專利名稱：紫杉酚、紫杉酚類似物及其中間體的合成及它的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的合成產(chǎn)品。
紫杉酚為天然存在的紫杉烷類二萜化合物，具有顯著的臨床活性，可作為具有相當(dāng)潛力的抗腫瘤劑而進(jìn)一步研究。用紫杉酚廣泛地治療各種疾病受限于目前藥物的缺乏。紫杉酚在它的天然來(lái)源即生長(zhǎng)緩慢的太平洋紫杉的樹皮中的低含量使得通過(guò)分離得到紫杉酚的長(zhǎng)期前景暗淡。紫杉酚具有如下所示的通式和相應(yīng)的編號(hào)系統(tǒng) 在解決紫杉酚供應(yīng)問(wèn)題中，有機(jī)化學(xué)家提出的是通過(guò)在象漿果赤霉素Ⅲ的天然來(lái)源的物質(zhì)在C-13位連接A-環(huán)側(cè)鏈來(lái)部分合成該藥，或具有臨床活性的類似物。紫杉酚及其類似物的制備是已知的。例如，Denis等于1990年5月8日頒布的美國(guó)專利4，924，011，公開(kāi)了通過(guò)(2R，3S)側(cè)鏈酚與紫杉烷衍生物縮合，接著除去各個(gè)羥基保護(hù)基來(lái)制備紫杉酚的方法。Colin等于1990年5月8日頒布的美國(guó)專利4，924，012公開(kāi)了由一種酸與漿果赤霉素Ⅲ或10-去乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ衍生物縮合，隨后由氫除去保護(hù)基來(lái)制備漿果赤霉素和10-去乙酰基-漿果赤霉素Ⅲ衍生物的方法。TAXOTERER(在Rhone-Pou-lenc-Sante注冊(cè))及其相關(guān)化合物的幾種合成方法已在Journal of Organic Chemistry1986，51，46;1990，55，1957;1991，56，1681;1991，56，6939;1992，57，4320;1992，57，6387;及1993，58，255公開(kāi);另外Holton于1991年5月14日頒布的美國(guó)專利5，015，744也描述了這樣的合成。
紫杉酚的最直接的部分合成需要合適地使用手性的，非外消旋的側(cè)鏈和衍生物，充足的天然來(lái)源的漿果赤霉素Ⅲ或密切相關(guān)的二萜類物質(zhì)，并需要一種連接二者的有效方法。特別有利的是下式所示的漿果赤霉素Ⅲ和10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ
但是，由于漿果赤霉素Ⅲ的C-13位羥基位于半球形紫杉烷骨架的凹區(qū)而存在位阻，這二者的酚化很困難。例如，Greene和Gueritte-Voegelein報(bào)導(dǎo)在紫杉酚部分合成中，100小時(shí)后僅有50%轉(zhuǎn)化。J.Am.Chem.Soc，1988，110，5917。Holten的專利提供了一種更有效的合成方法。
仍然需要更有效的方案在紫杉烷骨架例如，漿果赤霉素Ⅲ上連接紫杉酚A-環(huán)側(cè)鏈并合成紫杉酚，紫杉酚類似物及其具有可變A-環(huán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的中間體。
因此，本發(fā)明總的目的是提供一種新的，有用的并且有效的方案，在紫杉烷骨架上連接紫杉酚A-環(huán)側(cè)鏈以合成紫杉酚，紫杉酚類似物及其具有可變A-環(huán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的中間體，該方案克服以前文獻(xiàn)中的缺陷。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在漿果赤霉素Ⅲ上連接紫杉酚A-環(huán)側(cè)鏈以合成紫杉酚，紫杉酚類似物其具有可變A-環(huán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的中間體。
本發(fā)明的另一目的為提供一種快速高效的方法，將7-0-保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ的C-13羥基用具有N-芐氧羰基的O-保護(hù)的異絲氨酸和3-苯基異絲氨酸酯化。
本發(fā)明的另一目的是提供一種前述的去保護(hù)-?；牟襟E，提供紫杉酚，cephalomanmine，10-乙?；鵗AXOTERE 和各種類似物，包括光親和性標(biāo)記的替代物。
作為它的廣泛的形式，本發(fā)明提供一種用于制備紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的實(shí)用的化學(xué)方法。該方法包括將下面通式所示化合物
與具有下面通式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 縮合得到具有下面通式結(jié)構(gòu)的中間體 其中R1＝烷基，烯基，芳基或phCH2R3＝氫，烷基，烯基，芳基或PhR4＝氫，氧基或乙酰氧基R5＝氫，氧基或羰基R6＝氫，氧基或乙酰氧基
R7＝氫，氧基，苯甲酰氧基或芳酰氧基R8＝氫或羥基P1＝羥基保護(hù)基。
按總的方法，各種取代，特別是其中R1為PhCH2，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OH，R7為PhCO2和R8為OH的，為所期望的。該總的方法可接著進(jìn)行將中間體的R1O和P1復(fù)原的步驟，以得到如下通式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R2＝氫，烷基，烯基，芳基，氧，氮，硫或Ph基而且，各種優(yōu)選的取代也是所期望的。反應(yīng)可在芳香性溶劑，活化劑以及可能的縮合劑中進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為70°-75℃。
本發(fā)明涉及有效地制備紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的化學(xué)方法。這可通過(guò)在漿果赤霉素Ⅲ上連接紫杉酚A-環(huán)側(cè)鏈來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣便合成了紫杉酚，紫杉酚類似物及其具有可變A-環(huán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的中間體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及快速有效的方法，將7-0保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ的C-13位羥基用具有N-芐氧羰基的O-保護(hù)的異絲氨酸和3-苯基異絲氨酸酯化。
首先我們報(bào)告與Greene，Gueritte-Voegelein方案不同的除去A-環(huán)側(cè)鏈取代基的紫杉酚類似物的部分合成。Swindell等人，J.Med.Chem.1991，34，1176，Greene，Gueritte-Voegelein的方案可概括為 按照通式反應(yīng) 其中P1為羥基保護(hù)基，例如，(三氯)乙氧甲基，甲氧甲基，1-乙氧甲基，芐氧甲基，2-(三甲硅烷基)乙氧甲基，四氫吡喃基和烯丙氧甲基;P2為羥基保護(hù)基，例如，3，3，3-(三氯)乙氧羰基，三烷基甲硅烷基，烯丙氧羰基和芐氧羰基，可在下表1中概述我們的發(fā)現(xiàn)
表1乳酸，苯基乳酸和異絲氨酸側(cè)鏈酯化R 酸當(dāng)量偶合劑 時(shí)間 產(chǎn)物 產(chǎn)率(%)H(8)a6 DPC 24 h 12 53aph(9)a6 DPC 48 h 13 37bphCONH(10)a6 DPC 6h 14 87phCH2OCHONH(11)c6 DCC 15m 15 972.2 DCC 30m 100a見(jiàn)Swindell等，J.Med.Chem，1991，34，1176。b包括隨后2′和7-羥基去保護(hù)的產(chǎn)率。c我們的研究工作。
在進(jìn)行這項(xiàng)研究工作中我們的一個(gè)目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)具有可通過(guò)常規(guī)的酯化方法比紫杉酚側(cè)鏈更有效地被接在漿果赤霉素Ⅲ上的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的側(cè)鏈的有生理活性的紫杉酚類似物。我們發(fā)現(xiàn)乳酸和苯基乳酸類似物(12和13)在側(cè)鏈復(fù)雜性和側(cè)鏈連接比率和效率間的直接聯(lián)系。但是我們驚奇地發(fā)現(xiàn)N-(苯甲?；?異絲氨酸側(cè)鏈酸10，可證明其空間需要如苯基乳酸9，可以明顯高的比率和效率酯化7-0-保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ7，Magri等，J.Org.Chem，1986，51，3239。我們提出最初由苯甲酰胺羰基氧分子內(nèi)?；纬傻娜缦率降亩鋰f嗪中介物
我們提出(Ⅰ)由于空間需要的限制，環(huán)狀乙?；噭?6對(duì)漿果赤霉素ⅢC-13位于羥基具有特別的反應(yīng)性;(Ⅱ)比16更復(fù)雜的二氫噁嗪類似物可對(duì)紫杉酚連接問(wèn)題提供普通的解決。
由于在紫杉酚結(jié)構(gòu)活性曲線中的A-環(huán)側(cè)鏈的中心位置并由于通過(guò)微管連接位置的識(shí)別，側(cè)鏈上用光官能度進(jìn)行紫杉酚類似物光親和性標(biāo)記在紫杉酚-微管相互作用的化學(xué)的詳細(xì)研究中是很有價(jià)值的。因此我們確定追蹤出乎期望的芐基氨基甲酸乙酯-保護(hù)的側(cè)鏈酸11的復(fù)雜情況，在該情況下，側(cè)鏈連接后的N-去保護(hù)-?；襟E將對(duì)下一步光不穩(wěn)定的官能度和放射性標(biāo)記的結(jié)合提供光標(biāo)記試劑。
當(dāng)7，11，二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)，和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)在甲苯中的混合物被加熱濃縮時(shí)，比較收集于表1中的酯化反應(yīng)，側(cè)鏈連接此用苯甲酰胺10時(shí)更迅速，產(chǎn)率更高。在假設(shè)有下式所示二氫噁嗪 介入并且它的形成為限速無(wú)中間體過(guò)程，可發(fā)現(xiàn)在酯化中11的較高反應(yīng)性為它的氨基甲酸乙酯羰基氧的較高親和性的結(jié)果。這個(gè)特征使過(guò)量使用的側(cè)鏈酸的用量有相當(dāng)大的減少。
鋅誘導(dǎo)的三氯乙氧基的O-保護(hù)基的除去得到紫杉酚類似物
隨后在含三氟乙酸(TEA)的溶液中氫解除去芐基氨基甲酸乙酯，按下列反應(yīng) 選擇性酰化氨基，得到如表2所示紫杉酚類似物表2化合物18的去保護(hù)-?；疪CO 產(chǎn)物 總產(chǎn)率(%)4-疊氮苯甲酰基 19 79a75b4-(三氟甲基)苯甲?；?20 52a2-萘甲酰基 21 64a已?；?22 64a
新戊?；?23 79a環(huán)己羰基 24 50a1-金剛烷基羰基 25 70at-丁氧羰基 26 89ca用酰氯制備。b用過(guò)量氨和4-疊氮基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯制備。c用碳酸二叔丁酯制備。芐基保護(hù)基在本文中很有用。因?yàn)橐阎仙紭蝾^烯要抵抗氫化作用。Baxter等，J.Chem.Soc，1962，2964。
在制備上述類似物中方便地提高了側(cè)鏈11的連接比率的同時(shí)，在更復(fù)雜的N-乙?；?3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的漿果赤霉素ⅢC-13羥基的酯化中的相似的提高對(duì)紫杉酚的特性具有更顯著的影響。我們按下列方案研究3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的酯化
其結(jié)果概括于下列表3表3 3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的酯化R 酸當(dāng)量 偶合劑 時(shí)間 產(chǎn)物 產(chǎn)率(%)ph (27) 10 DPC 36 h 29 50 (96a)6 DPC 48 h 0phCH2O (28) 10 DPC 36 h 30 50 (78a)6 DCC 1 h 953.9 DCC 2 h 78 (84a)a按回收的7計(jì)算。
令人遺憾的是Greene，Gueritte-Voegelein紫杉酚部分合成的低速率的酯化以及我們對(duì)側(cè)鏈酸27的相似觀察暗示出二氫惡嗪不能由N-苯甲酰基和3-苯基取代基結(jié)合的側(cè)鏈酸迅速得到。更近一步。當(dāng)DPC作為羧基活化劑時(shí)，由Greene(Denis等，J.Org.Chem，1990，55，1957)和Jacobsen(Deng等，J.Org.Chem，1992，57，4320)紫杉酚側(cè)鏈合成制得的芐基氨基甲酸乙酯酸28的酯化的速率沒(méi)有提高。(而且，可比較總結(jié)于表3的酯化)。但是與DCC結(jié)合的28卻導(dǎo)致了上述證明的高速率和產(chǎn)率。通過(guò)DCC未能導(dǎo)致27有效連接可證明這是由于親核性更大的氨基甲酸乙酯氧和特別有效的羧基活化劑DCC的結(jié)合，可能導(dǎo)致就地生成下式化合物
如適當(dāng)，式31的形成必須是限速的，因?yàn)樵谂c28的酯化中未發(fā)現(xiàn)中間體。至今在我們已經(jīng)研究過(guò)的側(cè)鏈連接中，由Greene和Gueritte-Voegelein為紫杉酚側(cè)鏈酯化提出的DPC，當(dāng)側(cè)鏈氮連著苯甲?；鶗r(shí)為最有效的試劑，而在進(jìn)行含芐基氨基甲酸乙酯的側(cè)鏈的快速酯化時(shí)，DCC是最有效的。
鋅處理30得到33。一系列氫解-乙?；瘜?shí)驗(yàn)得到紫杉酚，cephalomannine，10-乙?；鵗AXOTERE 以及列于表4的其余類似物，其反應(yīng)歸納為下面反應(yīng)式 (其中X為任意離去基團(tuán)，例如，-C1，OCO2(CH3)3或 而i-PrOH為異丙醇)
表4 33的去保護(hù)-乙?；疪CO產(chǎn)率(%) 產(chǎn)物 總的tigloyl cephalomannine 81at-丁氧羰基 10-乙酰基TaxotereR94b4-疊氮基苯甲?；?34 71a79c4-(三氟甲基)苯甲?；?35 86a4-溴苯甲?；?36 76a4-(乙?；?苯甲?；?37 67a4-(苯甲酸基)苯甲?；?38 66a鄰羥芐基 39 51da由酰氯制備。b用碳酸二叔丁酯制備。c用過(guò)量氨和4-疊氮基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯制備。d用鄰羥基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯制備。
33氫解后所得到的氨基三醇在c-2′位特別易于0-酰化。例如，在cephalomannine的制備中，乙酰化發(fā)生在使用順式-乙-甲基-2-丁烯酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯時(shí)也會(huì)發(fā)生顯著的0-?；磻?yīng)。更進(jìn)一步，在三乙胺-二氯甲烷溶液中使用酰氯，即使在低溫下，對(duì)所有類似物均無(wú)的選擇性。令人驚奇地，影響氨基乙?；x擇性的最佳條件包括在吡啶溶液中的酰氯與在室溫下的DMAP催化劑。
當(dāng)令人滿意地實(shí)現(xiàn)了紫杉酚的部分合成時(shí)，光親和性標(biāo)記的疊氮化物類似物34的制備強(qiáng)調(diào)了這種方法的實(shí)用性。在我們的工作中由于疊氮化合物部分的熱不穩(wěn)定性使Greene，Gueritte-Voegelein的酯化反應(yīng)不能用于由連有N-對(duì)-疊氮基苯甲酰基的O-保護(hù)的側(cè)鏈酸制備34。是通過(guò)上面的化學(xué)描述，可通過(guò)適于制備放射性標(biāo)記的物質(zhì)的方法而以優(yōu)良的產(chǎn)率得到34。
在這項(xiàng)工作中研究了幾項(xiàng)羥基保護(hù)方案。任何用于紫杉酚和紫杉酚類似物部分合成的就地活化羧基要求這些保護(hù)基對(duì)酸穩(wěn)定。我們工作中未達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的有對(duì)異絲氨酸側(cè)鏈的C-2′羥基保護(hù)的三乙基甲硅烷基和對(duì)3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的這個(gè)羥基保護(hù)的乙氧基乙基?？偟恼f(shuō)來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)在3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈酸中的側(cè)鏈羥基保護(hù)基的酸穩(wěn)定性比在相似的異絲氨酸中所需的要大。同樣地，對(duì)于異絲氨酸紫杉酚類似物來(lái)說(shuō)酯化后除去酚不穩(wěn)定羥基保護(hù)基更為困難。因?yàn)檫@個(gè)原因，乙氧乙基不適于后者的側(cè)鏈類型。在側(cè)鏈羥基保護(hù)基中復(fù)雜的或防止酯化的是三異丙基甲硅烷基和三氯乙氧羰基。芐氧甲基對(duì)于異絲氨酸側(cè)鏈相當(dāng)合適，但不能從更具障礙的連于3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的C-2′羥基上除去。從這個(gè)實(shí)驗(yàn)中我們已知的三氯乙氧甲基保護(hù)基和已知的三氯乙氧羰基對(duì)C-2′和C-7羥基是較好的保護(hù)基。這些基團(tuán)對(duì)酯化反應(yīng)時(shí)的側(cè)鏈羰酸是穩(wěn)定的，并且在與18，33，紫杉酚，及相關(guān)的復(fù)雜紫杉烷17的官能團(tuán)相適應(yīng)的單一還原反應(yīng)時(shí)都被除去。
一種制備紫杉酚及類似物的簡(jiǎn)單有效的方法已被得到，它基于對(duì)O-保護(hù)的異絲氨酸和3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈酸的快速高產(chǎn)率的酯化反應(yīng)，即將N-芐氧羰基官能基引入我們確信有類似17的二氫惡嗪和就地形成的下式化合物 介入。酯化產(chǎn)物去保護(hù)和側(cè)鏈氨基的?；峁┝四繕?biāo)化合物。從漿果赤霉素Ⅲ總共需要5步。
在這項(xiàng)工作之前，在漿果赤霉素ⅢC-13位羥基上連接紫杉酚側(cè)鏈最有效的方法需要獨(dú)立地形成β-內(nèi)酰胺和二氫惡嗪?；噭０幢痉◤暮线m地保護(hù)的側(cè)鏈酸就地生成二氫惡嗪，已報(bào)導(dǎo)的幾種紫杉酚側(cè)鏈的不對(duì)稱合成方法對(duì)于紫杉酚及相關(guān)藥物的部分合成變得特別有用。
本發(fā)明制備紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的化學(xué)方法概括為下面通式化合物 與下面通式結(jié)構(gòu)的紫杉烷
縮合，得到下面通式結(jié)構(gòu)的中間體 其中，R1＝烷基，烯基或芳基或PhCH2R3＝氫，烷基，烯基，芳基或PhR4＝氫，氧基或乙酰氧基R5＝氫，氧基或羰基R6＝氫，氧基或乙酰氧基R7＝氫，氧基，苯甲酰氧基或芳酰氧基R8＝氫或羥基
P1＝羥基保護(hù)基這個(gè)總方法中，某些更具體的反應(yīng)包括其中(Ⅰ)R1為PhCH2，R3為Ph而P1為CH2OCH2CCl3;(Ⅱ)R1為PhCH2，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OCO2CH2cCl3，R7為PhCO2，R6為OH及P1為CH2OCH2CCl3;(Ⅲ)R1為PhCH2，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OHR7為PhCO2，R8為OH而P1為H;以及(Ⅳ)R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH而其中P2為羥基保護(hù)基。
上述總方法后接著進(jìn)行取代R1O和P1的步驟，得到如下通式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R2＝氫，烷基，芳基，氧，氮，硫或Ph基。
此外，上述總方法可以按下列方法更有效地進(jìn)行(Ⅰ)R1為烷基，烯基或芳基，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH，P2為羥基保護(hù)基，并包括用Ph取代R1O以及用氫取代P1和P2以制備紫杉酚的步驟;(Ⅱ)R1為PhCH2，P1為CH2OCH2CCl3，P2為CO2CH2CCl3以及通過(guò)PhCH2OC＝0與PhC＝0交換來(lái)完成的用Ph取代R1O的步驟;(Ⅲ)R1為烷基，烯基或芳基，R3為氫，烷基，烯基或芳基，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH，P2為羥基保護(hù)基，并包括用ph取代R1O及用氫取代P1和P2以制備紫杉酚類似物的步驟;以及(Ⅳ)R1為PhCh2O，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH及P2為羥基保護(hù)基以及在芳香溶劑和活化劑存在下進(jìn)行的3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的酯化縮合。
在最后一種情況(Ⅳ)中，P1可為CH2OCH2CCl3而P2可為CO2CH2CCl3。這里活化劑選用二烷氨基吡啶，如4-(二甲氨基)吡啶。有機(jī)溶劑選用苯，甲苯，二甲苯，乙苯，異丙苯和氯苯。反應(yīng)最好在大約70-75℃的溫度下進(jìn)行。酯化反應(yīng)在縮合劑存在下進(jìn)行，該縮合劑可選自二環(huán)已基碳化二亞胺和二-2-吡啶基碳酸酯?？偲饋?lái)反應(yīng)(Ⅳ)可在選自二環(huán)已基碳化二亞胺和二-吡啶基碳酸酯及活化劑4-(二甲氨基)吡啶的存在下進(jìn)行。
另外，制備紫杉酚類似物的化學(xué)方法也可通過(guò)由下列步驟組成的方法來(lái)概述將10-去乙酰漿果赤霉素Ⅲ轉(zhuǎn)化為 然后通過(guò)與

最終轉(zhuǎn)化成下式的紫杉酚類似物 其中R1＝烷基，烯基，或芳基R2＝氫，烷基，烯基，芳基，氧，氮，或硫基R3＝氫，烷基，烯基或芳基P1，P2和P3＝CO2CH2Cl3或其他羥基保護(hù)基按Magri等，J.Org.Chem.1986，51，3239所述，通過(guò)由Dr。Kenneth Snade，Natioal Cancer Institute，National Institues of Health提供的紫杉酚-Cephalomannine混合物的降解而制備漿果赤霉素Ⅲ。按照此方法它被轉(zhuǎn)化為漿果赤霉素Ⅲ7-三氯乙基碳酸酯(7)。需要無(wú)水條件和惰性氣氛的反應(yīng)在火焰干燥的玻璃儀器在氮?dú)庵惺褂脽o(wú)水溶劑進(jìn)行。CDCl3溶液的1H和13CNMR譜分別使用四甲基硅烷(1Hδ＝0ppm)，氯仿(1Hδ＝1.27ppm)，或CDECl3，(13Cδ＝77ppm)作為內(nèi)標(biāo)而在300MHZ和75MHZ被記錄。對(duì)于13CNMR譜，質(zhì)子取代的程度用輔助1FDEPT的實(shí)驗(yàn)指定。高效液相色譜(HPLC)用Waters牌的儀器在3.9mm×15cm Novapak牌D18柱，或在7.8×30cm NovapakC13柱上進(jìn)行，在254納米(nm)處使用UV波檢測(cè)。另外色譜用硅膠進(jìn)行。在Mass Spectrometry Laboratory，Qepartment of Chemistry，University of Pennsylvania，Philadelphia，PA，USA進(jìn)行高分辨質(zhì)譜的測(cè)定。
以標(biāo)準(zhǔn)方法制備簡(jiǎn)單的異絲氨酸側(cè)鏈，包括(Ⅰ)(2R)-N-芐氧羰基-O-三氯乙氧甲基-異絲氨酸(化合物11);(Ⅱ)漿果赤霉素Ⅲ酯15(由化合物11生成的化合物15);及(Ⅲ)漿果赤霉素Ⅲ酯18(由化合物15生成的化合物18)。
43 X=N345 R1=PhCH2O1R2=H1R3-El44 X=NH248 R1=PhCH2O1R2=CH2OCH2CCl3,R3-El制備化合物28，(2R，3S)-N-芐氧羰基-O-(三氯乙氧甲基)-3-苯基異絲氨酸，這里將3.12g(16.3mmol)(2R，3R)-乙基3-苯基甘氨酸酯，13.5m甲酸甲酯，和5.28g(81.5mmol)疊氮化鈉在81m18∶1 95%乙醇-水中的溶液在50℃加熱45小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和乙醚分配，用乙醚萃取水層，將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化殘留物，用乙酚乙酯-已烷洗脫，得到2.91g(94%)的無(wú)色油狀物43。
1H NMR δ 1.28(3H，t，J＝7.1，CH3)，3.18K(1H，d，J＝6.7，OH)4.27(2H，q，J＝7.1，CH2)，4.37(1H，dd，J＝3.1，6.7，CHOH)，4.84(1H，d，J＝3.1，PhCH)，7.4-7.5(5H，m，ph);13CNMR δ 171.84，135.52(;四重峰)，128.77，128.71，127.81，73.87，67.14，(CH)，62.37(CH2)，14.02(CH3);IR(CHCl3)3158，2932，2100，1731，1302，1110 cm-1C11H13N3O3元素分析計(jì)算值C，56.15;H，5.57;N，17.87.
實(shí)測(cè)值C，56.33;H，5.79;N，17.65.
將1.88g43(8.00mmol)和188mg10%pd/炭在80ml乙酸乙酯中的混合物在氫氣中(35Psi)搖動(dòng)14小時(shí)。過(guò)濾并濃縮得到白色粉末狀氨基醇44的粗品，mp69-71℃，它無(wú)需純化便可使用。
1H NMR δ 1.25(3H，t，J＝7.2，CH3)，2.24(3H，bs，OH and NH2)，4.23(2H，m，CH2)4.27(2H，pp d，J＝1.2，CH)，7.3-7.4(m，5H，Ph).
0℃下在1.98g(9.48mmol)44和2.98g(10.43mmol)碳酸鈉的57ml 1∶1乙醚-水懸浮液中加入1.35ml(9.48mmol)氯甲酸芐酯。將該混合物攪拌30分鐘，蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷和水分配殘留物。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮得到氨基甲酸乙酯45(由43的產(chǎn)率91%);mp103-105℃(二氯甲烷-已烷)。
1H NMR δ 1.25(3H，t，J＝6.9，CH3)，3.30(1H，bs，OH)，4.25(2H，q，J＝6.9，CH2CH3)，4.44(1H，app s，CHOH)，5.03(1H，1/2 AB q，J＝11.9，CH2Ph)，5.07(1H，1/2 AB q，J＝11.9，CH2Ph)，5.28(1H，app d，J＝9.5，PhCH)，5.76(1H，bd，J＝9.5，NH)，7.3-7.4(10H，m，Ph)13C NMR δ 172.66，155.61，138.90，136.24(四重峰)，128.54(雙峰)128.42，128.02，127.76，126.70，73.41，66.93，(CH)，62.49，56.42(CH2)，13.98(CH3);IR CHCl3)3520，3440，1730，1260，1095 cm-1.
C19H21NO3元素分析計(jì)算值C，66.45;H，6.17;N，4.08.實(shí)測(cè)值C，66.29;H，6.28;N，3.98.
-68℃攪拌下在6.78g(19.8mmol)氨基甲酸乙酯45的9ml無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M已烷溶液，12.4ml，19.8mmol)。5分鐘后加入3.89ml(2.97mmol)三氯乙氧甲基氯和2.65g(19.8mmol)LiI。隨后，使混合物溫?zé)岬绞覝爻^(guò)1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)柱層析純化殘留物，用乙酸乙酯-已烷洗脫，得到8.22g(82%)無(wú)色油狀物46。
H NMR δ 1.23(3H，t，J＝7.2，CH3)，3.16(1H，1/2 AB q，J＝11.7，CH2CCl3)，3.63(1H，1/2 AB q，J＝11.7，CH2CCl3)，4.20(2H，m，CH2CH3)，4.52(1H，bs，CHCO2Et)，4.70(1H 1/2 AB q，J＝7.3，OCH2O)，4.85(1H，1/2 AB q，J＝7.3，OCH2O)，5.04(1H，1/2 AB q，J＝11.9，CH2Ph)，5.08(1H 1/2 AB q，J＝11.9，CH2Ph)，5.41(1H，app bd，J-9.2，PhCH)，5.80(1H，d，J＝9.2，NH)，7.28-7.34(10H，m，Ph)13C NMR δ 168.92，155.24，138.38，135.98(q 四重峰 s)，128.31，128.14，127.77，127.72，127.60，126.12，95.86，94.39，79.02(CH)，77.00，66.65，61.43，56.05(CH2)，13.77(CH3);IR(CHCl3)3440，2912，1760，1290，1095cm-1.
C22H24Cl3NO3元素分析計(jì)算值C，52.48;H，4.81;N，2.78.實(shí)測(cè)值C，52.33 H，4.82;N，2.68.
室溫下將494mg(0.98mmol)46和205mg(4.88mmol)氫氧化鋰-水合物在16.3ml3∶1甲醇水中的混合物攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑并用二氯甲烷和1N鹽酸分配殘留物，將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并濃縮得到458mg(96%)28。為元素分析，將酸28轉(zhuǎn)化成它的二環(huán)已基銨鹽，mp133.5-136℃(乙醚)。
，mp 133.5-136.0℃(乙醚).1H NMR δ 3.17(1H，1/2 AB q，J＝11.7，OCH2CCl3)，3.65(1H，1/2 AB q，J＝11.7，OCH2CCl3)，4.60(1H，m，CHOC2H)，4.73(1H，1/2 AB q，J＝7.3，OCH2O)，4.89(1H，1/2 AB q，J＝7.3，OCH2O)，5.08(1H，1/2 AB q，J＝11.9，PhCH2O)，5.17(1H，1/2 AB q，J＝11.9，PhCH2O)，5.51(1H，app bd，J＝9.0 PhCH)，5.95(1H，d，J＝9.0，NH)，7.2-7.5(10H，m，Ph);13C NMR δ 171.94，156.21，138.48，135.95，96.14(q 四重峰 s)，128.75，128.52，128.16，128.09，126.40，76.33，56.28(CH)，94.88，79.51，67.51(CH2);IR(CHCl3)3460，3100，2990，2910，1760，1720，1360，1290，1140，1090，1060，1010 cm-1.
C34H43Cl3N2O6元素分析計(jì)算值(28 二環(huán)已基胺)C，58.41;H，6.59;N，4.26，實(shí)測(cè)值C，58.65;H，6.51;N，4.17.
漿果赤霉素Ⅲ酯30將80mg(0.105mmol)7，301mg(9.629mmol)28，36mg(0.210mmol)4-(二甲氨基)吡啶，和130mg(0.629mmol)二環(huán)已基碳化二亞胺在5.25ml甲苯中的混合物在75℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾，并將濾液用0.5N鹽酸、水洗滌并干燥(硫酸鈉)。濃縮并通過(guò)柱層析純化殘留物，用乙酸乙酯-已烷洗脫，得到120mg(94%)無(wú)色，無(wú)定形固體30。
1H NMR δ 1.10(3H，s，C-17)，1.17(3H，s，C-16)，1.77(3H，s，C-19)1.90(3H，s，C-18)，1.9-2.4(3H，m，1/2 C-6，C-14)，2.10(3H，s，OAc)，2.39(3H，s，OAc)，2.5-2.6(1H，m，1/2 C-6)，3.23(1H，1/2 AB q，J＝11.4，OCH2CCl3)，3.63(1H，1/2 AB q，J＝11.4，OCH2CCl3)，3.87(1H，d，J＝7.1，C-3)，4.13(1H，1/2 AB q，J＝8.3 C-20)，4.26(1H，1/2 ABq，J＝8.3，C-20)，4.58(1H，1/2 AB q，J＝12.0，OCH2CCl3)，4.71(1H，1/2 AB q，J＝7.3 OCH2O)，4.82(1H，1/2 AB q，J＝7.3，OCH2O)，4.85-5.0(4H，m，C-5，PhCH2O，1/2 OCH2CCl3)，5.42(1H，br d，J＝8.5 C-2′)，5.51(1H，dd，J＝7.1，10.7，C-7)，5.61(1H，d，J＝7.1，C-2)，5.68(1H，br d，J＝9.1，C-3′)，6.22(1H，t，J＝6.7，C-13)，6.28(1H，s，C-10)，7.1-7.4(11H，m，Ph，NH)，7.45(2H，app t，J＝7.4，OBz)，7.55(1H，app t，J＝7.4，OBz)，8.06(2H，app d，J＝7.4，OBz).
用7，10當(dāng)量的28，10當(dāng)量的二-2-吡啶基碳酸酯，和3.3當(dāng)量的4-(二甲氨基)吡啶，在75℃甲苯中進(jìn)行相似的反應(yīng)36小時(shí)，得到50%產(chǎn)率的30(按回收的7計(jì)算為78%)。
漿果赤霉素Ⅲ酯33對(duì)120mg(0.0996mmol)30和97mg(1.49mmol)Zn粉在1.2ml1∶1乙酸-甲醇中的混合物聲處理30分鐘。另加鋅65mg(0.996mmol)并對(duì)其繼續(xù)聲處理，共聲處理5小時(shí)。傾析溶劑，用甲醇沖洗鋅和鋅鹽，將有機(jī)相合并，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮。層析殘留物，用乙酸乙酯-已烷洗脫，得到57-75mg(65-85%)33。
NMR δ 1.17(3H，s，C-17)，1.27(3H，s，C-16)1.71(3H，s，C-19)，1.83(3H，s，C-18)，1.9-2.1(3H，m，1/2 C-6，C-14)，2.28(3H，s，OAc)，2.43(3H，s，OAc)，2.5-2.6(1H，m，1/2 C-6)，3.80(1H，d，J＝7.0，C-3)，4.20(1H，1/2 AB q，J＝7.8，C-20)，4.32(1H，1/2 AB q，J＝7.8，C-20)，4.4-4.5(1H，m，C-7)，4.6-4.7(1H，m，C-2′)，4.95(1H，d，J＝7.6，C-5)，4.98(1H，1/2 AB q，J＝12.4，PhCH2O)，5.10(1H，1/2 AB q，J＝12.4，PhCH2O)，5.39(1H，br d，J＝8.2，NH)，5.65-5.7(2H，m，C-3′，C-2)，6.26(1Hmt，J＝7.1，C-13)，6.29(1H，s，C-10)，7.2-7.4，(10H，m，Ph)，7.53(2H，t，J＝7.4，OBz)，7.64(1H，t，J＝7.4，OBz)，8.15(2H，d，J＝7.4，OBz)，13C NMR δ 203.57，172.47，171.20，170.28，166.92，155.81，141.95，138.07，136.27，133.17，129.22，81.17，79.07，58.60，43.16(四重峰)，133.68，130.23，128.92，128.68，128.46，128.25，128.11，127.66，126.74，84.40，77.42，75.54，74.96，73.52，72.20，45.58(CH)，76.48，66.97，35.76，35.59(CH2)，26.84，22.61，21.92，20.82，14.79，9.57(CH3);UV[MeOH，波長(zhǎng) nm(ε)]230(22 000);HRFABMS(計(jì)算值(M+Na)906.3313，實(shí)測(cè)值906.3207.
33的去保護(hù)-乙?；玫阶仙挤?，Cephalomannine，和34-39將242mg(0.274mmol)33，42μL三氯乙酸，和43mg鈀炭黑在4ML異丙醇中的混合物在氫氣(35Psi)中搖動(dòng)1.5小時(shí)。過(guò)濾并濃縮濾液得到相應(yīng)的三氟乙酸銨鹽，它無(wú)需純化便可使用。室溫?cái)嚢柘略?0mg(0.023mmol)這種物質(zhì)和2mg4-(二甲氨基)吡啶在1.3ML吡啶的混合物中滴加0.028mmol乙酰化試劑。30分鐘后，另加0.0184mmol乙?；噭?，如果需要，繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸，水洗滌，并干燥(硫酸鈉)有機(jī)相。濃縮并通過(guò)柱層析純化殘留物，用乙酸乙酯-已烷洗脫，將得到的產(chǎn)物層析，用乙酸乙酯-已烷洗脫，得到色譜及譜純的產(chǎn)物。
紫杉酚以90%的產(chǎn)率由苯甲酰氯制備，得到色譜及光譜與真實(shí)樣品一致的產(chǎn)物。
Cephalomannine以81%的產(chǎn)率由甘氨酰氯制備，得到色譜及光譜與可p真實(shí)樣品一致的產(chǎn)物。HRMS(陰離子CI;甲烷試劑氣)計(jì)算值(M)831.3466，實(shí)測(cè)值831.3389。
疊氮基紫杉酚34以71%的產(chǎn)率由4-疊氮基苯甲酰氯制備。
1H NMR δ 1.13(3H，s，C-17)，1.23(3H，s，C-16)，1.67(3H，s，C-19)，1.78(cH，s，C-18)，1.9-2.1(3H，m，1/2 C-6，C-14)，2.22(3H，s，OAc)，2.37(3H，s，OAc)，2.45-2.55(1H，m，1/2 C-16)，3.79(1H，d，J＝6.9，C-3)，4.18(1H，1/2 AB q，J＝8.2，C-20)，4.28(1H，1/2 AB q，J＝8.2，C-20)，4.38(1H，dd，J＝6.8，11.0，C-7)，4.75-4.8(1H，m，C-2′)，4.92(1H，d，J＝7.6，C-5)，5.66(1H，d，J＝7.0，C-2)，5.76(1H，dd，J＝2.4，8.8，C-3′)，6.22(1H，t，J＝8.2，C-13)，6.27(1H，s，C-10)，6.98(1H，app d，J＝8.8，NH)，7.01(2H，app d，J＝8.6，N3Ar)，7.3-7.5(7H，m，ph，OBz)，7.61(1H，app t，J＝7.4，OBz)，7.73(2H，d，J＝8.6，N3Ar)，8.12(2H，app d，J＝7.4，OBz);13CNMR δ 203.55，172.76，171.17，170.36，167.03，165.96，143.83，141.87，137.94，133.20，130.03，129.15，81.15，79.04，58.58，43.16(四重峰)，133.70，130.19，129.00，128.88，128.70，128.44，128.35，127.03，119.07，84.38，75.54，74.96，73.18，72.27，72.14，55.08，45.67(CH)，76.48，35.63(雙峰)(CH2)，26.84，22.58，21.77，20.80，14.79，9.55(CH3);UV[MeOH，波長(zhǎng) nm( )]230(23 000)，270(20 000);HRFABMS計(jì)算值(M+Na)917.3221，實(shí)測(cè)值 917.3236.
三氟甲基紫杉酚35以86%的產(chǎn)率由4-(三氯甲基)苯甲酰氯制備。
1H NMR δ 1.19(3H，s，C-17)，1.28(3H，s，C-16)，1.71(3H，s，C-19)，1.81(3H，s，C-18)，1.8-2.4(3H，m，1/2 C-6，C-14)，2.28(3H，s，OAc)，2.44(3H，s，OAc)，2.5-2.6(1H，m，1/2 C-6)，3.43(1H，d，J＝4.7，OH)，3.79(1H，d，J＝7.5，C-3)，4.19(1H，1/2 AB q，J＝8.5，C-20)，4.31(1H，1/2 AB q，J＝8.5，C-20)，4.35-4.45(1H，m，C-7)，4.79(1H，dd，J＝2.4，4.7，C-2′)，4.94(1H，d，J＝8.0，C-5)，5.67(1H，d，J＝7.0，C-2)，5.79(1H，dd，J＝2.4，9.0，C-3′)，6.23(1H，t，J＝7.0，C-13)，6.27(1H，s，C-10)，7.03(1H，d，J＝9.0，NH)，7.2-7.7(10H，m，Ar)，7.84(2H，app d，J＝8.2，Ar)，8.13(2H，app d，J＝8.2，Ar);13C NMR δ 203.51，172.62，171.25，170.34，167.05，165.00，141.77，137.60，136.92，133.37，129.15，128.72，128.46，81.22，79.09，58.62，43.18(四重峰)，133.77，130.20，129.11，128.72，128.54，127.52，127.01，125.79，84.37，75.51，74.89，72.92，72.47，72.19，55.02，45.66，(CH)，77.91，35.57(雙峰)(CH2)，26.88，22.63，21.75，20.84，14.84，9.54(CH3);UV[MeOh，波長(zhǎng) nm(ε)]230(29 000);HRFABMS(計(jì)算值(M+Na)944.3081，實(shí)測(cè)值944.3022.
溴代紫杉酚36以76%的產(chǎn)率由4-溴苯甲酰氯制備。
1H NMR δ 1.14(3H，s，C-17)，1.24(3H，s，C-16)，1.68(3H，s，C-19)，1.78(3H，s，C-18)，1.9-2.4(3H，m，1/2 C-6，C-14)，2.24(3H，s，OAc)，2.38(3H，s，OAc)，2.5-2.6(1H，m，1/2 C-6)，3.79(1H，d，J＝6.9，C-3)，4.19(1H，1/2 AB q，J＝8.3，C-20)，4.31(1H，1/2 AB q，J＝8.3，C-20)，4.40(1H，dd，J＝7.0，11.1，C-7)，4.78(1H，d，J＝2.5，C-2′)，4.94(1H，d，J＝7.9，C-5)，5.67(1H，d，J＝6.9，C-2)，5.77(1H，dd，J＝2.5，8.7，C-3′)，6.22(1H，t，J＝8.6，C-13)，6.26(1H，s，C-10)，6.97(1H，d，J＝8.7，NH)，7.3-7.6(12H，m Ar)，8.13(2H，d，J＝7.3，Ar);13C NMR δ 203.57，172.62，171.28，170.35，167.01，165.98，141.86，137.70，133.19，132.33，128.46，126.74，81.13，79.04，58.59，43.13(四重峰)，133.77，131.92，130.19，129.08，128.72，128.62，126.99，84.35，75.51，74.85，73.00，72.39，72.19，54.94，45.57，(CH)，76.58，35.56，(雙峰)(CH2)，26.85，22.62，21.75，20.86，14.86，9.53(CH2);HRFABMS計(jì)算值(M[78Br]+H)932.2493，實(shí)測(cè)值 .932.2577.
乙?；仙挤?7以67%的產(chǎn)率由4-(乙?；?苯甲酰氯制備。
1H NMR δ 1.14(3H，s，C-17)，1.24(3H，s，C-16)，1.68(3H，s，C-19)，1.77(3H，s，C-18)，1.9-2.4(3H，m，1/2 C-6，C-14)，2.22(3H，s，OAc)，2.38(3H，s，OAc)，2.5-2.6(1H，m，1/2 C-6)，2.61(3H，s，Ac)，3.79(1H，d，J＝7.3，C-3)，4.19(1H，1/2 AB q，J＝8.6，C-20)，4.31(1H，1/2 AB q，J＝8.6，C-20)，4.37(1H，dd，J＝6.6，10.4，C-7)，4.79(1H，d，J＝2.1，C-2′)，4.94(1H，d，J＝7.0，C-5)，5.67(1H，d，J＝7.3，C-2)，5.76(1H，dd，J＝2.1，7.1，C-3′)，6.23(1H，t，J＝7.9，C-13)，6.26(1H，s，C-10)，7.05(1H，d，J＝7.1，NH)7.3-7.65(8H，m，Ar)，7.82(2H，app d，J＝8.3，Ar)，7.97(2H，app d，J＝8.3，Ar)，8.13(2H，d，J＝7.3，Ar);13C NMR δ 203.56，197.33，172.61，171.28，170.36，167.00，166.02，141.80，139.48，137.65，137.41，133.22，128.50，81.14，79.02，58.57，43.13，(四重峰)，133.77，130.02，129.18，129.08，128.72，128.66，127.37，127.01，84.35，75.51，74.85，73.01，72.39，72.18，55.02，45.60，(CH)，77.20，35.58，(雙峰)(CH2)，26.84，22.63，21.74，20.87，14.86，14.18，9.54，(CH3);UV[MeOH，波長(zhǎng) nm(ε)]236(37 000);HRFABMS計(jì)算值(M+H)896.3493，實(shí)測(cè)值896.3536。
苯甲酰基紫杉酚38以66%的產(chǎn)率由4-(苯甲?；?苯甲酰氯制備。
1H NMR δ 1.14(3H，s，C-16)，1.23(3H，s，C-17)，1.68(3H，s，C-19)，1.79(3H，s，C-18)，2.23(3H，s，OAc)，2.3-2.4(2H，m，C-14)，2.38(3H，s，OAc)，2.4-2.6(2H，m，C-6)，3.67(1H，d，J＝5.2，OH)，3.79(1H，d，J＝7.0，C-3)，4.18(1H，1/2 AB q，J＝8.4，C-20)，4.30(1H，1/2 AB q，J＝8.4，C-20)，4.35-4.42(1H，m，C-7)，4.80(1H，dd，J＝5.2，2.5，C-2′)，4.94(1H，d，J＝7.8，C-5)，5.66(1H，d，J＝7.0，C-2)，5.80(1H，dd，J＝8.9，2.6，C-3′)，6.24(1H，t，J＝7.5，C-13)，6.27(1H，s，C-10)，7.18(1H，bd，J＝8.9，NH)，7.3-7.6(5H，m，ph)，7.61(2H，t，J＝7.2，OBz)，7.7-7.9(5H，m，OBz，Ar)，8.12(2H，d，J＝7.2，OBz);13C NMR δ 203.56，195.86，172.65，171.25，170.35，166.96，166.20，141.81，140.44，137.70，136.77，133.18，81.12，78.99，77.42，77.00，58.53，43.13，(四重峰)，133.74，132.99，130.17，130.13，130.07，129.05，128.70，128.44，127.04，127.02，84.34，77.20，75.50，74.85，73.03，72.32，72.14，55.06，45.61，(CH)，76.57，35.57，(雙峰)(CH2)，26.83，22.61，21.75，20.85，14.84，9.54，(CH3)UV[MeOH，波長(zhǎng) nm(ε)]232(28 000)，258(27 000);HRFABMS計(jì)算值，(M+H)958.3650，實(shí)測(cè)值958.3591。
羥基紫杉酚39以51%的產(chǎn)率由鄰羥基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯制備。
1H NMR δ 1.14(3H，s，C-17)，1.22(3H，s，C-16)，1.68(3H，s，C-19)，1.76(3H，s，C-18)2.23(3H，s，OAc)，2.3-2.4(2H，m，C-14)，2.35(3H，s，OAc)，2.4-2.6(2H，m，C-6)，3.78(1H，d，J＝7.0，C-3)，4.19(1H，1/2 AB q，J＝8.4，C-20)，4.29(1H，1/2 AB q，J＝8.4，C-20)，4.37(1H，dd，J＝10.4，6.6，C-7)，4.80(1H，d，J＝2.5，C-2′)，4.93(1H，d，J＝8.2，C-5)，5.65(1H，d，J＝7.0，C-2)，5.79(1H，dd，J＝8.6，2.5，C-3′)，6.22(1H，bt，J＝9.6，C-13)，6.26(1H，s，C-10)，6.86(1H，t，J＝7.6，Ar)，6.93(1H，bd，J＝8.6，NH)，7.3-7.5(10H，m，Ar，OBz)，7.63(1H，t，J＝7.4，OBz)，8.09(2H，d，J＝7.4，OBz);13C NMR δ 203.50，172.27，171.27，170.40，169.49，166.90，161.51，141.57，137.51，133.33，129.02，113.68，81.23，78.85，58.57，43.08，(四重峰)，134.72，133.83，130.03，129.07，128.71，128.51，126.93，125.62，118.91，118.70，84.30，75.51，74.77，73.01，72.32，72.18，54.32，45.66，(CH)，76.47，35.61，(雙峰)(CH2)，26.81，22.61，21.56，20.85，14.90，9.51(CH3);UV[MeOH，波長(zhǎng) nm(ε)]232(28 000)，300(5 000);螢光光譜 MeOH，波長(zhǎng) (300激發(fā) nm]342，410;HRFABMS計(jì)算值，(M+H)870.3337，實(shí)測(cè)值870.3354.
33的去保護(hù)-乙?；玫?0-乙?；鵗AXOTERER和34除了在室溫下乙?；獍磁c上述相似的方法將33氫解去保護(hù)(16小時(shí))及乙?；?。
10-乙酰基TAXOTERER以94%的產(chǎn)率由碳酸二叔丁酯制備，得到光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中一致的物質(zhì)12。HRFABMS計(jì)算值(M+H)850.3650，實(shí)測(cè)值850.3687。
疊氮基紫杉酚34以79%的產(chǎn)率由4-疊氮基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯和過(guò)量銨鹽制備。
因此，按前述，本發(fā)明特別關(guān)注結(jié)構(gòu)如下的一些中間體和紫杉酚類似物


無(wú)需作進(jìn)一步說(shuō)明，上述內(nèi)容將充分說(shuō)明我們的發(fā)明，以致于其他人可通過(guò)應(yīng)用現(xiàn)在或?qū)?lái)的知識(shí)，使其適應(yīng)各種用途。
權(quán)利要求
1.一種用于制備紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的化學(xué)方法，其中包括將下面通式的化合物 與下面通式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 縮合得到下面通式結(jié)構(gòu)的中間體 其中R1=烷基，烯基或芳基或PhCH2R3=氫，烷基，烯基，芳基或PhR4=氫，氧基或乙酰氧基R5=氫，氧基或羰基R6=氫，氧基或乙酰氧基R7=氫，氧基，苯甲酰氧基或芳酰氧基R8=氫或羥基P1=羥基保護(hù)基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1為PhCh2，R3為Ph而P1為CH2OCH2CCl3。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OCO2CH2CCl3，R7為PhCO2，而R8為OH。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1為PhCH2，R3為Ph，R 為AcO，R5為雙鍵O，R6為OH，R7為PhCO2，R8為OH而P1為H。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH而其中P2為羥基保護(hù)基。
6.按照權(quán)利要求1的方法，包括取代R1O和P1得到下列通式結(jié)構(gòu)的化合物的步驟 其中R2＝氫，烷基，芳基，氧，氮，硫或Ph基
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1為烷基，烯基或芳基，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH，而P2為羥基保護(hù)基，并包括用Ph取代R1O及用氫取代P1和P2以制備紫杉酚的步驟。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中R1為PhCH2，P1為CH2OCH2CCl3而P2為CO2CH2CCl3并包括通過(guò)將PhCH2OC＝0與PhC＝O交換而使Ph取代R1O的步驟。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1為烷基，烯基或芳基，R3是氫，烷基，烯基或芳基，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH而P2為羥基保護(hù)基，并包括用Ph取代R1O及用氫取代P1和P2以制備紫杉酚的步驟。
10.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1為PhCH2O，R3為Ph，R4為AcO，R5為雙鍵O，R6為OP2，R7為PhCO2，R8為OH而P2為羥基保護(hù)基，并且其中的縮合是在芳香溶劑和活化劑存在下，由3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈酯化完成的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中P1為CH2OCH2CCl3而P2為CO2CH2CCl3。
12.權(quán)利要求11的方法，其中活化劑選自二烷氨基吡啶。
13.權(quán)利要求12的方法，其中二烷氨基吡啶為4-(二甲氨基)吡啶。
14.權(quán)利要求12的方法，其中有機(jī)溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，乙苯，異丙苯和氯苯。
15.權(quán)利要求12的方法，其中反應(yīng)在大約70-75℃的溫度下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求12的方法，其中酯化在縮合劑存在下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求16的方法，其中縮合劑選自二環(huán)已基碳化二亞胺和二-2-吡啶基碳酸酯。
18.權(quán)利要求12的方法，其中反應(yīng)在選自二環(huán)已基碳化二亞胺和二-2-吡啶基碳酸酯的縮合劑和4-(二甲氨基)吡啶作為活化劑存在下進(jìn)行。
19.按權(quán)利要求1-18的任何一項(xiàng)的方法制備的化合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種合成紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的有效方法。該法包括將紫杉酚A-環(huán)側(cè)鏈連接到漿果赤霉素Ⅲ并合成具有可變A-環(huán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的紫杉酚和紫杉酚類似物。將帶有N-苯甲酰氧羰基的O-保護(hù)的異絲氨酸和3-苯基異絲氨酸在7-O保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ上快速高效地酯化，接著去保護(hù)一乙?；灾苽渥仙挤?，Celphalomannine和各種類似物，包括光親核性標(biāo)記的替代物。
文檔編號(hào)C07C271/06GK1102829SQ9410225
公開(kāi)日1995年5月24日 申請(qǐng)日期1994年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月5日
發(fā)明者查里斯S·斯溫德?tīng)査? 南希E·克勞斯 申請(qǐng)人:白萊莫爾學(xué)院