥的困難在于，這種疾病的發(fā)展取決于多種介質(zhì)。這樣，通過消除單個介質(zhì)的作用來根本上影響慢性氣喘的三個因素似乎是不可能的?？纱妗敖橘|(zhì)途徑”的，是調(diào)節(jié)與此病病理生理學有關(guān)的細胞的活性。
這種方法之一是提高cAMP水平(環(huán)磷酸腺苷)。環(huán)AMP已被認為是第二信使，將生物信號傳遞給廣泛范圍的荷爾蒙、神經(jīng)遞質(zhì)和藥物；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International CongressExcerpta Medica，17-29，1973。第四屆國際內(nèi)分泌學會議論文集，醫(yī)學文摘，17-29，1973]。當適當?shù)募觿┙Y(jié)合到專屬性細胞表面受體時，腺苷酸環(huán)化酶被活化，加速了Mg+2-ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化。
cAMP調(diào)控大多數(shù)(即使不是全部)對外源性(過敏)氣喘病理生理有作用的細胞的活性。這樣cAMP水平的提高將產(chǎn)生下列有益的效果1)氣管平滑肌松弛；2)抑制肥大細胞介質(zhì)的釋放；3)抑制中性白細胞的脫粒；4)抑制嗜堿細胞的脫粒；5)抑制單核細胞和巨噬細胞的活化。因此，能夠活化腺苷酸環(huán)化酶或能抑制磷酸二酯酶的化合物應能有效地抑制氣管平滑肌和各種炎癥細胞的不適當?shù)幕罨ｂg化cAMP的機理的主要細胞機制是通過一類或幾類叫做環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶來水解3’-磷酸二酯鍵。
研究表明，一種特殊的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，是造成氣管平滑肌和炎癥細胞中cAMP破壞的主要因素。[Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmaticAgents”(“磷酸二酯酶同功酶新型抗氣喘劑的潛在靶”)in New Drugsfor Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，這個酶的抑制作用，不僅產(chǎn)生氣管的平滑肌松弛，而且也抑制肥大細胞、嗜堿性細胞和嗜中性細胞的脫粒，同時還抑制單核細胞和嗜中性細胞的活化。并且，當靶細胞的腺苷酸環(huán)化酶活性被適當?shù)暮蔂柮苫蜃泽w有效物提高后，PDE IV抑制劑的有益作用，明顯地被加強了，體內(nèi)情況也應當是這樣。這樣，當前列腺素E2和前列環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的活化劑)含量提高以后，PDE IV對氣喘肺應是有效的抑制劑。這樣一類化合物對于支氣管哮喘的藥物治療將開辟一條獨特的途徑，而且較之當前市售的藥物，有其明顯的優(yōu)越性。
對于腫瘤壞死因子(TNF)，一種血清糖蛋白，本發(fā)明的化合物也抑制其產(chǎn)生。腫瘤壞死因子的過度或無節(jié)制的產(chǎn)生，往往與某些疾病的發(fā)生和惡化有關(guān)。例如，風濕性關(guān)節(jié)炎，風濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎癥；膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎，矽肺病，肺炎肉瘤冰，骨吸收，再灌注損傷，移植后宿主的反應，異體移植后的排異作用，由于感染引起的發(fā)燒和肌痛，例如流感，感染或惡性腫瘤病后的惡病質(zhì)，人獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的并發(fā)癥，AIDS，ARC(與AIDS有關(guān)的綜合癥)，瘢痕瘤的生成，瘢痕組織形成，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，或Pyresis，此外，對一系列自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬變，自身免疫糖尿病以及系統(tǒng)紅斑狼瘡等都有腫瘤壞死因子的過度或無節(jié)制產(chǎn)生。
艾滋病(AIDS)是由于T淋巴細胞感染了人免疫缺陷病毒(HIV)所致。至少已鑒別出三種類型的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。感染結(jié)果，T-細胞介導的免疫功能降低，感染者顯示出嚴重的機會感染，和/或產(chǎn)生不正常的新生瘤。T淋巴細胞活化后，HIV才能進入T淋巴細胞。病毒如HIV-1或HIV-2感染活化了的T細胞及其蛋白的表達和/或復制，只有在T細胞活化后才能傳遞和持續(xù)。一旦活化的T淋巴細胞被HIV感染，T淋巴細胞必定繼續(xù)保持在活化狀態(tài)，使HIV基因進行表達和/或HIV進行復制。
細胞因子，尤其是TNF，在維持T淋巴細胞的活化狀態(tài)中起作用，使之與活化T細胞介導的HIV蛋白的表達和/或病毒的復制相關(guān)聯(lián)。因此，采用HIV感染者體內(nèi)抑制細胞因子的發(fā)生，尤其是TNF，來干擾細胞因子活性，有助于使T細胞活化狀態(tài)不能維持，這樣就減少了HIV對未干擾細胞的侵襲，達到降低或消除了HIV感染所造成的免疫機能障礙的進一步惡化。單核細胞、巨噬細胞及與之相關(guān)的一些細胞，如枯否氏細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞等也與持續(xù)HIV感染有關(guān)。這些細胞，如T細胞等，是病毒復制的靶，且病毒復制的水平取決于這些細胞的活化狀態(tài)。[請參考Rosenberg et al.，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，1989]。單核因子(monokines)如TNF已表明，在單核細胞和/或巨噬細胞里活化HIV的復制[參閱Polietal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制單核因平(monokine)的產(chǎn)生或抑制其活性，將有助于限制HIV感染的擴大，這正如上述的T細胞那樣。
TNF對于其它病毒的感染也起著各種不同的作用，例如對于巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒等，作用機理同上面所述。
TNF也與酵母菌和真菌感染有聯(lián)系。尤其是白色念株菌已表明在體外的人單核細胞和自然殺傷細胞里誘導TNF的產(chǎn)生。[參閱Riipi et al.，Infection and Immunity，58(9)2750-54，1990；Jafari et al.，Journal of Infectious Diseases164389-95，1991。還請參閱Wasanet al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)2046-48，1991；Luke et al.，Journal of Infectious Diseases，162211-214，1990]。
對有需要的哺乳動物應用本發(fā)明化合物抑制TNF，可進一步加強其控制TNF不良作用的能力。本發(fā)明的化合物還可用于治療TNF介導的疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)是由于TNF過量的和/或無節(jié)制產(chǎn)生而引起或加劇的。
發(fā)明概述首先，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其可藥用鹽類
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6,(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6其中烷基基團可以由一個或幾個氟原子取代，或未被取代；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5是獨立的氫原子或含1-2個碳原子的烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳香基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或其中有1或2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其環(huán)烷基部分或雜環(huán)部分可未被取代，也可被1-3個甲基，1個乙基或羥基取代；條件是a)當R6是羥基時，m是2；或b)當R6是羥基時，r是2到6；或c)當R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m是1或2；或d)當R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r是1到6；e)當n是1，m是0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m，；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；R2是獨立選自-CH3或-CH2CH3，它們未被取代或被1個或1個以上的氟取代；s是0到4；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2-6個碳原子的烷基，2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基；Z是O、NR7、NCR4R5C2-6鏈烯基、NOR14，NOR15、NOCR4R5C2-6鏈烯烴、NNR4R14，NNR4R15、NCN，NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14，或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊環(huán))、二甲基酮縮硫醇、二乙基酮縮硫醇、2-(1，3-二氧戊環(huán))、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁硫戊環(huán))、二甲基縮酮或二乙基縮酮；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基或是未被取代，或是被甲基或乙基取代一次或多次，這里的甲基或乙基或者是未被取代的，或者被1-3個氟原子取代，或被下述基團取代一次或多次-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；R8是氫或R9；R9是C1-4烷基，該烷基或是未被取代，或是被1到3個氟取代；R10是OR8或R11；R11是H、或C1-4烷基，該烷基未被取代，或是被1-3個F取代；或當R10和R11組成NR10R11時，它們可與N形成5-7員環(huán)，其中環(huán)中僅含碳原子或除碳原子外還任選地再包含至少一個選自O(shè)、N和S的雜原子。
R13是未被取代或取代的下列雜環(huán)芳基基團噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中R13在R12或R13上取代，這些環(huán)通過一個C原子相連接，每第二個R13環(huán)可能是未被取代的，或是被1或兩個C1-2烷基取代的，此C1-2烷基或是未被取代的，或是甲基上被1到3個氟原子取代的。
R14是H或R7；當R8和R14組成NR8R14時，它們可與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中僅含碳原子或除含碳原子外還任選還包含一個或幾個雜原子O、N或S；條件是(f)R7不是未被取代或被1-3個F取代的C1-4烷基。
本發(fā)明的另一組化合物，如通式(II)所表達，或其可藥用鹽，
式中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可能未被取代或由一個或幾個F取代；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5獨立地是H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基，噻喃基、C3-6環(huán)烷基、或含有1或2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未被取代的，或是被1-3個甲基、一個乙基或一個羥基取代的；條件是
a)當R6是羥基時，m是2；或b)當R6是羥基時，r是2到6；或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m是1或2；或d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r是1到6；e)當n是1，m是0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是H或X；R2是獨立選自-CH3或-CH2CH3，它們未被取代，或被一個或幾個F取代；s是0到4；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2到6個C原子的烷基，2到6個C原子的烯基或2-6個C原子的炔基；Z’是C(Y’)R14，C(O)OR14，C(Y’)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-，或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有雜環(huán)上可能有一個位置或幾個位置被R14取代；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或者C1-6烷基是未被取代，或被甲基或乙基取代一次或多次，該甲基或乙基是未取代或被1至3個氟取代，或被下述基團取代一次或多次-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基或未取代或取代芳基或雜芳基，選自(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8是自H或R9中獨立選擇的；R9是C1-4烷基，其未被取代或被1到3個F取代；R10是OR8或R11；R11是H或C1-4烷基，該烷基未被取代或被1-3個F取代；或者當R10與R11組成NR10R11，它們可與N組成5-7員環(huán)，該環(huán)僅含碳原子或含碳原子和再含至少一個雜原子O、N或S；R13是下列雜環(huán)芳基之一，它們被取代或未被取代噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；若R13取代發(fā)生在R12或R13上，這些環(huán)是通過C原子相連接的，每第二個R13環(huán)可以是未被取代的，或被1或2個C1-2烷基取代的，此C1-2烷基是未被取代的或是在甲基上被1到3個氟取代。
R14是H或R7；或者當R8與R14組成NR8R14時，它們可與N共同形成一個5-7員環(huán)，該環(huán)僅含碳原子或含碳原子和至少一個雜原子O、N或S；條件是(f)R7不是未被取代或被1-3個F取代的C1-4烷基。
本發(fā)明范圍也包括含有通式(I)和(II)的化合物以及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人類)體內(nèi)介導或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，給需要治療的哺乳動物以有效劑量的通式(I)和(II)的化合物，具體如下。
本發(fā)明進一步提供了治療過敏和炎癥的方法，包括給需要治療的哺乳動物(包括人類)以有效劑量的通式(I)和(II)的化合物。
本發(fā)明也提供了治療哮喘的方法，包括給需要治療的哺乳動物(包括人類)以有效劑量的通式(I)和(II)的化合物。
本發(fā)明也涉及在哺乳動物體內(nèi)(包括人類)抑制TNF產(chǎn)生的方法，給需要治療的哺乳動物(包括人類)以抑制TNF有效量的通式(I)和(II)的化合物。該方法可能用于預防治療，阻止某些TNF介導的某些癥狀。
本發(fā)明也涉及治療人類感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括給需要治療的人投以抑制TNF有效量的通式(I)和(II)的化合物。
通式(I)和(II)的化合物也用來治療其它病毒感染的疾病，這些病毒對于TNF上調(diào)是敏感的，或者在體內(nèi)誘導TNF產(chǎn)生。
此外，通式(I)和(II)化合物也用于治療酵母和真菌感染，此處的酵母和真菌對TNF上調(diào)敏感或在體內(nèi)誘導TNF產(chǎn)生。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及需要治療的哺乳動物體內(nèi)介導或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，也涉及抑制需要治療的哺乳動物體內(nèi)TNF產(chǎn)生，包括給予上述哺乳動物有效劑量的通式(I)和(II)的化合物。
磷酸二酯酶IV抑制劑用于治療下列各種過敏性疾病或炎癥哮喘、慢性支氣管炎、特異性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、青春結(jié)膜炎、嗜酸性肉芽腫、牛皮癬、風濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒素性休克和成人呼吸窘迫綜合癥。此外，PDE IV抑制劑可用于治療尿崩癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如抑郁癥和多梗死性癡呆。
預期要治療的病毒是那些使受感染者產(chǎn)生TNF，或者是那些對于抑制是敏感的，如通過通式(I)和(II)的化合物制成的TNF抑制劑直接或間接地減少其復制。這類病毒包括下列病毒(但不限于)HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、皰疹病毒組，如帶狀皰疹和單純性皰疹等病毒。
本發(fā)明尤其涉及遭受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之苦的哺乳動物治療方法，包括給予需要治療的哺乳動物抑制TNF有效劑量的通式(I)和(II)的化合物。
本發(fā)明的化合物除了與治療人類疾病有關(guān)外，還可能與獸醫(yī)有聯(lián)系，用以抑制需要治療的獸類體內(nèi)TNF的產(chǎn)生。在動物類中，治療由TNF介導的疾病(包括治療或預防)，包括前面提到的各種疾病，最主要的是病毒感染。例如，這些病毒(但不限于)貓族免疫缺陷病毒(FIV)或其它的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，如馬科感染的貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊髓鞘脫落病毒，maedi病毒及其它Lenfiviruses。
本發(fā)明的化合物也用于治療酵母菌或真菌的感染，只要這些酵母菌和真菌對TNF上調(diào)是敏感的，或者它們誘發(fā)TNF在體內(nèi)產(chǎn)生。較好療效的一種疾病是真菌軟膜蛛網(wǎng)膜炎。此外，通式(I)和(II)的化合物也可與其它合適選擇用于全身酵母菌和真菌感染的藥物配合。為治療真菌感染，選用配合的藥物(不限于此)有多粘菌素類，如多鏈絲霉素B；咪唑類化合物，如克霉唑、益康唑、雙氯苯咪唑、酮康唑；三唑類化合物，如Fluconazole、和itranazole，以及兩性霉素類化合物，特別是兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B。
給需要治療的哺乳動物以有效劑量的通式(I)和(II)的化合物，也可抑制和/或減少抗真菌劑、抗細菌劑及抗病毒劑的毒副作用。這些化合物抑制或減少兩性霉素的毒性較有效，尤其是對兩性霉素B。
這里的“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”等基團，包括1-10個碳的直鏈或支鏈基團，除非鏈長已被限制，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，以及類似物。
“鏈烯基”包括1-6個C的直鏈或支鏈，除非鏈長被限制，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或3-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”是指3-7個C原子基團，如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
“芳基”或“芳烷基”，除特別說明外，是指含6-10個C的芳香環(huán)或環(huán)系，如苯基、芐基、苯乙基或萘基。單環(huán)芳基較好，即苯基較好。烷基鏈指1-4個C的直鏈或支鏈?！半s芳基”是含一個或幾個雜原子的芳香環(huán)。
“鹵”是指所有的鹵素即氟、氯、溴或碘。
“抑制IL-1的產(chǎn)生”或“抑制TNF產(chǎn)生”的意思是a)在人體內(nèi)，所有細胞，包括單核細胞或巨噬細胞(但不限于此兩種細胞)釋放IL-1的作用被抑制，使體內(nèi)過量的IL-1或TNF分別降低到正常水平或低于正常水平；b)在人體內(nèi)，在翻譯或轉(zhuǎn)錄的水平上，過量的IL-1或TNF，分別下調(diào)到正常水平或低于正常水平；或c)通過抑制IL-1的直接合成或抑制TNF的水平，翻譯后下調(diào)。
“TNF介導的疾病或疾病狀態(tài)”是指TNF起作用的所有的疾病，或是由于TNF本身產(chǎn)生而致病，或者是TNF引起其它細胞因子釋放，如IL-1或IL-6(但不限于此)的釋放而致病。例如在某一病態(tài)，IL-1是主要成分，其產(chǎn)生或作用相應于TNF被加強或分泌，那么這種病態(tài)即被認為是TNF介導的病態(tài)。因為TNF-β(亦稱為淋巴細胞毒素)與TNF-α(亦稱為α-腫瘤壞死因子)結(jié)構(gòu)很相似，且與相同的細胞受體結(jié)合，產(chǎn)生相似的生物效應，TNF-α和TNF-β也都能被本發(fā)明的化合物抑制，因此，除特別說明外，把它們統(tǒng)稱為“TNF”。抑制TNF-α更好。
“細胞因子”是指任何一個分泌的多肽，它影響細胞功能；同時是一種在免疫、炎癥或造血應答中調(diào)節(jié)細胞間相互作用的分子。細胞因子包括，但不限于，單核因子和淋巴因子，不管它們是什么細胞產(chǎn)生的。用于治療受HIV感染的人類的、由本發(fā)明化合物抑制的細胞因子必須是下面(a)和/或(b)中所指的細胞因子，(a)T-細胞活化作用的引發(fā)和/或維持和/或活化的T-細胞介導的HIV基因表達和/或復制，(b)與任何細胞因子介導的疾病相關(guān)的問題，如惡病質(zhì)(cachexia)或肌肉退化。最好它的細胞因子是TNF-α。
在需要治療的哺乳動物(包括人)體內(nèi)，所有通式(I)和(II)的化合物在抑制TNF產(chǎn)生的方法中是有用的，最好是抑制巨噬細胞內(nèi)的TNF、單核細胞內(nèi)的TNF，或者是巨噬細胞和單核細胞內(nèi)的TNF。所有通式(I)或(II)的化合物在抑制或介導PDE IV的酶活性或催化活性的方法中是有用的，在治療其傳遞的病態(tài)時是有用的。
較好的化合物如下在通式(I)和(II)的化合物中，R1是被一個或幾個鹵素取代的烷基，其中鹵素較好的是F和Cl，而R1最好是被1或幾個F取代的C1-4烷基。較好的鹵代烷基的鏈長是含1-2個C原子，而最好是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、CH2CF3和CH2CHF2。在通式(I)和(II)的化合物中，優(yōu)選R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2C5-6環(huán)烷基、OH取代的或未被取代的C4-6環(huán)烷基、C7-11聚環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、未取代或由1或幾個F取代的芐基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
當R1是(CR4R5)時，R4和R5獨立是H或烷基。這考慮到單個的亞甲基單元的支鏈作為(CR4R5)n或(CR4R5)m；每個重復的亞甲基單元是彼此獨立的，例如，當n＝2時，則(CR4R5)n可能是-CH2CH(-CH3)-。重復的亞甲基單元或支鏈烴的單個H原子，可以是未被取代的，或者是被彼此獨立的F所取代，以便獲得如上面提到的較好的R1取代基。
當R1是C7-11多環(huán)烷基，例如雙環(huán)[2.2.1]-庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、三環(huán)[5.2.1.02，6]癸基，等等。其它的例子請參閱Saccamano等，WO 87/06576，1987年11月5日公開。它的內(nèi)容，收集于此作為參考。
Z較好的是O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、2-(1，3-二噻烷)、二甲基酮縮硫醇、2-(1，3-二氧戊環(huán))或二甲基縮酮。Z最好是O、NR7、NOR14、NOR15和2-(1，3-二氧戊環(huán))。
通式(I)和(II)中優(yōu)選X基團是YR2，Y是氧。通式(I)和(II)中較好的X2基團是O；通式(I)和(II)中較好的X3基團是H；適用時，較好的R2基團是未被取代或被1個或幾個鹵素取代的C1-2烷基。鹵原子較好的是F和Cl，最好是F。較好的R2基團是甲基，或是氟代烷基、特別是氟代C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2。而最好的R2基團是-CHF2和-CH3。
R7較好的包括R13、未被取代的或被取代的-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、被取代的或未取代的嘧啶基以及被取代的或未被取代的(CH2)0-2苯基。
當R10和R11組成-NR10R11，R10和R11與它們所連接的N組成5-7員環(huán)，環(huán)上僅含碳原子或碳原子和至少一個其他雜原子O、N或S時，這種環(huán)較好的包括(但不限于)1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基環(huán)。
當R8與R14形成-NRaR14，R8與R14與它們所連接的N形成5-7員環(huán)，環(huán)上僅含碳原子或碳原子和至少其他雜原子O，N或S時，這種環(huán)較好的包括(但不限于)1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、和吡咯基。適當時各環(huán)可以再被取代，即可能的N或C原子由R7取代，R7的定義參見通式(I)和(II)。C原子上的取代包括(但不限于)2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。在N原子上的R7取代包括(但不限于)1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。有些環(huán)可能被R7取代一次或幾次。
含有雜環(huán)的NR8R14的較好的基團是5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
較好的R13環(huán)包括(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，5-噁唑烷基)、(2-，4-，或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當R7基團是未被取代的，或是被下列雜環(huán)取代的咪唑基、吡唑基、嘧啶基、三唑基、四唑基或噻唑基時，雜環(huán)本身可以是未被取代的，也可以在環(huán)上的N或C原子上被R8取代，如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或者1-(R8)-5-三唑基。適當時，環(huán)可能被R8取代-次或幾次。
W較好的基團是3-5C原子的烷基、鏈烯基或炔基。在鏈烯基或炔基中，存在著1或2個雙鍵或叁鍵。W最好的基團是乙炔基或1，3-丁二炔基。
通式(I)和(II)的化合物，較好的是R1是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C5-6環(huán)烷基、未被取代的或被OH取代的-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、未被取代的或被一個或幾個F取代的芐基或-C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH；R2是甲基或氟代烷基；R3是R7，其中R7是未被取代的或取代的芳基或雜芳環(huán)基；X是YR2；Z是O、NR7。
Z’優(yōu)選為COOR14。
最好的化合物是其中R1為-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、-3-羥基環(huán)戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是O；X2是O；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或未被取代的嘧啶基環(huán)；Z是O、NR7。
由本發(fā)明化合物制備的藥用鹽類，也包括在本發(fā)明范圍。這些鹽可以作為藥用。即這些鹽保持著原來化合物的生物活性，并且在使用和治療時不出現(xiàn)不良反應或毒副作用。
化合物的藥用鹽類是按標準方法制備的。將母體化合物溶于適當溶劑中，用過量的有機酸或無機酸進行處理，例如當母體化合物是堿性的，加酸制成鹽，或者當母體分子包括COOH時，加過量的有機或無機堿則制得其藥用鹽類。
本發(fā)明的藥物組合物包含有藥用載體或稀釋劑和一定量的通式(I)和(II)的化合物?；衔锏暮?，可以是達到有效生理應答的劑量，也可以是較少的含量，這時使用者就要多用幾個單位劑量，以達到治療效果。這些組合物可以是固體，液體或氣體形式。使用時這三種形態(tài)可以互相轉(zhuǎn)換。例如固態(tài)的藥可制成氣溶膠形式使用，液態(tài)的藥，也可噴霧使用或制成氣溶膠使用。
由發(fā)明化合物制備的藥物組合物及藥用載體或稀釋劑的特性主要取決于給藥的途徑，例如非腸胃給藥、局部用藥、口服或吸入法給藥等等。
對于局部用藥的藥物組合物應是乳劑、軟膏劑、搽劑、洗劑和糊劑、氣溶膠和滴劑，以便于治療皮膚、眼睛、耳朵或鼻子。
為適應非腸道用藥，藥物組合物應制成無菌的注射液，如安瓿，或者水相或非水相液態(tài)懸浮液。
口服給藥的藥物組合物應是片劑、膠囊、粉劑、丸劑、atroche，錠劑、糖漿劑、口服液或乳劑。
當藥物組合物制備成溶液或懸浮液時，適當?shù)乃幬镙d體或稀釋劑有含水體系，如水；非水體系有乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液體石蠟，以及它們與水的混合物；對固體系統(tǒng)，用乳糖、白陶土和甘露醇；對于氣溶膠體系，用二氯二氟甲烷、三氟氯乙烷、以及壓縮二氧化碳等。除藥用載體或稀釋劑外，組合物中可能還包括其它成分，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑等等，只要這些成分在治療時不產(chǎn)生不良效應即可。
上述藥物組合物是按照通常的制劑工藝，得到需要的最終產(chǎn)品。
在這些藥物組合物中載體或稀釋劑的量不是固定的，一般比較好的做法，是使這些載體或稀釋劑在活性成分的藥劑懸浮液或溶液中占主要比例。當稀釋劑是固體時，它的含量可少于、等于或大于固體的活性成分。
通常，通式(I)的化合物的給藥量是掌握在足夠抑制病癥，而又不致于產(chǎn)生毒副作用，這種病的因素包括白三烯。局部給藥的處方中，活性成分占0.01-5.0％，視感染區(qū)的預防或治療的需要而定。當采用口服或其它消化道系統(tǒng)給藥或者注射給藥時，組合物的劑量是選擇在每次用藥時，有效成分含量在50mg-1,000mg之間。為了方便，每天用藥1-5次，每次劑量相同，使每天用藥量約在50-5,000mg之間。
應當認識到，某些通式(I)和(II)的化合物存在著消旋的形式或光學活性形式；有些也存在著明顯不同的非對映異構(gòu)體形式，因而具有明顯不同的物理和生物學性質(zhì)。所有這些化合物被考慮是本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通式(I)的化合物(其中Z為O)或通式(II)的化合物可能存在著互變異構(gòu)形式，如烯醇式。這種情況可從下面情況看出，相對于環(huán)己烷環(huán)，“＝O”是外向環(huán)(或
)；這與內(nèi)向環(huán)或-C(-OH)＝C(-R)-部分是不相同的，后者環(huán)己烷環(huán)在1-2位是不飽和的，即環(huán)己-1-烯，或
，在通式(II)中，R是Z。還應當認識到，外向形環(huán)的2-位，可以發(fā)生取代(R)，如在通式(I)或(II)中那樣。
下面例子是為了進一步說明描述的發(fā)明。這些例子僅是為了解釋發(fā)明，決不在任何形式上給發(fā)明以限制，發(fā)明者權(quán)利要求載于權(quán)利要求書。
按照本發(fā)明用藥，不會出現(xiàn)不可接受的毒副作用。制備方法合成反應式，并附文字說明通式(I)的化合物，可以通過下述工藝來制備，包括例如，在適當?shù)娜軇├?如胺)，在三苯膦存在條件下，采用適當催化劑如鹵化銅(1價銅)和鈀化合物(鈀為2價或0價)，使反應式1中的化合物I炔端基與鹵代芳烴(例如碘苯)反應，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)程序進行，接著在標準條件下，水解縮酮保護基團，得到反應式I的通式2的化合物。反應式I的通式1的化合物，可通過共同待審的美國專利申請，07/862,083、07/968,753和PCT/US93/01990(指定美國1993年3月5日提交，WIPO公開號WO93/19748)或PCT申請PCT/US93/02325公開號為WO93/19750中介紹的類似的方法來制備。
反應式1
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，C6H5l，哌啶；b)吡啶鎓對甲苯磺酸酯(H3C)2CO/H2O通式(I)的化合物，也可這樣來制備。例如在適當溶劑里(例如胺)，在如三苯膦存在條件下，采用適當?shù)拇呋瘎?，如鹵化銅(1價)和二價或零價的鈀化合物，使反應式2中的化合物1端炔與適當?shù)柠u代物，R3X(這里R3即通式(I)中定義的R3，或者可以轉(zhuǎn)變?yōu)镽3的基團)反應，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)的程序進行，得到反應式2的通式2的化合物。對R3部分，通過官能團的標準變換，通式(I)的這些化合物可轉(zhuǎn)換成通式(I)的其它化合物。采用類似于共同待審的US申請07/862,083、07/968,753和PCT/US93/01990(指定美國，1993年3月5日提交，WIPO公開號WO93/19748)或PCT申請PCT/US93/62325，公開號為WO93/19750中的方法，可制備反應式2通式1的化合物。
反應式2
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，R3X，哌啶另外的方法，是端炔烴(例如反應式3的化合物1)氧化羰基化。例如利用適當?shù)慕饘冫}(如銅鹽)與催化用量的鈀鹽，在適當?shù)膲A(例如醋酸鈉，作為酸吸收劑)存在下，在適當醇里(如甲醇)，按照Tsujiet al(Tet.Letter.，1990，21，849)方法；接著在標準條件下水解甲酯，得到通式(I)的化合物(反應式3的化合物2)；通過羧基酯部分的標準變換，通式(I)的這些化合物可轉(zhuǎn)變成通式(I)的其它化合物。
反應式3
a)PdCl2，CuCl2，NaO2CCH3，CO，CH3OH通式(II)的化合物的制備，示于反應式4，制備方法類似于上述反應式1，2和3。取決于通式(II)的化合物中Z1基團確切的性質(zhì)，在偶聯(lián)步驟需要二O基保護，例如，通式(II)的化合物其中“＝O”是二甲基縮酮或2-(1，3-二氧戊環(huán))，接著脫保護。然后按著共同待審的美國專利申請07/862,083，07/968,753和PCT/US93/01990(指定美國，于1993年3月5日提交，WIPO公開號WO93/19748)或PCT/US93/02325(公開號WO93/19750中介紹的方法進行合成反應，得到通式(II)的化合物；同樣，Z1基團在偶聯(lián)步驟可能需要保護，接著脫保護得到通式(II)的化合物，本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員對于這些保護基團是很了解的。(參閱Greene，T.and Wuts，P.G.M.，有機合成中的保護基團，第二版，John Wiley and Sons，New York，1991.)反應式4
a)Pd(PPh3)4，PPh3.Cul，R3X，哌啶通式(I)和(II)的其它化合物的制備，可以采用類似上述的及實施例中方法。
應當認識到，通式(I)和(II)的化合物，可能存在著不同的非對映異構(gòu)體形式，它們具有明顯不同的物理和生物學性質(zhì)；這些異構(gòu)體可通過標準的色譜方法來分離。
下面給出實施例進一步解釋本發(fā)明。這些實施例僅為解釋本發(fā)明，決不應誤認為以任何方式限制本發(fā)明。發(fā)明者的權(quán)利要求載于權(quán)利要求中。合成實施例實施例14-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)環(huán)己烷的制備1a)4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(1.0g，3.19mmol，按PCT申請PCT/US93/01990(WIPO公開號WO93/19748)如PCT申請PCT/US93/02325(WIPO公開號WO93/19750)中描述的方法制備)與苯(25ml)的溶液用對甲苯磺酸(5mg)和乙二醇(0.18ml，3.19 mmol)處理并在氬氣保護下加熱回流，經(jīng)Dean-Stark阱從混合物中除去水。1.5小時后，加乙醚(200ml)，溶液用5％碳酸氫鈉水溶液洗，用飽和食鹽水洗，用無水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)得到清亮的無色油狀物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.0(m，2H)，6.85(d，J＝7 Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.0(m，4H)，3.85(s，3H)，1.58-2.20(m，16H)。1b)4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-甲?；h(huán)己烷氫化二異丁基鋁(1.0M的甲苯溶液，8.13ml，8.13mmol)在氬氣保護下滴加到4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷(1.16g，3.19mmol)與甲苯(20ml)的溶液中。室溫反應18小時后，加飽和亞硫酸氫鈉溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有機萃取液，用飽和食鹽水洗，無水碳酸鉀干燥、蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到清亮無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，6.88(brs，2H)，6.80(s，1H)，4.73(m，1H)，3.95(m，4H)，3.85(s，3H)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.57-1.99(m，12H)。1c)4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(重氮甲基)磷酸二甲酯(0.516g，3.44mmol，按Seyferth，D.；Marmor，R.S.；Hilbert，P.J.Org.Chem，1971，36(10)，1379-1386制備)與無水四氫呋喃(10ml)的溶液在-78℃和氬氣保護下經(jīng)導管滴加到叔丁醇鉀(0.386g，3.4mmol)與無水四氫呋喃(10ml)的溶液中。往該溶液中迅速加入4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-甲?；h(huán)己烷(0.62g，1.72mmol)與無水四氫呋喃(10ml)的溶液。2小時后反應溶液升至室溫，加水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取液，用飽和和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得白色固體。mp53.5-55℃。1d)4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)環(huán)己烷在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.15g，0.42mmol)，2-溴吡啶(0.040ml，0.42mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)-鈀(0)(0.02g，4％)，碘化亞銅(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80℃加熱0.5小時。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)環(huán)己烷，為白色泡泡糖狀物。
mp41-42℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝4.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.99(s，4H)，3.84(s，3H)，2.25(m，2H)，2.15(m，4H)，1.8-2.0(m，8H)，1.59(m，2H)。
實施例24-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷的樣品(0.15g，0.42mmol)用微量三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(O)和碘化亞銅(I)處理。然后加碘苯(0.47ml，4.2mmol)和哌啶(2ml)，混合物在氬氣保護下加熱。3小時后，混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用稀鹽酸溶液洗1次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到清亮的無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.3(m，3H)，7.23(d，J＝2Hz，1H)，7.12(dd，J＝2 and 8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.0(s，4H)，3.85(s，3H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.78-2.03(m，10H)，1.6(m，2H)。
實施例34-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.18g，0.42mmol)與4∶1丙酮/水(5ml)的溶液中加對甲苯磺酸吡啶(5ml)?；旌衔镌跉鍤獗Ｗo下加熱回流。6小時后加水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取液，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用乙醚/己烷研磨進行純化，得白色固體。mp.99-100℃。
實施例44-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(2-吡啶乙炔基)環(huán)己烷(0.17g，0.39mmol)、對甲苯磺酸吡啶(0.10g，0.39mmol)、丙酮(4ml)和水(1ml)的混合物回流3天，蒸發(fā)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶乙炔基)環(huán)己-1-酮，為蠟狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.85(s，3H)，3.07(dt，J＝14.4，5.8Hz，2H)，2.49(d，J＝14.8Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.27(dt，J＝13.4，3.9Hz，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.61(m，2H)。分析(C25H27NO3·0.65H2O)calcdC，74.84；H，7.11；N，3.49；實測C，75.00；H，6.83；N，3.52.
實施例54-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(4-硝基苯乙炔基)環(huán)己烷的制備在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔環(huán)己烷(0.15g，0.42mmol)、4-碘硝基苯酚(0.11g，0.42mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)-鈀(0)(0.02g，4％)、碘化亞銅(I)(0.005g，6％)和三苯基膦小結(jié)晶。于80℃加熱0.5小時后，加水和1N鹽酸?；旌衔镉枚燃淄檩腿?次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(4-硝基苯乙炔基)環(huán)己烷，為桔紅色蠟狀物。
mp58-59℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.01(s，4H)，3.85(s，3H)，1.8-2.3(m，14H)，1.6(m，2H)。
實施例64-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(4-硝基苯基乙炔基)環(huán)己烷(0.19g，0.40mmol)與甲醇(1ml)、乙酸(1.2ml)和水(1.2ml)的溶液中加三氯化鈦(0.3g，2mmol)。室溫攪拌1.5小時后，加水(1.2ml)和氫氧化銨(2.5ml)。再攪拌1小時后，加甲醇(17.5ml)、5％碳酸鈉(17.5ml)和二氯甲烷(35ml)，繼續(xù)攪拌3天。懸浮液用硅藻土過濾，用二氯甲烷充分洗，蒸發(fā)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基乙炔)環(huán)己-1-酮，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，2H)，4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.05(dt，J＝14.3，4.1Hz，2H)，2.45(brd，J＝14.6Hz，2H)，2.29(m，4H)，1.8-2.0(m，6H)，1.61(m，2H)。
實施例74-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-乙酰胺基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.12g，0.29mmol)與二氯甲烷(3ml)的溶液中加吡啶(5滴)和乙酸酐(0.081ml，0.86mmol)，反應混合物室溫攪拌2小時。加1N鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯)-4-(4-乙酰胺基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，為白色固體。mp.79-80℃；元素分析(C28H31NO4·0.5H2O)，計算值C，73.98；H，7.10；N，3.08；實測值C74.11；H，7.24；N，3.03。
實施例84-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-硝基苯基乙炔基)環(huán)己烷的制備在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.14g，0.38mmol)、3-碘硝基苯酚(0.10g，0.38mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)-鈀(0)(0.028，4％)、碘化亞銅(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小晶體。70℃加熱0.33小時后，混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-硝基苯基乙炔基)環(huán)己烷，為桔紅色蠟狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.01(s，4H)，3.85(s，3H)，2.18(m，4H)，2.07(m，2H)1.93(m，4H)，1.85(m，4H)，1.6(m，2H)。
實施例94-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-硝基苯基乙炔基)環(huán)己烷(0.17g，0.35mmol)與甲醇(1ml)、乙酸(1.2ml)和水(1.2ml)的溶液中加三氯化鈦(0.3g，2mmol)。室溫攪拌1.5小時后，加三氯化鈦(0.3g，2mmol)和水(1.2ml)，混合物于室溫攪拌0.5小時，于45-50℃攪拌0.5小時，然后冷至室溫。加水(1.2ml)和氫氧化銨(2.5ml)。再攪拌1小時后，加甲醇(17.5ml)，5％碳酸鈉(17.5ml)和二氯甲烷(35ml)，繼續(xù)攪拌2小時。懸浮液用硅藻土過濾，用二氯甲烷充分洗，萃取、蒸發(fā)。殘留物用二氯甲烷稀釋，有機層用5∶95氫氧化銨∶水洗，無水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。閃式色譜純化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮和4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-氨基苯基乙炔基)環(huán)己烷的混合物(0.07g)。該混合物與一刮鏟尖對甲苯磺酸吡啶、4ml丙酮及水(1ml)回流3天，然后蒸發(fā)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。閃式色譜純化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(m，2H)，6.87(m，2H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.8(m，1H)，3.85(s，3H)，3.7(br，2H)，3.04(dt，J＝14.3，6.0Hz，2H)，2.47(brd，J＝14.6Hz，2H)，2.2-2.3(m，4H)，1.8-2.0(m，6H)，1.61(m，2H)。
實施例104-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-乙酰胺基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.07g，0.18mmol)與二氯甲烷(2ml)的溶液中加吡啶(3滴)和乙酸酐(0.05ml，0.53mmol)，反應混合物于室溫攪拌2小時。加1N鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用45∶55乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-乙酰胺基苯基乙炔基)環(huán)己酮，為白色固體。mp.63-64℃；元素分析(C28H31NO4·1.75H2O)，計算值C，70.49；H，7.29；N，2.94；實測值C70.09；H，6.94；N，2.83。
實施例114-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)環(huán)己烷的制備在氬氣保護下，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.150g，0.421mmol)和3-碘苯甲酸甲酯(0.110g，0.421mmol)與哌啶(2.1ml，無水)的混合物用四(三苯基膦)鈀(0)(0.020g，0.017mmol)、碘化亞銅(0.010g，0.053mmol)和三苯基膦(結(jié)晶)處理，混合物于80℃加熱40分鐘。反應混合物冷至0℃，傾入冰水中，用3N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取5次。有機層依次用稀鹽酸洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮。殘留物先吸附到硅膠上再用硅膠色譜純化，用15％至20％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到亮黃色油狀物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.11(t，J＝1.4Hz，1H)，7.97(d-d，J＝1.3Hz；J＝7.9Hz，1H)，7.63(d-d，J＝7.8Hz；J＝1.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2，1H)，7.15(d-d，J＝8.4Hz；J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.00(s，br，4H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，2.4 to 1.75(m，18H).
實施例124-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)環(huán)己烷(0.060g，0.12mmol)與含3N鹽酸(0.60ml)的四氫呋喃(5ml)的溶液在氬氣保護下于55-60℃加熱2小時。冷的反應混合物在冰冷的碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。有機層用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得樹脂狀物。元素分析(C28H30O5·1/4H2O)，計算值C，74.56；H，6.82；實測值C74.43；H，6.80。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.00(d-d，J＝1.5Hz；J＝6.6Hz，1H)，7.65(d-d，J＝1.3Hz，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1，1H)，7.12(d-d，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.0Hz，J＝14.2，2H)，2.50(d，br，J＝14.8，2H)，2.4-2.2(m，4H)，2.0-1.5(m)。
實施例134-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-羧基苯基乙炔基)環(huán)己烷的制備在氬氣保護下4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)環(huán)己烷(0.12g，0.245mmol)與甲醇(5ml)的溶液用10％氫氧化鈉水溶液(0.3ml，0.734mmol)處理，并于55-60℃加熱2.5小時。冷反應混合物在氬氣流中濃縮，殘留物在用稀鹽酸酸化的冷水和二氯甲烷之間分配。水層用二氯甲烷再萃取2次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，得到的標題化合物為油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2，1H)，7.14(d-d，J＝8.4Hz；J＝2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.82(p，1H)，4.01(t，4.2H)，3.85(s，3.2H)，2.4 to1.5(m，17H)。
實施例144-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-羧基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞甲基二氧)-4-(3-羧基苯基乙炔基)環(huán)己烷(0.11g，0.23mmol)與含3N鹽酸(0.7ml)的四氫呋喃(6ml)的溶液在氬氣保護下在55-70℃加熱2小時。冷反應混合物減壓濃縮，殘留物在冷水和二氯甲烷之間分配。有機層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/水(90/5/0.25至90/10/0.5)洗脫，減壓濃縮。殘留物溶于甲醇，減壓濃縮發(fā)泡，得白色破碎的玻璃體。元素分析(C27H28O5·1/4H2O·1/4CH3OH)，計算值C，73.55；H，6.68；實測值C73.51；H，6.66。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(t，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d-d，J＝1.3Hz；J＝7.9Hz，1H)，7.72(d-d，J＝1.3Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝2.2，1H)，7.13(d-d，J＝2.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，4.82(p，1H)，3.86(s，3H)，3.25(d，J＝20Hz，CH3OH，0.55H)，3.04(d-t，J＝5.8Hz，J＝14.5，1.7H)，2.50(d，br，J＝14.8，1.8H)，2.4-2.2(m，4H)，2.0-1.5(m)。
實施例154-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)環(huán)己-1-酮15a).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷(0.10g，0.28mmol)和4-溴吡啶(0.54g，2.8mmol)與哌啶(1.5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.013g，4％)、碘化亞銅(I)(0.004g，6％)及三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱0.5小時。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基乙炔基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷，為淺黃色油狀物(0.11g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.3Hz，2H)，7.33(d，J＝5.3Hz，2H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.00(m，4H)，3.85(s，3H)，2.0-2.2(m，6H)，1.8-2.0(m，8H)，1.59(m，2H)。15b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷(0.10g，0.24mmol)、對甲苯磺酸吡啶(0.06g，0.24mmol)、丙酮(4ml)和水(1ml)的混合物回流20小時，然后蒸發(fā)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.08g，91％)，為白色固體，mp.148-149℃。元素分析(C25H27NO3·0.5H2O)，計算值C，75.29；H，7.08；N，3.51；實測值C，75.51，H，6.95；N，3.42。
實施例164-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.22g，0.70mmol)和3-溴吡啶(0.70ml，7.0mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加四-(三苯基膦)鈀(0)(0.034g，4％)、碘化亞銅(I)(0.009g，6％)和三苯基膦的小晶體，混合物在80-85℃加熱0.5小時。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-哌啶乙炔基)環(huán)己-1-酮，為米色固體(0.22g，80％)。該產(chǎn)品進一步用乙醚-己烷研磨，mp.88-89℃。元素分析(C25H27NO3·0.375H2O)，計算值C，75.78；H，7.03；N，3.53；實測值C，75.77，H，6.89；N，3.40。
實施例174-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮17a).2-溴-5-羧甲基噻吩2-溴-5-羧甲基噻吩按文獻已知的標準方法制得，為白色固體，mp59-60℃。17b).4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.21g，0.7mmol)和2-溴-5-羧甲基噻吩(0.18g，1.2mmol)與三乙胺(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.031g，4％)、碘化亞銅(I)(0.008g，6％)，混合物于80-85℃加熱4.5小時。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為黃色油狀物(0.25g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，2.95(dt，J＝14.5，5.9Hz，2H)，2.49(brd，J＝14.5Hz，2H)，2.36(m，2H)，2.26(dt，J＝13.4，4.0Hz，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)ppm。元素分析(C26H28O5S·0.25H2O)，計算值C，68.32；H，6.28；實測值C，68.25；H，6.12。
實施例184-(2-羧基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮。鈉鹽，
4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(0.13g，0.30mmol)和粗研磨的氫氧化鉀(0.025g，0.45mmol)與四氫呋喃(5ml)、甲醇(5ml)、水(2ml)的溶液在氬氣保護下，室溫攪拌24小時。反應混合物用10％鹽酸酸化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用10％氫氧化鈉處理，生成鹽。反相色譜純化，用1∶1甲醇∶水洗脫，得4-(2-羧基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，鈉鹽，為白色固體(0.070g，55％)，mp194-195℃。元素分析(C25H25O5SNa·1.25H2O)計算值C，62.16；H，5.74；實測值C，61.90；H，5.49。
實施例194-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮19a).2-溴-5-氰基噻吩2-溴-5-氰基噻吩按文獻方法制得，為無色油狀物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝4Hz，1H)，7.10(d，J＝4Hz，1H)ppm。19b).4-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.22g，0.7mmol)、2-溴-5-氰基噻吩(0.13g，0.7mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.034g，4％)和碘化亞銅(I)(0.007g，6％)，混合物在85-90℃加熱2小時。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(0.06g，18％)。該產(chǎn)品與第二次類似的反應得到的產(chǎn)品(0.017g)合并，用二氯甲烷-己烷研磨，得到白色固體，mp.106-107℃。元素分析(C25H25NO3S·0.5H2O)，計算值C，70.07；H，6.11；N，3.27，實測值C，70.15；H，5.84；N，3.32。
實施例204-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮20a).2-溴-5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩2-溴-5-)5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文獻方法制得，為白色固體，mp.48-49℃。20b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-環(huán)己-1-酮)0.17g，0.88mmol(和2-溴-5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.18g，1.2mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.037g，4％)和碘化亞銅(I)(0.010g，6％)，混合物在85-90℃加熱2小時。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮，為白色蠟狀物，mp94-95℃。元素分析(C27H28N2O4S)，計算值C，68.04；H，5.92；N，5.88，實測值C，67.83；H，5.89；N，5.92。
實施例214-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮21a).4-溴-2-羧甲基噻吩4-溴-2-羧甲基噻吩按文獻方法制得，為棕色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，3.90(s，3H)ppm。21b).4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.25g，0.8mmol)和4-溴-2-羧甲基噻吩(0.27g，1.2mmol)與三乙胺(3.5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.038g，4％)和碘化亞銅(I)(0.010g，6％)，混合物在80-85℃加熱0.5小時。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為黃色玻璃體(0.15g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，2.98(dt，J＝14.8，5.7Hz，2H)，2.48(brd，J＝14.8Hz，2H)，3.33(m，2H)，2.26(dt，J＝13.6，4Hz，2H)，1.9-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)ppm。分析(C26H28O5S)計算C，69.00；H，6.24；實測.C，68.82；H，6.04。
實施例224-(2-羧基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(0.19g，0.43mmol)和粗研磨的氫氧化鉀(0.036g，0.64mmol)與四氫呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(0.4ml)的溶液在室溫與氬氣保護下攪拌24小時。反應混合物用10％鹽酸酸化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。閃式色譜純化，用0.1∶3∶97乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得4-(2-羧基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為米色固體(0.18g，95％)，mp80-82℃。元素分析(C25H26O5S·0.25H2O)計算值C，67.78；H，6.03；實測值C，67.72；H，6.02。
實施例234-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮23a).4-溴-2-氰基噻吩4-溴-2-氰基噻吩按文獻已知方法制得，為粉紅色固體，mp43-44℃。23b).4-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.25g，0.8mmol)和4-溴-2-氰基噻吩(0.15g，0.8mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.038g，4％)和碘化亞銅(I)(0.008g，6％)，混合物在85-90℃加熱24小時。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，該產(chǎn)品進-步用二氯甲烷-己烷研磨成白色固體(0.08g，24％)，mp112-113℃，元素分析(C25H25NO3S·0.375H2O)計算值C，70.44；H，6.09；N，3.29；實測值C，70.38；H，5.94；N，3.20。
實施例244-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮24a).4-溴-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩4-溴-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩按文獻方法制備，為白色固體，mp66-67℃。24b).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇氬氣保護下往反式-〔4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.25g，0.8mmol，按照未決申請P50287，同日提交，中描述的方法制備)和4-溴-2-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.20g，0.8mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.038g，4％)、碘化亞銅(I)(0.009g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于70-75℃加熱0.5小時。加5％鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕(0.20g，53％)，該產(chǎn)品再用二氯甲烷-己烷研磨成白色固體，mp142-143℃。元素分析(C27H30N2O4S)，計算值C，67.76；H，6.32；N，5.85；實測值C，67.85；H，6.42；N，5.54。24c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往氯鉻酸吡啶(0.04g，0.20mmol)與二氯甲烷(1ml)的懸浮液中于室溫下迅速加入順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕(0.06g，0.13mmol)與二氯甲烷(2ml)的溶液，混合物攪拌1小時。加乙醚(20ml)，繼續(xù)攪拌0.25小時?；旌衔镉霉柙逋联⑦^濾，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮，為無色油狀物。用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得白色固體(0.033g，53％)，mp94-95℃。元素分析(C27H28N2O4S1.0H2O)，計算值C，66.57；H，6.11；N，5.66；實測值C，65.46；H，5.74；N，5.60。
實施例254-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮25a).2-溴-4-羧甲基噻吩2-溴-4-羧甲基噻吩按文獻已知方法制備，為棕色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.47(s，1H)，3.86(s，3H)ppm..25b).4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.35g，1.12mmol)和2-溴-4-羧甲基噻吩(0.25g，1.13mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.044g，4％)、碘化亞銅(I)(0.011g，6％)和三苯基膦的小晶體，混合物于80-85℃加熱0.5小時。加水和10％鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為黃色膠狀物(0.29g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝1.1Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.97(dt，J＝14.4，5.7Hz，2H)，2.49(brd，J＝13.5Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.29(m，2H)，1.9-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)ppm分析(C26H28O5S)計算C，69.00；H，6.24；實測C，68.76；H，6.46。
實施例264-(4-羧基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(0.12g，0.427mmol)和粗研磨氫氧化鉀(0.045g，0.81mmol)與四氫呋喃(2.5ml)、甲醇(2.5ml)和水(0.5ml)的溶液在氬氣保護下室溫攪拌3天。反應混合物用10％鹽酸酸化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷萃取3次，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.25∶2.5∶97.5乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得4-(4-羧基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為米色泡泡糖狀物(0.11g，94％)，mp75-76℃。元素分析(C25H26O5S·0.25H2O)，計算值C，67.78；H，6.03；實測值C，67.73；H，5.80。
實施例274-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮27a).2-溴-4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩2-溴-4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文獻方法制得，為白色固體，mp.72-73℃。27b).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基〕環(huán)己-1-醇在氬氣保護下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)4-乙炔基環(huán)己-1-醇(0.25g，0.8mmol，按未決申請書P50287，同日提交，中描述的相同方法制備)和2-溴-4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.20g，0.8mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.038g，4％)、碘化亞銅(I)(0.009g，6％)和三苯基膦的小晶體，混合物于70-75℃加熱0.5小時。加5％鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕，再用二氯甲烷-己烷研磨，得白色固體)0.20g，53％(，mp142-143℃。元素分析(C27H30N2O4S·0.75H2O)，計算值C，65.90；H，6.45；N，5.69；實測值C，66.06；H，6.42；N，5.50。27c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護和室溫下，往氯鉻酸吡啶(0.07g，0.31mmol)與二氯甲烷(1ml)的溶液中迅速加順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕(0.10g，0.21mmol)與二氯甲烷(2ml)的溶液，攪拌0.5小時。加乙醚(20ml)，再攪拌0.5小時?；旌衔镉霉柙逋联⑦^濾，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷純化，得4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮，為白色固體，mp90-91℃。元素分析(C27H28N2O4S·0.25H2O)，計算值C，67.41；H，5.97；N，5.82；實測值C，67.43；H，5.87；N，5.80。
實施例284-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮28a).4-碘-2-硫甲基嘧啶4-碘-2-硫甲基嘧啶按文獻方法制備。(AJ.Majeed，.Antonsen，T.Benneche，K.Undheim.Tetrahedron1989，45，993-1006).28b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.35g，1.12mmol)和4-碘-2-硫甲基嘧啶(0.56g，2.4mmol，為4-碘-2-硫甲基嘧啶和4-氯-2-硫甲基嘧啶的混合物)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.051g，4％)和碘化亞銅(I)(0.014g，6％)，混合物在85-90℃加熱0.5小時。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮，為黃色樹脂狀物(0.35g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝5.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.86(s，3H)，2.99(dt，J＝14.7，8.7Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.46(brd，J＝18.7Hz，2H)，2.40(m，2H)，2.29(m，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)ppm。28c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺?；奏?4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.35g，0.81mmol)與氯仿(5ml)的溶液中，于-10℃和氬氣保護下，滴加3-氯過氯苯甲酸(0.31g，1.78mmol)的氯仿溶液，歷時20分鐘。反應混合物先于-10℃攪拌1小時，再于室溫攪拌1小時，然后用5％碳酸鈉處理，用二氯甲烷萃取3次，無水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。閃式色譜純化，1∶99甲醇∶二氯甲烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮，為白色泡泡糖狀物(0.27g，72％)，mp60-64℃。第二批用砜氧化得到白色泡泡糖狀物，m.p71-73℃。元素分析(C25H28N2O5S·0.25H2O)計算值C，63.47；H，6.07；N，5.92；實測值C，63.43；H，6.07；N，5.58。
實施例294-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基磺?；奏?4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.26g，0.56mmol)與甲醇(4ml)的溶液中于-78℃冷凝液氨(4ml)，封閉加壓管，反應液室溫攪拌2.5小時。冷卻后蒸去溶劑。兩次閃式色譜進行純化，第一次純化用2∶98甲醇∶二氯甲烷洗脫，第二次純化用4∶6乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為白色固體(0.18g，73％)，mp68-70℃。元素分析(C24H27N3O3·0.2H2O)，計算值C，70.46；H，6.75；N，10.27；實測值C，70.73；H，6.79；N，9.87。
實施例304-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮30a).1-甲基-2-碘咪唑1-甲基-2-碘咪唑按文獻方法制備，為白色固體，mp58-59℃。30b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.50g，1.6mmol)和1-甲基-2-碘咪唑(0.35g，1.6mmol)與三乙胺(50ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.074g，4％)、碘化亞銅(I)(0.018g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱1小時。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到不純的4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(0.16g，26％)，與第二次反應產(chǎn)物(0.16g，43％)合并，用閃式色譜純化，用1∶99甲醇∶二氯甲烷洗脫，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得到純4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.12g)，為米色固體，mp137-138℃。元素分析(C24H28N2O3·0.2H2O)，計算值C，72.77；H，7.23；N，7.07；實測值C，72.82；H，7.99；N，6.97。
實施例314-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮鹽酸鹽31a).1-叔丁基羰基-2-碘咪唑1-叔丁基羰基-2-碘咪唑按文獻方法制備，為白色固體，mp77-78℃。31b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-叔丁基羧基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.28g，0.9mmol)和1-叔丁基羰基-2-碘咪唑(0.29g，0.97mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.042g，4％)、碘化亞銅(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱1小時。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-叔丁基羰基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.18g，4％)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，3.84(s，3H)，3.18(m，2H)，2.44(m，4H)，2.22(m，2H)，1.8-2.0(m，6H)，1.6(m，11H)ppm。31c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮鹽酸鹽4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-叔丁基羰基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.18g，0.37mmol)和氯化氫飽和的乙酸乙酯(40滴)與乙酸乙酯(10ml)的溶液在氬氣保護下室溫攪拌24小時。懸浮液冷至0℃，過濾，得4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮鹽酸鹽(0.12g，76％)，為白色固體，mp183-184℃。元素分析(C23H26N2O3·HCl·0.25H2O)，計算值C，65.70；H，6.83；N，6.66；實測值C，65.46；H，6.65；N，6.44。
實施例324-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羥基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備32a).碘化4-(2-羥基乙氧基)苯在氬氣保護下熔融于小玻璃瓶中的碳酸亞乙酯(6.5g，74mmol)用4-碘苯酚(0.400g，1.82mmol)和碳酸鉀粉末(1.26g，9.1mmol)處理，并于90℃攪拌3小時?；旌衔镉美湎←}酸處理，除去過量的碳酸鉀，然后緩慢加過量的氫氧化鈉水溶液，混合物攪拌過夜。懸浮液用二氯甲烷萃取，用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濾液濃縮得白色固體，用閃式硅膠(20ml)色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得(0.128g，27％)標題中間體，為白色固體，mp76-77.5℃。32b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羥基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷按實施例11所述，碘代4-(2-羥基乙氧基)苯(0.059g，0.22mmol)、4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.080g，0.22mmol)與無水哌啶(1ml)的溶液用四(三苯基膦)鈀(0)(0.013g，0.011mmol)、碘化亞銅(0.0025g，0.013mmol)和三苯基膦(結(jié)晶)處理。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，1至2％甲醇-二氯甲烷)，減壓濃縮，得到標題中間體，為粘稠油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(d-d，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(p，J＝2.0Hz，1H)，4.09(t，J＝4.4Hz，2H)，4.00(s，4H)，3.97(t，J＝4.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.3 to 1.5(m，21H和H2O)。32c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羥基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮按實施例12的方法，將4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羥基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷(0.090g，0.18mmol)與四氫呋喃(8ml)的溶液用3N鹽酸(0.9ml)處理。用色譜純化(硅膠，40％至50％乙酸乙酯-己烷洗脫)，于60℃減壓濃縮至干，得標題化合物，為玻璃體。元素分析(C28H32O5·1/4H2O)，計算值C，74.23；H，7.23；實測值C，74.31；H，7.24。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.80(p，1H)，4.11(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.04(d-t，J＝14.1Hz，J＝6.1Hz，2H)，2.47(d，br，J＝13.0，2H)，2.4 to 1.5(m，19H和H2O)。
實施例334-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備33a).4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷按實施例1d的方法，攪拌下將4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.200g，0.56mmol)和4-碘苯甲酸甲酯(0.147g，0.56mmol)與三乙胺(2.5ml，無水)的溶液用四(三苯基膦)鈀(0)(0.032g，0.028mmol)、碘化亞銅(I)(0.0064g，0.034mmol)及三苯基膦(結(jié)晶)處理。反應混合物按實施例1d的方法萃取、色譜純化，減壓濃縮，得亮黃色油狀物(0.25g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，9.4Hz，2H)，7.50(d，J＝9.4Hz，2H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(d-d，J＝1.9Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，4.80(p，J＝3.8Hz，1H)，4.00(s，br，4H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.3 to 1.5(m，17H和H2O)。33b).4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷按實施例14所述，攪拌下將4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷(0.150g，0.12mmol)與四氫呋喃(7ml)的溶液用3N鹽酸(0.70ml)處理。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，減壓除去溶劑，得標題化合物，為樹脂狀物(0.063g，46％)。元素分析(C28H30O5·1/10H2O)，計算值C，75.01；H，6.79；實測值C，74.97；H，6.87。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5，1H)，4.80(p，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.2Hz，J＝14.4，2H)，2.50(d，br，J＝14.9，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.26(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.4Hz，2H)，2.00-1.5(m，11H和H2O)。
實施例344-(4-羧基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備按實施例13所述，在攪拌和氬氣保護下4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷(0.146g，0.326mmol)與無水甲醇(5ml)的溶液用10％氫氧化鈉水溶液(0.46ml，1.15mmol)處理。粗酸用色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷/甲酸10∶90∶1洗脫)，含產(chǎn)品的餾份用水洗3次，減壓濃縮，用乙醚結(jié)晶，真空干燥，得標題化合物，為白色固體(0.077g，55％)，mp170-171℃。元素分析(C27H28O5)，計算值C，74.98；H，6.53；實測值C，74.78；H，6.54。
實施例354-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備35a).4-碘苯氧乙酸甲酯4-碘苯酚(0.50g，2.27mmol)、2-溴乙酸甲酯(0.382g，2.50mmol)和碳酸鉀粉末(0.314g，2.27mmol)與無水丙酮的混合物在氬氣保護下封管，70℃加熱4小時。冷混合物過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用色譜純化(硅膠，40％至50％二氯甲烷-環(huán)己烷洗脫)，減壓除去溶劑，得標題中間體，為白色固體(0.41g，62％)，mp69-70℃。35b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)環(huán)己烷按實施例11的方法，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.150g，0.42mmol)和4-碘苯氧乙酸甲酯(0.123g，0.42mmol)與無水哌啶(2ml)的混合物于攪拌和80℃下與四(三苯基膦)鈀(0.027g，0.023mmol)、碘化亞銅(0.0048g，0.025mmol)和三苯基膦(結(jié)晶)的混合物反應1.5小時。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，50％至75％乙酸乙酯-石油醚洗脫)，減壓濃縮，得標題中間體，為粘稠的黃色油狀物(0.232g，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d-d，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，4.81(p，1H)，4.69(s，2H)，4.00(s，4H)，3.84(s，3H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，2.3 to 1.5(m，32H和H2O)。35c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮按實施例12所述，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基〕乙炔基)環(huán)己烷(0.232g，0.40mmol)與四氫呋喃(9ml)的溶液于攪拌下用3N鹽酸(0.90ml)處理。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷洗脫)，減壓除去溶劑，得標題化合物，為樹脂狀物(0.127g，59％)。元素分析(C28H30O5·1/10H2O)，計算值C，75.01；H，6.79；實測值C，74.97；H，6.87。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝9.1Hz，2H)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(d-d，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6，1H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，4.80(p，1H)，4.70(s，2H)，4.00(s，4H)，3.85(s，3H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.03(d-t，J＝6.1Hz，J＝14.3，2H)，2.47(d，br，J＝14.9，2H)，2.4-2.2(m，4H)，2.0 to 1.5(m，25H和H2O)。
實施例364-(2-〔4-羧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備36a).4-(2-〔4-羰甲氧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷按照實施例11的方法，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-乙炔基環(huán)己烷(0.075g，0.21mmol)和4-碘苯氧乙酸甲酯(0.060g，0.21mmol，按實施例35a的方法制備)與無水三乙胺(2ml)的混合物于攪拌下80℃與四(三苯基膦)鈀(0.018g，0.016mmol)、碘化亞銅(0.004g，0.021mmol)和三苯基膦(結(jié)晶)的混合物反應1.5小時。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，40％至50％乙酸乙酯/己烷洗脫)，減壓濃縮，得標題中間體，為暗紅色油狀物(0.080g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，9.4Hz，2H)，7.50(d，J＝9.4Hz，2H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(d-d，J＝1.9Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，4.80(p，J＝3.8Hz，1H)，4.00(s，br，4H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.3 to 1.5(m，17H和H2O)。32b).4-(2-〔4-羧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮按實施例12所述，4-(2-〔4-甲氧羰基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷(0.232g，0.40mmol)與四氫呋喃(9ml)的溶液于攪拌下用3N鹽酸(0.90ml)處理。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷洗脫)，減壓除去溶劑，得標題化合物，為樹脂狀物(0.127g，59％)。元素分析(C28H30O5·1/10H2O)，計算值C，75.01；H，6.79；實測值C，74.97；H，6.87。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5，1H)，4.80(p，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.2Hz，J＝14.4，2H)，2.50(d，br，J＝14.9，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.26(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.4Hz，2H)，2.00-1.5(m，11H和H2O)。
實施例374-(2-〔4-甲氧羰基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.075g，0.24mmol)和4-碘苯氧乙酸甲酯(0.070g，0.24mmol，按實施例35a制備)與無水三乙胺(1.2ml)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.012g，0.010mmol)、碘化亞銅(0.0024g，0.013mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在氬氣保護下，在75℃反應1小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用冷稀鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取2次，有機層用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，用25％至30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，減壓濃縮，得到標題中間體，為琥珀色樹脂狀物(0.097g，85％)。元素分析(C29H32O6)，計算值C，73.09；H，6.77；實測值C，72.91；H，6.78。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(d-d，J＝1.9Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.9，2H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，4.80(p，J＝4.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.02(d-t，J＝6.2Hz，J＝14.2，2H)，2.46(d，br，J＝14.8，2H)，2.4-1.5(m，16H和H2O)。
實施例384-(2-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.150g，0.48mmol)和2-碘苯甲酸甲酯(0.126g，0.48mmol)與三乙胺(2.4ml，無水)的混合物在攪拌、氬氣保護和80℃下與四(三苯基膦)鈀(0)(0.024g，0.021mmol)、碘化亞銅(0.0048g，0.026mmol)和三苯基膦(結(jié)晶)的混合物反應7小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物按實施例20所述處理，兩次色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷；2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)，乙酸乙酯∶己烷結(jié)晶，60℃真空干燥，得白色粉末(0.051g，24％)，mp88.5-90℃。元素分析(C28H30O5)，計算值C，75.31；H，6.77；實測值C，75.11；H，6.78。
實施例394-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二甲氧羰基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.075g，0.24mmol)和5-碘異鄰苯二甲酸二甲酯(Trans WorldChemicals，0.107g，0.33mmol)與三乙胺(1.9ml，無水)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.012g，0.010mmol)、碘化亞銅(0.0025g，0.013mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在攪拌、氬氣保護及80℃下反應1小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用色譜純化(硅膠，1％至2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)，50℃真空干燥，得棕褐色粉末(0.100g，83％)，mp133.5-135℃。元素分析(C30H33O7)，計算值C，71.44；H，6.93；實測值C，71.19；H，6.41。
實施例404-(2-〔4-氯苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.075g，0.24mmol)和4-氯-1-碘苯(0.057g，0.24mmol)與三乙胺(1.7ml，無水)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.012g，0.010mmol)、碘化亞銅(0.0025g，0.013 mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在攪拌、氬氣保護及80℃下反應2小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用稀鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取3次，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用色譜純化(硅膠，0.05％至1％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷3∶1溶液洗脫)，標題化合物于25℃真空干燥，得白色粉末(0.051g，50％)，mp104-105℃。元素分析(C26H27ClO3)，計算值C，73.83；H，6.43；實測值C，73.69；H，6.41。
實施例414-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備41a).3-(3-碘苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑3-(3-碘苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑按文獻方法制備，為白色固體，mp90-91.5℃。41b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.200g，0.64mmol)和3-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，2，4〕噁二唑(0.201g，0.70mmol)與無水三乙胺(4.6ml)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.032g，0.028mmol)、碘化亞銅(0.0067g，0.035mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在攪拌、氬氣保護及75℃下反應1小時20分鐘。反應混合物減壓濃縮，殘留物用稀鹽酸處理，用二氯甲烷萃取2次，有機層用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，3％至6％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷4∶1溶液)，合并純餾份，減壓濃縮，乙醚結(jié)晶，60℃真空干燥，得標題化合物，為白色固體(0.235g，78％)，mp122.5-123.5℃。元素分析(C29H30N2O4)，計算值C，74.02；H，6.43；N，5.95；實測值C，73.94；H，6.37；N，5.96。
實施例424-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備42a).5-(3-碘苯基)-3-甲基-〔1，2，4〕噁二唑5-(3-碘苯基)-3-甲基-〔1，2，4〕噁二唑按文獻方法制備，為白色固體，mp102-103℃。42b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.200g，0.64mmol)和5-(3-碘苯基)-3-甲基〔1，2，4〕噁二唑(0.201g，0.70mmol)與無水三乙胺(4.6ml)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.032g，0.028mmol)、碘化亞銅(0.0067g，0.035mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在攪拌下于70℃反應1小時，于25℃反應15小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物溶入二氯甲烷，用冷稀鹽酸處理，無水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，5％至10％乙酸乙酯的二氯甲烷∶己烷∶1∶1溶液洗脫)，合并純餾份，減壓濃縮，用乙醚結(jié)晶，于60℃真空干燥，得標題化合物為米色粉末(0.235g，78％)，mp88-91℃。元素分析(C29H30N2O4)，計算值C，74.02；H，6.43；N，5.95；實測值C，73.77；H，6.53；N，5.78。
實施例434-(2-〔3-氰基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.100g，0.32mmol)和3-碘芐氰(0.088g，0.38mmol)與三乙胺(2.5ml，無水)的混合物與四(三苯基膦)把(0.016g，0.013mmol)、碘化亞銅(0.033g，0.017mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物于攪拌下，75℃反應1小時15分鐘，然后環(huán)境溫度反應15小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物溶入二氯甲烷，依次用稀鹽酸洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)品用色譜純化(硅膠，3％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷4∶1溶液)，標題化合物于60℃真空干燥，得白色固體(0.075g，47％)，mp123.5-125.5℃。元素分析(C27H27NO3)，計算值C，78.42；H，6.58；N，3.39；實測值C，78.13；H，6.67；N，3.40。
實施例444-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二氰基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備44a).碘代3，5-二氰基苯碘代3，5-二氰基苯按文獻方法制備，為白色固體，mp145.5-146.5 。44b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二氰基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己基-1-酮(0.15g，0.48mmol)和碘代3，5-二氰基苯(0.171g，0.67mmol)與三乙胺(7.5ml，無水)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.024g，0.021mmol)、碘化亞銅(0.005g，0.026mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在攪拌和氬氣保護下，于80℃反應0.5小時，于25℃反應15小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物溶入二氯甲烷，依次用稀鹽酸洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。殘留物用色譜純化(硅膠，2％至3％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷9∶1的溶液洗脫)，真空干燥，得白色粉末(0.177g，84％)，mp147.5-148.5℃。元素分析(C28H26N2O3)，計算值C，76.69；H，5.98；N，6.39；實測值C，76.41；H，5.92；N，6.39。
實施例454-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-羥基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備4-(4-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.090g，0.29mmol)和4-碘苯酚(0.076g，0.35mmol)與三乙胺(3ml，無水)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.013g，0.012mmol)、碘化亞銅(0.003g，0.016mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物在攪拌、氬氣保護和75℃反應40分鐘。反應混合物減壓濃縮，殘留物溶于二氯甲烷，依次用稀鹽酸洗、水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用色譜純化(硅膠，4％至7％乙酸乙酯的二氯甲烷/己烷4∶1溶于洗脫)，標題化合物用甲醇重結(jié)晶，得白色粉末(0.035g，30％)，mp144-146℃。元素分析(C26H28O4·1/5H2O)，計算值C，76.52；H，7.01；實測值C，76.57；H，6.97。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d-d，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，2H)，5.22(s，1H)，4.80(p，J＝3.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.0Hz，J＝14.2，2H)，2.47(d，br，J＝14.8，2H)，2.4-2.1(m，4H)，2.0 to 1.5(m，12H和H2O).
實施例464-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備46a).2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噻二唑2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噻二唑按文獻方法制備。46b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基-〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.100g，0.32mmol)和2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噻二唑(0.097g，0.32mmol)與無水三乙胺(2.5ml)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.016g，0.013mmol)、碘化亞銅(0.0033g，0.017mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物于70℃反應1小時，于25℃反應15小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物在二氯甲烷和稀鹽酸之間分配。有機層用色譜純化(硅膠，10％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)，合并純餾份，減壓濃縮，于50℃真空干燥，易碎的樹脂狀物研成黃色粉末樣標題化合物(0.128g，79％)。元素分析(C29H30N2O3SH2O)，計算值C，69.02；H，6.39；N，5.55；實測值C，68.91；H，6.21；N，5.35。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d-t，J＝1.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d-d，J＝1.2Hz，J＝9.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz)，7.21(d，J＝2.2，1H)，7.14(d-d，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5，1H)，4.82(p，J＝4.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.04(dt，J＝6.1Hz，J＝14.2，2H)，2.84(s，3H)，2.50(d，br，J＝14.9，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.27(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.2Hz，2H)，2.00-1.5(m，12H和H2O)。
實施例474-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備47a).2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑按文獻方法制備，為白色固體，mp112.5-113.5℃。47b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.100g，0.32mmol)和5-(3-碘苯基)-2-甲基〔1，3，4〕噁二唑(0.0915g，0.32mmol)與無水三乙胺(3.5ml)的混合物與四(三苯基膦)鈀(0.016g，0.013mmol)、碘化亞銅(0.0033g，0.017mmol)及三苯基膦(小結(jié)晶)的混合物攪拌下于75℃反應1小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物萃入二氯甲烷中，有機層用冷稀鹽酸洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，10％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)，50℃真空干燥，得標題化合物為白色粉末(0.068g，45％)。mp139-141℃。元素分析(C29H30N2O4·1/3H2O)，計算值C，73.09；H，6.49；N，5.88；實測值C，73.07；H，6.35；N，5.79。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(t，J＝1.6Hz，1H)，8.01(d-t，J＝1.4Hz，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d-d，J＝1.5Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz)，7.21(d，J＝2.3，1H)，7.14(d-d，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5，1H)，4.82(p，J＝4.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.04(d-t，J＝6.1Hz，J＝14.2，2H)，2.64(s，3H)，2.51(d，br，J＝15.0，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.27(d-t，J＝2.8Hz，J＝14.2Hz，2H)，2.00-1.5(m，9H和H2O)。
實施例484-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備48a).3-氰基芐基膦酸二乙酯磷酸三乙酯(0.500g，2.95mmol)和3-氰基溴芐(0.609g，2.95mmol)的混合物在氬氣保護下于140℃攪拌回流2小時，室溫下減壓除去生成的揮發(fā)組分，得到標題中間體，為無色油狀物(0.62g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7-7.5(m，3H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，4.06(p，J＝7.6Hz，4H)，3.17(d J＝21.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，6H)，48b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)-1，1(亞乙基二氧)環(huán)己烷3-氰基芐基膦酸二乙酯(0.54g，2.13mmol)與無水四氫呋喃(7ml)的溶液經(jīng)由導管加到叔丁醇鉀(0.237g，2.11mmol)與無水四氫呋喃(15ml)的溶液中，兩溶液在氬氣保護下冷至0℃。攪拌45分鐘后，往里滴加4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-1，1-(亞乙基二氧)-4-甲?；h(huán)己烷(0.38g，1.06mmol)與無水四氫呋喃(5ml)的溶液。反應混合物升溫至室溫。15小時后反應混合物用氯化銨水溶液淬火，減壓濃縮，在二氯甲烷與氯化銨水溶液間分配，有機萃取液用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到期待的標題產(chǎn)物與過量膦酸酯的混合物，為粗樹脂狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.4(m，4H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s和d，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.30(d，J＝16.4Hz，1H)，6.16(d，J＝16.3Hz，1H)，4.75(p，J＝4.4Hz，1H)，4.06(p，J＝7.6Hz，1H)，3.96(q，J＝3.3Hz，4H)，3.84(s，3H)，3.17(d J＝21.8Hz，0.3H)，2.35-1.5(m，20H和H2O)，1.27(t，J＝7.1Hz，1.3H)。48c).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)-1，1-(亞乙基二氧)環(huán)己烷粗品(0.58g，1.06mmol)與四氫呋喃(20ml)的溶液與3N鹽酸(2.3ml)在氬氣保護下于75-80℃反應1小時。再加鹽酸(13ml)，混合物于75℃再加熱15分鐘。反應混合物減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，有機萃取液用水洗、稀碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，1％至2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)，用乙醚結(jié)晶，得標題化合物，為白色固體(0.329g，74％)。mp116-117℃。元素分析(C27H29NO3·1/6H2O)，計算值C，77.48；H，7.06；N，3.35；實測值C，77.63；H，6.94；N，3.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d-d，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝16.1Hz，1H)，6.22(d，J＝16.2Hz，1H)，4.77(p，J＝4.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.6-1.5(m，18H with H2O)。
實施例494-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，SB240712的制備往氯鉻酸吡啶(0.288g，1.34mmol)與無水二氯甲烷(4ml)的懸浮液中在攪拌和氬氣保護下，經(jīng)導管加入順式-〔4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮〕(0.20g，0.445mmol，按未決美國專利申請P50287(同日提交)制備，與5ml二氯甲烷配成溶液)。于25℃反應2小時后，加入乙酸乙酯(約10ml)，過濾，沉淀再用10ml乙酸乙酯洗。濾液濃縮，殘留物用閃式硅膠色譜純化，先用1∶9乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，再用20∶80至30∶70乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫產(chǎn)物，得到4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，為白色固體(0.033g，5.5％)，mp170-171℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，2H)，8.47(s，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(p，J＝4.7，1H)，3.86(s，3H)，2.94(dt，J＝23，8.8Hz，2H)，2.50(s疊加在水峰上2.6-2.2m，9H)，2.0-1.5(m，疊加在水峰上ppm。
實施例50按照前述一個或多個實施例的方法可制備下述化合物4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，和4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔2-乙酰胺基嘧啶-5-基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮。應用實施例實施例A通式(I)和(II)的化合物在體外對通過人類單核細胞TNF產(chǎn)生的抑制作用通式(I)和(II)的化合物在體外對通過人類單核細胞TNF產(chǎn)生的抑制效果的測定方法，參閱下面文獻Badger et al.，EPO(歐洲專利局)公布的申請?zhí)?411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
實施例B內(nèi)毒素休克的兩個模型已用來測定通式(I)和(II)的化合物在體內(nèi)抑制TNF的活性。測定方法請參閱Badger et al.，歐洲專利公開0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
體內(nèi)試驗表明，實施例1化合物減少了由于注射內(nèi)毒素誘導所產(chǎn)生的TNF在血清中的含量。
實施例CPDE同功酶的分離利用一組5個性質(zhì)各不相同的PDE同功酶可測定通式(I)和(II)的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和選擇性。用作不同同功酶來源的組織如下1)PDE Ib來自豬的主動脈；2)PDE Ic來自豚鼠心臟；3)PEY III，亦來自豚鼠心臟；4)PDE IV來自人的單核細胞；5)PDE V(亦稱“Ia”)，來自犬的氣管肌。PDEs Ia，Ib，Ic和III，利用標準色譜法進行部分純化。[參閱Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990]PDE IV通過陰離子交換，接著用肝素-葡聚糖凝膠色譜純化到動態(tài)均一性。[參閱Torphy et al.，J.Biol.Chem.，2671798-1804，1992]。
用文獻(Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol；37206-214，1990)里介紹的方法檢驗3磷酸二酯酶的活性。前面各個例子里介紹的通式(I)和(II)的化合物的半有效抑制濃度(IC50)為納摩爾(nanomolar)到微摩爾(μM)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥用鹽類
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可能是未被取代，也可以是被1到幾個氟取代的；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5獨立是氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或有1個或2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中的環(huán)烷基或雜環(huán)部分可以是未被取代的、也可以是被1-3個甲基、1個乙基或一個羥基取代的；條件是a)當R6是羥基時，m是2；或b)當R6是羥基時，r是2到6；或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m是1或2；或d)當R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基時，r是1到6；e)當n是1，m是0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；R2是未被取代或被1個或幾個氟取代的-CH3或-CH2CH3，s是0到4R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2到6個碳原子的烷基，2到6個碳原子的鏈烯基，或2到6個碳原子的炔基；Z是O、NR7、NCR4R5C2-6鏈烯基、NOR14，NOR15，NOCR4R5C2-6鏈烯基，NNR4R14，NNR4R15，NCN，NNR8C(O)NR8R14，NNR8C(S)NR8R14，或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊環(huán))、二甲基酮縮硫醇、二乙基酮縮硫醇、2-(1，3-二氧戊環(huán))、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁噻戊環(huán))、二甲基縮酮或二乙基縮酮；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未被取代的，或者被甲基或乙基取代一次或多次，這里的甲基或乙基是未被取代的或被1-3個氟取代的，或是被下述取代基取代一次或多次-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m’R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0，1或2；R12是R13，(CH2)q、C3-7環(huán)烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；R8是氫或R9；R9是未被取代或被1到3個氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或未被取代或被1到3個氟取代的C1-4烷基；或者當R10和R11形成NR10R11，它們可以與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中僅含碳原子或含碳和至少一個雜原子O、N或S；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基；這些環(huán)通過C原子連接，每個環(huán)可以未被取代或被1到2個C1-2烷基取代，此C1-2烷基可以是未取代的，或是在甲基上有1到3個取代氟原子；R14是氫或R7；或者當R8和R14形成NR8R14時，它們可以與氮共同形成5-7員環(huán)，環(huán)上僅含碳原子或含碳和至少1個另外的雜原子O、N或S；條件是(f)R7不是未取代的或被1到3個F取代的C1-4烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，-3-羥環(huán)戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是未取代的或是取代的嘧啶基環(huán)，X是YR2，Z是O，NR7。
3.權(quán)利要求2的化合物，為4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-酮4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，或4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CH2-環(huán)丙基、-環(huán)戊基、-3-羥基環(huán)戊基、甲基或CF2H；X為YR2；Y為氧；X2為氧；X3為氫；R2為CF2H或甲基，W為乙炔基或1，3-丁二炔基；R3R3為R7，其中R7為未取代或取代芳基或雜環(huán)，X為YR2，Z為0。
5.權(quán)利要求5的化合物，為4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-乙酰胺基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-乙酰胺基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧羰基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-羧基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-{[4-(2-羥基乙烷-1-氧)苯基]乙炔基}環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(2-羥基乙烷-1-氧)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(4-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(4-羧基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-(1-哌啶子基羰基甲氧基)苯基)〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(2-〔4-羧基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(2-〔4-甲氧羰基甲氧基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(2-甲氧羰基苯基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二甲氧羰基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(2-〔4-氯苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(2-甲氧羰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(2-〔3-氰基苯基〕乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔4-羥基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2〔E〕-(3-氰基苯基)乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3，5-二氰基苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(2-羧基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，鈉鹽，4-(2-氰基噻吩-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基-〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(2-甲氧羰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，SB4-(2-羧基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，S；4-(2-氰基噻吩-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，SB，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-4-基乙炔基〕環(huán)己-1-酮，4-(4-甲氧羰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(4-羧基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(咪唑-2-基乙炔基)環(huán)己-1-酮，鹽酸鹽，4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮，4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮，或4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮。
6.通式(II)的化合物或其藥用鹽類，
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或者-(CR4R5)rR6。其中烷基可以是未取代的，或是被1到3個氟取代的；m是0到2；n是0到4；r是0到6；R4和R5獨立是氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或者含有1-2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未被取代的或者被1到3個甲基、-個乙基或一個羥基取代的；條件是a)當R6是羥基時，m是2；或b)當R6是羥基時，r是2到6；或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或者2-四氫噻吩基時，m是1或2；或者d)當R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基、或者2-四氫噻吩基時，r是1到6；e)當n是1，m是0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是氫；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或者S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是H或X；R2獨立選自未取代的或被1個或幾個F取代的-CH3或-CH2CH3，s是0到4；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2到6個C原子的烷基，2到6個原子的鏈烯基或2到6個C原子的炔基；Z’是C(Y’)R14，C(O)OR14，C(Y’)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或者(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有的雜環(huán)系統(tǒng)可被R14取代1個位置或幾個位置；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12是或C1-6烷基是未取代的或是被甲基或乙基取代一次或多次，這里的甲基或乙基是未取代的或被1到3個F取代的，或者是被下述基團取代一次或多次-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q為0、1或2；R12是R13，(CH2)q，C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨立選自H和R9；R9是未取代或被1到3個F取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是H或是未取代或被1到3個F取代的C1-4烷基；或者當R10和R11形成NR10R11時，它們可以與N一起組成一個5-7員環(huán)，環(huán)上僅含碳原子或含碳原子和至少一個另外的雜原子O、N或S；R13是取代的或未取代的下列雜芳環(huán)基團噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；當R13在R12或R13上取代時，這些環(huán)是通過C原子相連接的，每個第二個R13環(huán)可以是未取代的或是被1到2個C1-2烷基取代的，該C1-2烷基是未取代的或是被1-3個F原子在甲基上進行取代；R14是H或R7；或者當R8與R14形成NR8R14時，它們可以與N原子在一起形成一個5-7員環(huán)，環(huán)上僅含碳原子或含碳原子和至少一個另外的雜原子O、N或S；條件是(f)R7不是未取代或者被1到3個F取代的C1-4烷基。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基，-3-羥環(huán)戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3R3是R7，其中R7是取代的或是未取代的芳基或雜芳環(huán)基、X是YR2，Z是O、Z’為COOR14。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中W為1，3-丁二炔基，R3為未取代或取代嘧啶-5-基。
9.含有權(quán)利要求1至5中任一化合物及藥用賦形劑的藥用組合物。
10.治療氣喘的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物，包括人，服用有效量的權(quán)利要求1至5中任一化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4,4－(二取代)環(huán)己－1－酮單體及相關(guān)的化合物,這些化合物可用于治療過敏和炎癥疾病。
文檔編號C07D239/26GK1175211SQ95197681
公開日1998年3月4日 申請日期1995年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者S·B·克里斯藤森四世, J·M·卡爾平斯基, M·D·賴安, P·E·奔德爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司