專(zhuān)利名稱(chēng)：帶烷基取代的側(cè)鏈的紫杉烷(taxane)及含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用作抗白血病和抗腫瘤劑的新型紫杉烷(taxane)。
萜烯類(lèi)的紫杉烷族(其中的一個(gè)成員是紫杉酚)在生物和化學(xué)兩個(gè)領(lǐng)域引起了很大興趣。紫杉酚是一種有希望的治療癌癥的化學(xué)治療劑，具有廣泛的抗白血病和抑制腫瘤的活性。紫杉酚具有2′R，3′S構(gòu)型，且具有下列結(jié)構(gòu)式
式中Ac是乙?；Ｗ仙挤右蚓哂羞@種很有前途的活性而于近期在法國(guó)和美國(guó)用于臨床試驗(yàn)。
Colin等人在US 4，814，470中報(bào)導(dǎo)，具有如下結(jié)構(gòu)式(2)的紫杉酚衍生物的活性大大高于紫杉酚(1)的活性。
式中R′表示氫或乙?；?，R″和R′′′中的一個(gè)表示羥基，另一個(gè)表示叔丁氧基羰基氨基及其立體異構(gòu)體，和它們的混合物。式(2)的化合物中R″為羥基，R′′′是叔丁氧基羰基氨基且具有2′R，3′S構(gòu)型的化合物一般稱(chēng)作taxotere。
盡管紫杉酚和taxotere是很有前途的化學(xué)治療劑，但它們并不是普遍有效的。因此，仍需要尋找其它的化學(xué)治療劑。
所以，本發(fā)明的目的之一是提供新型的紫杉烷(taxane)衍生物，這些衍生物是很有價(jià)值的抗白血病和抗腫瘤劑類(lèi)。
簡(jiǎn)言之，本發(fā)明是關(guān)于帶包括烷基取代基的C13側(cè)鏈的紫杉烷(taxane)衍生物的。在一優(yōu)選方案中，該紫杉烷衍生物具有三環(huán)或四環(huán)的核，且具有下列通式
式中X1是-OX6，-SX7，或-NX8X9;
X2是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;
X3是烷基;
X4是氫;
X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11;
X6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護(hù)基，或增加該紫杉烷衍生物水溶性的官能團(tuán);
X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或巰基保護(hù)基;
X8是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或混雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;
X9是氨基保護(hù)基;
X10是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或是混雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;
X11是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OX10，或-NX8X14;
X14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;
R1是氫，羥基，保護(hù)的羥基或與R14一起形成碳酸酯;
R2是氫，羥基，-OCOR31，與R2a一起形成氧基;
R2a是氫，或與R2一起形成氧基;
R4是氫，與R4a一起形成氧基，噁丙環(huán)或亞甲基，或與R5a及與它們連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán);
R4a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，氰基，羥基，-OCOR30，或與R4一起形成氧基，噁丙環(huán)或亞甲基;
R5是氫，或與R5a形成氧基;
R5a是氫，羥基，保護(hù)的羥基，酸基，與R5一起形成的氧基或與R4及與它們連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán);
R6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)的羥基或與R6a一起形成氧基;
R6a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)的羥基，或與R6一起形成氧基;
R7是氫，或與R7a一起形成氧基;
R7a是氫，鹵素，保護(hù)的羥基，-OR28，或與R7一起形成氧基;
R9是氫，或與R9a一起形成氧基;
R9a是氫，羥基，保護(hù)的羥基，酸基，或與R9一起形成氧基;
R10是氫，或與R10a一起形成氧基;
R10a是氫，-OCOR29，羥基，或保護(hù)的羥基，或與R10一起形成氧基;
R14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基，羥基，保護(hù)的羥基或與R1一起形成碳酸酯;
R14a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;
R28是氫，?；?，羥基保護(hù)基，或增加該紫杉烷衍生物溶解度的官能團(tuán);
R29，R30和R31分別是氫，烷基，鏈烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
本發(fā)明的其它目的和特征一部分從下面的說(shuō)明已清楚可見(jiàn)，一部分將在下面予以指明。
本文所用的“Ar”指芳基;“Ph”指苯基;“Ac”指乙酰基;“Et”指乙基;“R”除另有說(shuō)明外，指烷基;“Bu”指丁基;“Pr”指丙基;“TES”指三乙基甲硅烷基;“TMS”指三甲基甲硅烷基;“TPAP”指過(guò)釕酸四丙基銨;“DMAP”指對(duì)二甲基氨基吡啶;“DMF”指二甲基甲酰胺;“LDA”指二異丙氨化鋰;“LHMDS”指六甲基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazide);“LAH”指氫化鋁鋰;“Red-Al”指氫化鋁二(2-甲氧基乙氧基)鈉;“AIBN”指偶氮-(二)-異丁腈;“10-DAB”指10脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ;FAR指2-氯-1，1，2-三氟三乙胺;保護(hù)的羥基指-OR;式中R是羥基保護(hù)基;“巰基保護(hù)基”包括(但不限于)半硫代乙縮醛類(lèi)如1-乙氧乙基和甲氧甲基，硫酯類(lèi)或硫代碳酸酯類(lèi);“胺基保護(hù)基”包括(但不限于)氨基甲酸酯類(lèi);如2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯或叔丁基氨基甲酸酯;“羥基保護(hù)基”包括(但不限于)醚類(lèi)如甲基，叔丁基，芐基，對(duì)-甲氧基芐基，對(duì)-硝基芐基，烯丙基，三苯甲基，甲氧甲基，2-甲氧丙基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，和三烷基甲硅烷基醚類(lèi)如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三異丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚;酯類(lèi)如苯甲?；阴；揭阴?，甲?；?，一、二和三鹵代乙?；缏纫阴；?，二氯乙?；?，三氯乙?；?，三氟乙酰基;以及碳酸酯類(lèi)，包括(但不限于)1-6個(gè)碳原子的碳酸烷基酯，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基和正戊基碳酸酯;1-6個(gè)碳原子的且被1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的碳酸烷基酯如2，2，2-三氯乙氧甲基和2，2，2-三氯乙基碳酸酯;帶2-6個(gè)碳原子如乙烯基和烯丙基的鏈烯基碳酸酯;帶3-6個(gè)碳原子如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基的環(huán)烷基碳酸酯;且其環(huán)上被1個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基或硝基取代的苯基或芐基碳酸酯。其它的羥基、巰基和胺基保護(hù)基可見(jiàn)“Protective Groups in Organic Synthesis.”，T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981。
單獨(dú)存在或帶有所述各種取代基的所述烷基優(yōu)選在主鏈上有1-6個(gè)碳原子且直到15個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可是被取代的，直鏈的，帶支鏈的或環(huán)狀的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等等。
單獨(dú)存在或帶有所述不同取代基的所述鏈烯基優(yōu)選主鏈上帶2-6個(gè)碳原子且直到15個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基。它們可是被取代的，直鏈的或支鏈的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基，等等。
單獨(dú)存在或帶有所述不同取代基的所述炔基優(yōu)選主鏈上帶2-6個(gè)碳原子且直到15個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可是被取代的，直鏈的，支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等等。
單獨(dú)存在或帶有所述不同取代基的所述芳基部分帶6-15個(gè)碳原子，包括苯基。取代基包括鏈烷氧基(alkanoxy)，保護(hù)的羥基，鹵素，烷基，芳基，鏈烯基，?；峄?，硝基，氨基，酰氨基，等等。苯基是最優(yōu)選的芳基。
單獨(dú)存在或帶不同取代基的所述雜芳基部分帶5-15個(gè)碳原子，包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等等。取代基包括鏈烷氧基，保護(hù)的羥基，鹵素，烷基，芳基，鏈烯基，?；峄?，硝基，氨基和酰氨基。
所述酸基包括烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基。
所述取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基和雜芳基的基團(tuán)及某些部分的取代基可是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基和/或可含有氮、氧、硫、鹵素且包括，如低級(jí)烷氧基如甲氧基，乙氧基，丁氧基，鹵素如氯或氟，硝基，氨基和酮基。
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)具有結(jié)構(gòu)式3的化合物在試管內(nèi)顯示出引人注目的特性，是有價(jià)值的抗白血病和抗腫瘤劑。利用根據(jù)Parness等人在J.Cell Biology，91∶479-487(1981)中所述方法的微管蛋白分析和人體癌細(xì)胞系，已在試管內(nèi)測(cè)定了這些化合物的生物活性，該活性與紫杉酚和taxotere展示的活性不相上下。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，紫杉烷(taxane)的環(huán)核上的取代基(而不是C13取代基)相當(dāng)于在漿果赤霉素Ⅲ或10-DAB上的取代基。即，R14和R14a是氫，R10是氫，R10a是羥基或乙酸基，R9和R9a一起形成氧基，R7是氫，R7a是羥基，R5是氫，R5a和R4和與它們連接的碳原子形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a是乙酸基，R2是氫，R2a是苯甲酸基，R1是羥基。另一實(shí)施方案中，紫杉烷的結(jié)構(gòu)在C13側(cè)鏈和至少另一個(gè)取代基上不同于紫杉酚或taxotere的結(jié)構(gòu)。例如，R14可是羥基，R2可是羥基或-OCOR31，式中R31是氫，烷基或選自下列組的基團(tuán)
式中Z是烷基，羥基，烷氧基，鹵素或三氟甲基。R9a可是氫，R9可是氫或羥基，R7a可是氫，R7可是乙酸基或另一酸基或鹵素，或R10和R10a可各為氫，可一起形成氧代。
對(duì)于C13側(cè)鏈，在一優(yōu)選方案中，X1是-OH，X2是氫，X3是烷基，X4是氫，X5是-COX10或-COOX10，X10是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，呋喃基，噻吩基或其它雜芳基且該紫杉烷具有2′R，3′S構(gòu)型。在一特別優(yōu)選方案中，X3是異丙基，環(huán)丙基，正丁基，叔丁基，環(huán)丁基，環(huán)己基或其取代的相似物，X5是-COX10或-COOX10，X10是呋喃基，噻吩基，吡啶基，烷基取代的呋喃基或噻吩基，叔-、異-或正丁基，乙基，異-或正丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，烯丙基，丁烯基，1，3-二乙氧基-2-丙基，2-甲氧基乙基，戊基，新戊基，Ph CH2O-，-NPh2，-NHnPr，-NHPh，或-NHEt。
通式3的紫杉烷類(lèi)可通過(guò)下述反應(yīng)得到，即使一種β-內(nèi)酰胺與帶有紫杉烷的三環(huán)或四環(huán)核及C-13金屬氧化物取代基的醇鹽反應(yīng)，生成在C-13位帶β酰氨基酯取代基的化合物。β-內(nèi)酰胺具有下列結(jié)構(gòu)式
式中X1-X5定義同前。
可采用易于獲得的原料制備β-內(nèi)酰胺，如下面方案A和B所示
試劑(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18hr，;(b)4當(dāng)量硝酸鈰銨，CH3CN，-10℃，10min;(c)KOH，THF，H2O，0℃，30min，或吡咯烷(Pyrolidine)，吡啶，25℃，3hr，;(d)TeSCl，吡啶，25℃，30min或2-甲氧基丙烯甲苯磺酸(催化劑)，THF，0℃，2hr，;(e)正丁基鋰，THF，-78℃，30min;和?；然蚵燃姿狨?X5＝-COX10)，磺酰氯(X5＝-COSX10)或異氰酸酯(X5＝-CONX8X10);(f)二異丙氨化鋰，THF，-78℃-50℃;(g)六甲基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazide)，THF，-78℃-0℃;(h)THF，-78℃-25℃，12hr.。
原料很容易得到。方案A中，在叔胺存在下，從羥基乙酸制出α-乙酰氧乙酰氯，它再與由醛和對(duì)-甲氧基苯胺制出的亞胺環(huán)化縮合成為1-對(duì)-甲氧基苯基-3-酸基-4-芳基氮雜環(huán)丁-2-酮類(lèi)。對(duì)-甲氧基苯基通過(guò)與硝酸鈰銨的氧化反應(yīng)易于脫掉，酸基可在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)條件下水解生成3-羥基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮類(lèi)。在方案B中，從羥基乙酸不難制出乙基-α-三乙基甲硅烷基氧乙酸酯。
方案A和B中，X1優(yōu)選-OX6，X6是羥基保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)如2-甲氧基丙基(“MOP”)，1-乙氧基乙基(“EE”)，但也可使用各種其它的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基如三乙基甲硅烷基或其它三烷基(或芳基)甲硅烷基。如上所述，其它的羥基保護(hù)基及其合成方法可參見(jiàn)“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981。
外消旋的β-內(nèi)酰胺類(lèi)可先利用相應(yīng)的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙酸酯的重結(jié)晶，拆分成純對(duì)映體，再進(jìn)行保護(hù)。不過(guò)，下述連接β-酰氨基酯側(cè)鏈的反應(yīng)具有較好的非對(duì)映選擇性的優(yōu)點(diǎn)，因此可以用側(cè)鏈前體的外消旋混合物。
帶三環(huán)或四環(huán)的紫杉烷核及C-13氧化金屬或氧化銨取代基的醇鹽具有下列結(jié)構(gòu)式
式中R1-R14a定義同前，M包括銨或是任選自第ⅠA、ⅡA族和過(guò)渡金屬的一種金屬，優(yōu)選Li、Mg、Na、K、或Ti。更優(yōu)選地，該醇鹽有四環(huán)紫杉烷核，且具有下列結(jié)構(gòu)式
式中M，R2，R4a，R7，R7a，R9，R9a，R10和R10a定義同前。
醇鹽類(lèi)的制備，可通過(guò)使帶紫杉烷核及C-13羥基的醇與有機(jī)金屬化合物在適宜溶劑中反應(yīng)進(jìn)行。更優(yōu)選地，該醇是一受保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ，尤其是7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(可按Greene等人在JACS 1105917(1988)中所述或其它路線得到)或是7，10-雙-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ。
如Greene等人所述，10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ按下列反應(yīng)途徑轉(zhuǎn)變成7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ
(4)a，R＝H b，R＝COCH3在據(jù)報(bào)導(dǎo)是經(jīng)過(guò)仔細(xì)最優(yōu)化的條件下，在23℃，氬氣氛中，每mmol的10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ50ml吡啶存在下，使10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ與20當(dāng)量(C2H5)3SiCl反應(yīng)20hr，得到7-三乙甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(4a)的反應(yīng)產(chǎn)物，純化后收率84-86%。然后任選地，使該反應(yīng)產(chǎn)物在氬氣氛中，0℃下，每mmol的4a 25ml吡啶存在下與5當(dāng)量CH3COCl進(jìn)行乙?；磻?yīng)48hr，得到86%收率的7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(4b)。Greene等人，JACS 110，5917-5918(1988)。
7-保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ(4b)與有機(jī)金屬化合物如LHMDS在溶劑如四氫呋喃(THF)中反應(yīng)，形成金屬醇鹽13-O-鋰-7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ，如下列反應(yīng)方案所示
如下列反應(yīng)方案所示，13-O-鋰-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ與其中X1優(yōu)選-OX6(X6是羥基保護(hù)基)且X2-X5定義同前的β-內(nèi)酰胺反應(yīng)，生成一中間產(chǎn)物，該產(chǎn)物中C-7和C-2′羥基是受保護(hù)的。然后在溫和條件下使保護(hù)基水解，以不破壞酯鍵或該紫杉烷的取代基。
醇轉(zhuǎn)變成醇鹽的反應(yīng)和最后合成紫杉烷(taxane)衍生物的反應(yīng)都可在同一反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選地，在反應(yīng)器內(nèi)形成醇鹽后，再加入β-內(nèi)酰胺。
本發(fā)明式3的化合物可用于抑制動(dòng)物(包括人)體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，并優(yōu)選以藥物組合物形式給藥，該組合物包括有效地抗腫瘤劑量的本發(fā)明化合物和可藥用的載體或稀釋劑。
抗腫瘤組合物可制成適用于所需用途的形式，如口服，非腸道或局部使用的任何適宜的形式。非腸道使用的例子是肌內(nèi)、靜脈、腹膜內(nèi)、直腸和皮下投藥。
采用的稀釋劑或載體成份不應(yīng)當(dāng)削弱抗腫瘤化合物的治療效果。
口服的適宜劑型包括片劑，可分散粉末，顆粒，膠囊，懸浮液，糖漿和酏劑。用于片劑的惰性稀釋劑和載體包括，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖和滑石。片劑也可含有造粒劑和分散劑如淀粉和藻酸，粘合劑如淀粉，明膠和阿拉伯膠，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石。片劑可是未涂層的，也可是用未公知技術(shù)涂層的，如以延緩崩解和吸收?？捎糜谀z囊的惰性稀釋劑和載體包括，如碳酸鈣，磷酸鈣和高嶺土。懸浮液，糖漿和酏劑可含有常規(guī)賦形劑。如甲基纖維素，黃蓍膠，藻酸鈉;濕潤(rùn)劑，如卵磷脂和聚氧亞乙基硬脂酸酯;和防腐劑如對(duì)一羥基苯甲酸乙酯。
適于非腸道投藥的劑型包括溶液，懸浮液，分散液，乳液等等。也可制成無(wú)菌固形組合物的形式，在使用前可立即溶解或懸浮于可注射的無(wú)菌介質(zhì)中。也可含有該領(lǐng)域公知的懸浮劑或分散劑。
通過(guò)改變C21和/或C7取代基，可提高式(3)化合物的水溶性。例如，在下列情況下可提高水溶性，即如果X1是-OX6，R7a是-OR28，且X6和R28分別是氫或-COGCOR1，該式中G是亞乙基，亞丙基，-CH＝CH-，1，2-環(huán)己基，或1，2-亞苯基，R1是OH堿，NR2R3，OR3，SR3，OCH2CONR4R5，OHR2是氫，甲基，R3是(CH2)nNR6R7;(CH2)nN⊕R6R7R8X
n為1-3R4是氫，1-4個(gè)碳的低級(jí)烷基，R5是氫，1-4個(gè)碳的低級(jí)烷基，芐基，羥乙基，CH2CO2H，二甲基氨基乙基。
R6R7是1-2個(gè)碳的低級(jí)烷基，芐基或R6和R7與NR6R7的氮原子形成下列的環(huán)
R8是1-2個(gè)碳的低級(jí)烷基，芐基，X
是鹵化物堿是NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4OH)2，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH，KOH式中X1或X2是-COGCOR1的化合物的制法參見(jiàn)作為本文參考文獻(xiàn)的Haug Witz的US 4，942，184.
或者，在下列情況下可提高溶解度，即X1是-OX6，X6是通式為COCX＝CHX或-COX-CHX-CHX-SO2O-M(式中X是氫，烷基或芳基，M是氫，堿金屬或銨基)的基團(tuán)，如Kingston等人的US 5，059，699(作為本文參考文獻(xiàn))所述。
帶不同C9酮基取代基的紫杉烷類(lèi)可通過(guò)選擇還原生成相應(yīng)的C9β-羥基衍生物制出。還原劑優(yōu)選氫硼化物，且更優(yōu)選氫硼化四丁銨(Bu4NBH4)或三乙酸氫硼化物。
如反應(yīng)方案1所示，漿果赤霉素Ⅲ與Bu4NBH4在二氯甲烷中反應(yīng)生成9-脫氧-9β-羥基漿果赤霉素Ⅲ5。在C7羥基由三乙基甲硅烷基保護(hù)基保護(hù)后，如，可使一適宜的側(cè)鏈連接到7-保護(hù)的-9β-羥基衍生物6，如本文它處所述。脫除余留保護(hù)基得到9β-羥基-脫氧-紫杉烷或另一帶C13側(cè)鏈的9β-羥基四環(huán)紫杉烷。
反應(yīng)方案1
或者，用三甲基甲硅烷基或另一相對(duì)C7羥基保護(hù)基可選擇脫除的保護(hù)基將7-保護(hù)的-9β-羥基衍生物6的C13羥基加以保護(hù)，如反應(yīng)方案2所示，以使能夠進(jìn)一步選擇變換紫杉烷的各種取代基。例如，7，13-保護(hù)的-9β-羥基衍生物7與KH反應(yīng);使乙酸酯基從C10移到C9，羥基從C9移到C10，由此生成10-脫乙?；苌?。用三乙基甲硅烷基保護(hù)10-脫乙?；苌?的C10羥基得到衍生物9。從衍生物9選擇脫除C13羥基保護(hù)基得到衍生物10，該衍生物10上可連上一適宜側(cè)鏈，如上所述。
反應(yīng)方案2
如反應(yīng)方案3所示，由10-脫乙?；苌?的氧化反應(yīng)可得到10-氧代衍生物11。之后，可選擇脫除C13羥基保護(hù)基，再連接如上所述的側(cè)鏈，得到9-乙酸基-10-氧代-紫杉酚或其它帶C13側(cè)鏈的9-乙酸基-10-氧代四環(huán)紫杉烷類(lèi)?；蛘?，通過(guò)用還原劑如二碘化釤還原10-氧代衍生物11，可選得脫除C9-乙酸酯基，得到9-脫氧-10-氧代衍生物12，從該衍生物12上可選擇脫除C13羥基保護(hù)基，再連上如上所述的側(cè)鏈，得到9-脫氧-10-氧代-紫杉酚或其它帶C13側(cè)鏈的9-脫氧-10-氧代四環(huán)紫杉烷類(lèi)。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4示出的反應(yīng)中10-DAB還原生成五醇13。然后可用三乙基甲硅烷基或另一保護(hù)基選擇性地保護(hù)五醇13的C7和C10羥基，生成三醇14，該三醇14上可連接C13側(cè)鏈，如上所述，或者，對(duì)四環(huán)取代基作進(jìn)一步改性處理后，再進(jìn)行上述步驟。
反應(yīng)方案4
如反應(yīng)方案5所示，10-DAB作原料，可制備帶C9和/或C10酸基取代基而不是乙酸酯基的紫杉烷類(lèi)。10-DAB與三乙基甲硅烷基氯化物在吡啶中反應(yīng)生成7-保護(hù)的10-DAB 15。然后，7-保護(hù)的10-DAB 15的C10羥基取代基可很容易地與任何標(biāo)準(zhǔn)的酰化劑進(jìn)行?；磻?yīng)，生成帶新的C10酸基取代基的衍生物16。選擇還原衍生物16的C9酮基取代基得到9β-羥基衍生物17，在該衍生物17上可連接C13側(cè)鏈。或者，可按反應(yīng)方案2所述使C10和C9基團(tuán)移動(dòng)。
反應(yīng)方案5
用漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB作原料，可制出帶不同C2和/或C4酯的紫杉烷類(lèi)。用還原劑如LAH或Red-Al可將漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB的C2和/或C4酯選擇還原成相應(yīng)的醇，之后，用標(biāo)準(zhǔn)酰化劑如酐類(lèi)和?；阮?lèi)與胺如吡啶，三乙胺，DMAP，或二異丙基乙胺結(jié)合取代新的酯。或者，C2和/或C4醇與適宜的堿如LDA反應(yīng)生成相應(yīng)的醇鹽，再與?；瘎┤珲；确磻?yīng)而轉(zhuǎn)變成新的C2和/或C4酯。
在C2和/或C4位帶不同取代基的漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB類(lèi)似物可按反應(yīng)方案6-10制備。為了簡(jiǎn)化說(shuō)明，用10-DAB作原料。但應(yīng)理解，只要用漿果赤霉素Ⅲ代替10-DAB作原料，通過(guò)相同順序的反應(yīng)(除了保護(hù)C10羥基)，可制備漿果赤霉素Ⅲ衍生物或類(lèi)似物。在C2和/或C4位有不同取代基的漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB類(lèi)似物的9-脫氧衍生物，可以通過(guò)還原這些類(lèi)似物的C9酮基取代基并進(jìn)行上述其它反應(yīng)制備而成。
在反應(yīng)方案6中，用氫化鋁鋰將保護(hù)的10-DAB 3轉(zhuǎn)變成三醇18。再用Cl2CO在吡啶中，之后用親核試劑(如格林雅試劑或烷基鋰試劑)，將三醇18轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的C4酯。
方案6
三醇18與LDA脫質(zhì)子化，再加入酰基氯選擇生成C4酯。例如，用乙酰氯時(shí)，三醇18按反應(yīng)方案7轉(zhuǎn)變成1，2-二醇4。
三醇18也可很容易轉(zhuǎn)變成1，2-碳酸酯19。在劇烈標(biāo)準(zhǔn)條件下碳酸酯19的乙?；磻?yīng)得到碳酸酯21，如反應(yīng)方案8所示;向碳酸酯19加入烷基鋰或格林雅試劑得到在C4有自由羥基的C2酯，如反應(yīng)方案6所示。
如方案9所示，通過(guò)使碳酸酯19與?；群褪灏贩磻?yīng)得到碳酸酯22可使C4位帶上其它取代基，該碳酸酯22再與烷基鋰或格林雅試劑反應(yīng)，得到在C2帶新取代基的10-DAB衍生物。
方案9
或者，用漿果赤霉素Ⅲ可用作原料并按反應(yīng)方案10所示進(jìn)行反應(yīng)。在保護(hù)了C7和C13位之后，用LAH還原漿果赤霉素Ⅲ;制出1，2，4，10四醇24。用Cl2CO和吡啶將四醇24轉(zhuǎn)變成碳酸酯25，用?；群瓦拎な固妓狨?5在c10位?；频锰妓狨?6(如所示的)，或與乙酸酐和吡啶反應(yīng)(未示出)。在劇烈的標(biāo)準(zhǔn)條件下，碳酸酯26的乙酰化反應(yīng)生成碳酸酯27，該酯27再與烷基鋰反應(yīng)生成在C2和C10帶新取代基的漿果赤霉素Ⅲ衍生物。
方案10
使?jié){果赤霉素Ⅲ或10-DAB(或它們的衍生物)與二碘化釤反應(yīng)，可制出漿果赤霉素Ⅲ的10-脫乙酰基衍生物和10-DAB的10-脫氧衍生物。帶C10離去基團(tuán)的四環(huán)紫杉烷和二碘化釤的反應(yīng)可在溶劑如四氫呋喃中，0℃下進(jìn)行。有利地，二碘化釤選擇提取C10離去基團(tuán);四環(huán)核上C13側(cè)鏈及其它取代基保持原樣。之后，還原C9酮基取代基，得到相應(yīng)的9-脫氧-9β-羥基-10-脫乙酸基或10-脫氧衍生物，如本文它處所述。
按反應(yīng)方案11，12和12a可制備C7二氫和其它C7取代的紫杉烷類(lèi)。
反應(yīng)方案11
反應(yīng)方案12a
如反應(yīng)方案12所示，漿果赤霉素Ⅲ與FAR在THF溶液中，室溫下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)變成7-氟代漿果赤霉素Ⅲ。帶自由C7羥基的其它漿果赤霉素衍生物有類(lèi)似行為。或者，使?jié){果赤霉素Ⅲ與甲磺酰氯和三乙胺在含過(guò)量鹽酸三乙胺的二氯甲烷中反應(yīng)，可制出7-氯代漿果赤霉素Ⅲ。
按反應(yīng)方案12a可制出帶C7酸基取代基的紫杉烷類(lèi)，選擇脫除C13保護(hù)基并代之以金屬如鋰，可將7，13-保護(hù)的10-氧代衍生物11轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的C13醇鹽。該醇鹽再與β-內(nèi)酰胺或其它側(cè)鏈前體反應(yīng)。接下來(lái)C7保護(hù)基的水解使C7羥基取代基移到C10位，C10的氧基移到C9位，C9的酸基取代基移到C7位。
范圍廣泛的三環(huán)紫杉烷類(lèi)都是天然存在的，通過(guò)類(lèi)似于本文所述的那些變換處理，可在這些物質(zhì)的C13氧上連接適宜的側(cè)鏈?；蛘撸绶磻?yīng)方案13所示，通過(guò)四氟硼酸三甲基氧鎓在二氯甲烷溶液中的作用，7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ可轉(zhuǎn)變成三環(huán)紫杉烷。產(chǎn)物二醇再與四乙酸鉛反應(yīng)，得到相應(yīng)的C4酮。
反應(yīng)方案13
最近在漿果紫杉針的提取液中已發(fā)現(xiàn)了羥基化紫杉烷(14-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ)(C&EN，p36-37，1993.4.12)。用該羥基化紫杉烷，也可制備上述的帶各種C2、C4等官能團(tuán)的該羥基化紫杉烷的衍生物。此外，10-DAB的C14羥基與C1羥基一起也可按C&EN所述轉(zhuǎn)變成1，2-碳酸酯，或按本文它處所述關(guān)于C2、C4、C9和C10取代基，也可轉(zhuǎn)變成各種酯或其它官能團(tuán)。
下面實(shí)例更充分地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)例1
(59-4)制備3′脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(2-糠?；?紫杉酚。
在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(70.0mg，0.1mmol)在0.8ml的THF的溶液滴加0.11ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.00M的溶液。在-45℃ 0.5hr后，向該混合物滴加順-1-(2′-糠?；?-3(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丙基氮雜環(huán)丁-2-酮(76.0mg，0.26mmol)在0.8ml的THF中的溶液。溶液升溫到0℃，保持在該溫度下1hr后，加入1ml的AcOH在THF中10%溶液。使混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷中分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘留物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脫苯基-3′-異丙基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(2-糠?；?紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的87.9mg混合物。
0℃下，向上述反應(yīng)得到的87.9mg(0.083mmol)混合物在7.0ml乙腈和0.40ml吡啶中的溶液加入0.90ml的48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的69.8mg物質(zhì)通過(guò)快速色譜法提純，得到43.4mg(65%)的3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(2-糠?；?紫杉酚，該化合物再?gòu)募状?水中重結(jié)晶。
m.p.143-145℃;[α]25Na-56.2°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.18(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.63(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.53(m，2H，間苯甲酸酯)，7.43(d，J＝0.9 Hz，1H，糠酰)，6.93(d，J＝0.3 Hz，1H，糠酰)，6.53(d，J＝9.6 Hz，，1H，NH)，6.44(dd，J＝0.9，0.3 Hz，1H，糠酰)，6.27(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝8.1，8.1 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝7.8，2.4 Hz，1H，H5)，4.58(dd，J＝5.4，1.8 Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，4.18(ddd，J＝8.7，8.7，1.8 Hz，1H，H3′)，3.80(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.58(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.44(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.27(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.98(m，1H，CH3CHCH3異丙基)1.88(m，1H，H6β)，1.82(s，3H，Me19)，1.75(s，1H，1OH)，1.27(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.13(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例2
(59-3)制備3′脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(2-噻吩甲?；?thienoyl))紫杉酚。
在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)在0.8ml的THF的溶液滴加0.08ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.00M的溶液。在-45℃ 0.5hr后，向該混合物滴加順-1-(2-噻吩甲酰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(57.2mg，0.21mmol)在0.8ml的THF中的溶液。溶液升溫至0℃，并保持在該溫度下1hr后，再加1ml的AcOH在THF中10%溶液。使該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷中分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘留物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脫苯基-3′-異丙基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(2-噻吩甲?；?紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的66.4mg混合物。
0℃下，向上述反應(yīng)得到的66.4mg(0.059mmol)混合物在6.0ml乙腈和0.35ml吡啶中的溶液，加入0.72ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃下攪拌3hr，再于25℃下攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的57.2mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到38.1mg(68%)的3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(2-噻吩甲?；?紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.151-152℃;[α]25Na-59.2°(c 0.0019，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.17(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.62(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.53(m，2H，間苯甲酸酯)，7.42(m，2H噻吩甲?；?，7.03(t，J＝4.5 Hz，1H，噻吩甲?；?，6.50(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，6.26(s，1H，H10)，6.19(dd，J＝9.3，9.3 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝7.8 Hz，1H，H5)，4.57(m，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.30(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.68(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，3.61(d，J＝4.5 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(s，3H，4Ac)，2.41(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.38(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，2.03(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.83(m，1H，H6β)，1.68(s，3H，Me19)，1.21(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.08(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例3
(50-3)
制備-N-脫苯甲?；?N-(乙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.072mmol)在0.5ml的THF中的溶液，滴加0.05ml的正BuLi在己烷中的1.64M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向該混合物滴加順-1-乙氧羰基-3-三乙基-甲硅烷氧基-4-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(31.8mg，0.100mmol)在0.3ml的THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加入0.5ml的AcOH在THF中10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷中分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘留物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(乙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的54.2mg混合物。
0℃下，向上述反應(yīng)得到的54.2mg(0.053mmol)混合物在3ml乙腈和0.14ml吡啶中的溶液，加入0.42ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的53.8mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到33.9mg(78%)的N-脫苯甲酰基-N-(乙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.147-148℃;[α]
-55.0°(c 0.002.2，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.62(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.53(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.25(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝7.7，1H，H5)，4.86(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.52(m，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.32(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.95(q，J＝6.6 Hz，2H，-CH2CH3乙氧基)，3.81(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.75(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，3.19(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.47(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.42(s，3H，4Ac)，2.38(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，2.22(br s，3H，Me18)，1.98(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.89(m，1H，H6β)，1.87(s，3H，Me19)，1.26(s，3H，Me17)，1.18(s，3H，Me16)，1.09(t，J＝6.6 Hz，3H，Me乙氧基)，1.08(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例4
(47-2)制備-N-脫苯甲?；?N-(叔-丁氧羰基)-3′-脫苯基-3′-(異丙基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(25.0mg，0.036mmol)在0.4ml的THF中的溶液，滴加0.04ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向該混合物滴加順-1-叔-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(31.8mg，0.100mmol)在0.3ml的THF中的溶液。溶液升溫至0℃，在該溫度下保持1hr后，加入1ml的AcOH在THF中10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(叔-丁氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的35.3mg混合物。
0℃下，向上述反應(yīng)得到的35.3mg(0.035mmol)混合物在2ml乙腈和0.1ml吡啶中的溶液，加入0.3ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃下攪拌3hr，再于25℃下攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的30.8mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到20.3mg(71%)的N-脫苯甲酰基-N-(叔-丁氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.162-163℃;[α]25Na-53.0°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，be對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.63(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝7.7，1H，H5)，4.73(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.53(m，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.68(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，3.22(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.40(s，3H，4Ac)，2.38(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，2.16(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.89(m，1H，H6β)，1.88(s，3H，Me19)，1.33(s，9H，Me t-丁氧基)，1.25(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.08(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例5
(50-4)制備-N-脫苯甲?；?N-(正-丁氧基羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.072mmol)在1.0ml的THF中的溶液，滴加0.05ml正BuLi在己烷中的1.64M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(正-丁氧基羰基)-3′-三乙基甲硅烷氧基-4-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(67.1mg，0.215mmol)在0.5ml的THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加入1ml的AcOH在THF中10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(正-丁氧基羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的73.3mg混合物。
0℃下，向上述反應(yīng)得到的73.3mg(0.07mmol)混合物在4ml乙腈和0.19ml吡啶中的溶液，加入0.57ml的48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的59.6mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到44.2mg(77%)的N-脫苯甲?；?N-(正-丁氧基羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.139-141℃;[α]25Na-57.5°(c 0.002，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，C10)，6.29(d，d，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝7.7 Hz，1H，H5)，4.87(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.50(m，1H，H2′)，4.42(m，1H，H7)，4.30(d，J＝7.8 Hz，H20α)，4.18(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.82(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.79(m，1H，H3′)3.75(t，2H，J＝6.6 Hz，2H，正-丁基)，3.37(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.45(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.42(m，2H，H14)，2.27(s，3H，4Ac)，，2.24(s，3H，10Ac)，2.09(br s，3H，Me18)，1.84(m，1H，H6β)，1.68(s，3H，Me19)，1.43(brs，5H，正-丁基and異丙基)，1.24(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.06(d，J＝6.6，Me異丙基)，1.02(d，J＝6.6，Me異丙基)，0.81(t.J＝7.5，Me正-丁基).
實(shí)例6
(51-1)
制備N(xiāo)-脫苯甲?；?N-(2-甲基丙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(30.0mg，0.043mmol)在0.5ml的THF中的溶液，滴加0.03ml的n-BuLi在己烷中的1.64M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(2-甲基丙氧羰基)-3-三乙基甲硅烷氧基-4-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(44.2mg，0.13mmol)在0.5ml的THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加入0.2ml的AcOH在THF中10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(2-甲基丙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的41.6mg混合物。
0℃下，向上述反應(yīng)得到的41.2mg(0.039mmol)混合物在2ml乙腈和0.1ml吡啶中的溶液，加0.3ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的33.1mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純得到22.6mg(71%)N-脫苯甲酰基-N-(2-甲基丙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.143-145℃;[α]25Na-57.9°(c 0.0024，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.62(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.64(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝7.7，1H，H5)，4.83(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.51(m，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.76(q，J＝6.6 Hz，2H，-CH2CH(CH3)2異丁氧基)，3.67(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，3.32(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.42(s，3H，4Ac)，2.37(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，2.18(br s，3H，Me18)，1.95(m，1H，CH3CHCH3異丙基)1.88(m，1H，H6β)，1.86(s，3H，Me19)，1.62(m，1H，-CH2-CH-(CH3)2異丙基)，1.24(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.08(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基).0.88(d，J＝6.6 Hz，Me異丁氧基)，0.83(d，J＝6.6 Hz，Me異丁氧基).
實(shí)例7
(53-4)
制備N(xiāo)-脫苯甲酰基-N-(異丙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(75.0mg，0.092mmol)在0.8ml的THF中的溶液滴加0.10ml的LiN-(SiMe3)2在己烷中的1.0M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-異丙氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(106.2mg，0.32mmol)的0.8ml的THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加入1.0ml的AcOH在THF中10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(異丙氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的98.3mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的98.3mg(0.09mmol)混合物在5.0ml乙腈和0.23ml吡啶中的溶液，加0.7ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到70.8mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到58.5mg(82%)N-脫苯甲?；?N-(異丙氧基羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.144-148.5℃;[α]25Na-61.0°(c 0.0024，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝6.9 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)，6.29(s，1H，H10)，6.24(dd，J＝6.6，6.6 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝8.4，1H，H5)，4.81(d，J＝6.6 Hz，1H，NH)，4.70(m，1H，異丙基氧基)，4.48(m，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.1 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.1 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.68(ddd，J＝8.8，8.8，1.8 Hz，1H，H3′)，3.33(d，J＝5.7 Hz，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.46(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.42(s，3H，4Ac)，2.38(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.13(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.90(m，1H，H6β)，1.88(s，3H，Me19)，1.75(s，1H，10OH)，1.25(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.14(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基氧基)，1.12(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基氧基)，1.08(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例8
(51-2)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.072mmol)在0.5ml的THF中的溶液滴加0.05ml的正BuLi在己烷中的1.64M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-烯丙基氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(異丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(70.1mg，0.214mmol)在0.5ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加0.3ml的AcOH在THF中10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-0-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的61.2mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的61.2mg(0.06mmol)混合物的3.5ml乙腈和0.16ml吡啶中的溶液加0.48ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到57.8mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到40.3mg(82%)3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.135-136℃;[α]25Na-51.1.0°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.24(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.78(m，1H，鏈烯)，5.69(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，5.11(m，2H，鏈烯)，4.97(d，J＝7.7，1H，H5)，4.50(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.43(m，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.75(ddd，J＝8.8，8.8，1.8 Hz，1H，H3′)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.44(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.27(s，3H，10Ac)，2.25(br s，3H，Me18)，1.98(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.88(m，1H，H6β)，1.84(s，3H，Me19)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.11(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例9
(53-3)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(芐氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)與0.8ml THF的溶液，滴加0.08ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-芐氧羰基-3-三-乙基甲硅烷基氧-4-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(81.0mg，0.21mmol)與0.8ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(芐氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的61.4mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的61.4mg(0.057mmol)混合物與3.5ml乙腈和0.17ml吡啶的溶液，加0.48ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到50.3mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到32.7mg(68%)的3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(芐氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.143-145℃;[α]25Na-56.1°(c 0.002，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，7.23-7.21(m，3H，芐基)，7.10-7.05(m，2H，芐基)，6.28(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，5.03(d，J＝12.3 Hz，1H，芐基)，4.97(d，J＝7.7，1H，H5)，4.89(d，J＝12.3 Hz，1H，芐基)，4.81(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.53(m，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.30(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.68(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，3.21(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.42(s，3H，4Ac)，2.38(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，2.16(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.89(m，1H，H6β)，1.86(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.08(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異py1)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例10
(54-4)制備N(xiāo)-脫苯甲?；?N-(3-丁炔基氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100.0mg，0.123mmol)與1.5ml THF的溶液滴加0.14ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.0M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(3-丁炔基氧羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(109.6mg，0.369mmol)與1.0ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加入1.0ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基-2-丙氧基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(3-丁炔基氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的116.7mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的116.7mg(0.12mmol)混合物與8.0ml乙腈和0.5ml吡啶的溶液加入1.30ml 48% HF水溶液。混合物在0℃下攪拌3hr，再于25℃下攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到91.2mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到68.7mg(72%)N-脫苯甲?；?N-(3-丁炔基氧羰基)-3′-脫苯基-3′-異丙基紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.140-143.5℃;[α]25Na-56.0°(c 0.0019，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.63(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.28(dd，J＝8.1，8.1 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，4.95(d，J＝7.8 Hz，1H，H5)，4.93(s，1H，丁炔氧基)，4.50(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.42(m，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.32(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，4.00(t，J＝6.6 Hz，2H，丁炔氧基)，3.80(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.75(ddd，J＝8.7，8.7，1.8 Hz，1H，H3′)，3.30(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.44(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.27(s，3H，10Ac)，2.25(br s，3H，Me18)，1.98(m，1H，CH3CHCH3 異丙基)，1.88(m，1H，H6β)，1.84(s，3H，Me19)，1.75(s，1H，1OH)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.11(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，0.88(t，J＝6.6 Hz，3H，丁炔氧基).
實(shí)例11
(57-4)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(丁烯基氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100.0mg，0.142mmol)與1.0ml THF的溶液，滴加0.16ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.0M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(3′-丁烯基氧羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-(異丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(128.2mg，0.43mmol)與1.0ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1.0ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脫苯基-3′-異丙基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(丁烯基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的128.9mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的128.9mg(0.116mmol)混合物與9.0ml乙腈和0.5ml吡啶的溶液加1.30ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到131.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到71.7mg(76%)的3′-脫苯基-3′-(異丙基)-N-脫苯甲?；?N-(丁烯基氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.146-148℃;[α]25Na-56.2°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.63(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝8.1，8.1 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，5.62(m，1H，丁烯基)，5.44(m，1H，丁烯基)，4.96(d，J＝7.8 Hz，1H，H5)，4.51(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.42(m，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.35(m，2H，丁烯基)，4.28(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.88(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.73(ddd，J＝8.7，8.7，1.8 Hz，1H，H3′)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.52(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.32(s，3H，4Ac)，2.28(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，2.19(br s，3H，Me18)，1.98(m，1H，CH3CHCH3 copy1)，1.88(m，1H，H6β)，1.72(s，3H，Me19)，1.69(s，1H，1OH)，1.61(d，J＝6.6 Hz，3H，丁烯基)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.11(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基).
實(shí)例12
(58-2)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(環(huán)己基氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)與0.8ml THF的溶液滴加0.08ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(環(huán)己基氧羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(73.0mg，0.22mmol)與0.8ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡吞妓釟溻c水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脫苯基-3′-異丙基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(環(huán)己基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的62.3mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的62.3mg(0.055mmol)混合物與6.5ml乙腈和0.30ml吡啶的溶液，加0.65ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到55.6mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到32.9mg(73%)的3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(環(huán)己基氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.148-150℃;[α]25Na-57.4°(c 0.0024，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.29(s，1H，H10)，6.25(dd，J＝7.8，7.8 Hz，1H，H13)，5.49(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.89(d，J＝7.8，1H，H5)，4.73(d，J＝8.1 Hz，1H，NH)，4.55(m，1H，H2′)，4.43(m，1H，H7)，4.39(m，1H，環(huán)己基氧基)，4.34(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.82(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.68(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，3.24(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.52(m，1H，H6α)，2.47(d，J＝3.6 Hz，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.36(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，2.15(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3異丙基)，1.89(m，1H，H6β)，1.88(s，3H，Me19)，1.72(m，2H，環(huán)己基氧基)，1.53(m，4H，環(huán)己基氧基)，1.35(m，2H，環(huán)己基氧基)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.06(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.02(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基).
實(shí)例13
(60-2)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(2-甲氧乙氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)與0.7ml THF的溶液滴加0.08ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.0M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(2-甲氧乙氧羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(75.1mg，0.21mmol)與0.7ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持在該溫度下1hr后，加1.0ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脫苯基-3′-異丙基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(2-甲氧乙氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的60.2mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的60.2mg(0.58mmol)混合物與5.0ml乙腈和0.3ml吡啶的溶液加0.65ml的48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到48.2mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到36.1mg(76%)的3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(2-甲氧乙氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.151-153℃;[α]25Na-56.0°(c 0.0018，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.08(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.62(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.49(m，2H，間苯甲酸酯)，6.31(s，1H，H10)，5.91(dd，J＝8.1，8.1 Hz，1H，H13)，5.64(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝7.8 Hz，1H，H5)，4.58(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.46(m，1H，H2′)，4.38(m，1H，H7)，4.34(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.28(t，J＝4.5 Hz，2H，MeO-CH2-CH2O)，4.14(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.86(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.65(t，J＝4.5 Hz，2H，MeO-CH2CH2O)，3.63(ddd，J＝8.7，8.7，1.8 Hz，1H，H3′)，3.41(s，3H，MeO-)，3.38(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.56(m，1H，H6α)，2.47(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3 異丙基)1.88(m，1H，H6β)，1.86(s，3H，Me19)，1.75(s，1H，1OH)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.11(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基).
實(shí)例14
(58-1)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(新戊基氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100.0mg，0.142mmol)與1.4ml THF中滴加0.16ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(新戊基氧羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(135.5mg，0.43mmol)與1.4ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脫苯基-3′-異丙基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(新戊基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的123.1mg的混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的123.1mg(0.109mmol)混合物與9.0ml乙腈和0.48ml吡啶的溶液加1.25ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到114.7mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到68.4mg(81%)的3′-脫苯基-3′-(異丙基)-N-脫苯甲?；?N-(新戊基氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中結(jié)晶。
m.p.145-147℃;[α]25Na-56.8°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.32(s，1H，H10)，6.24(dd，J＝7.8，7.8 Hz，1H，H13)，5.57(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.89(d，J＝7.8，1H，H5)，4.74(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.52(m，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.32(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.78(s，2H，新戊基氧基)，3.69(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.65(ddd，J＝8.1，8.1，3.3 Hz，1H，H3′)，3.20(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.46(d，J＝3.6 Hz，1H，7OH)，2.38(s，3H，4Ac)，2.36(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，2.14(br s，3H，Me18)，1.96(m，1H，CH3CHCH3異丙基)1.87(m，1H，H6β)，1.83(s，3H，Me19)，1.21(s，9H，Me 新戊基氧基)，1.19(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.06(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me異丙基).
實(shí)例15
(60-1)制備3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(三甲基甲硅烷基甲基氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.71mmol)與0.7ml THF的溶液滴加0.08ml的LiN(SiMe3)2在己烷中的1.0M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(3′-三甲基甲硅烷基甲基氧羰基)-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(58.0mg，0.21mmol)與0.7ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持在該溫度下1hr后，加1.0ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基異丙基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲酰基-N-(三甲基甲硅烷基-甲基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的66.4mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的66.4mg(0.58mmol)混合物在6.0ml乙腈和0.35ml吡啶中的溶液，加0.72ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后于飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到54.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到35.4mg(72%)的3′-脫苯基-3′-異丙基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲基氧羰基)紫杉酚，該化合物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.149-150℃;[α]25Na-55.7°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.62(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.28(dd，J＝8.1，8.1 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，4.95(d，J＝7.8 Hz，1H，H5)，4.77(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.48(m，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.32(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.75(ddd，J＝8.7，8.7，1.8 Hz，1H，H3′)，3.61(d，J＝14.28 Hz，1H，CH2TMS)，3.51(d，J＝14.28 Hz，1H，CH2TMS)，3.40(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.44(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.25(s，3H，10Ac)，2.03(br s，3H，Me18)，1.98(m，1H，CH3CHCH3 異丙基)，1.84(m，1H，H6β)，1.73(s，3H，Me19)，1.67(s，1H，1OH)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.11(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，1.03(d，J＝6.6 Hz，3H，Me 異丙基)，-0.03(s，9H，Me3Si-).
實(shí)例16
(67-4)制備-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)在0.5ml THF中的溶液滴加0.086ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(苯甲?；?-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(240mg，0.696mmol)與1ml THF的溶液。10hr內(nèi)，溶液逐漸升溫至0℃，再加入1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′環(huán)丙基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的52mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的52mg混合物與6ml乙腈和0.3ml吡啶的溶液，加入0.9ml的48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到109mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純，得到33mg(81%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基紫杉酚，該化合物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.161-163℃;[α]25Na-50.0°(c 0.13，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(m，2H，鄰苯甲酸酯)，7.69(m，2H，苯甲酰胺，鄰位)，7.61(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.50(m，3H，benzoate，meta，and benzamide，para)，7.39(m，2H，苯甲酰胺，間位)，6.52(d，J＝8.8 Hz，1H，NH)，6.28(s，1H，H10)，6.20(br t，J＝9.0 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，4.97(dd，J＝9.6，1.8 Hz，1H，H5)，4.54(dd，J＝5.5，2.2 Hz，1H，H2′)，4.42(m，1H，H7)，4.32(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.84(br t，J＝9.9 Hz，1H，H3′)，3.80(d，J＝6.9 Hz，1H，H3)，3.63(d，J＝6.0 Hz，1H，2′OH)，2.56(m，1H，H6α)，2.42(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14α and H14β)，2.23(s，3H，10Ac)，1.87(d，J＝1.1 Hz，3H，Me18)，1.83(s，1H，1 OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.39(m，1H， 環(huán)丙基)，1.23(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)，0.68(m，2H， 環(huán)丙基)，0.52(m，1H， 環(huán)丙基)，0.39(m，1H， 環(huán)丙基).
實(shí)例17
(56-2)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(乙氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100.0mg，0.143mmol)在2ml THF中的溶液滴加0.157ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(乙氧羰基)-3-三乙基-甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(225mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。6hr內(nèi)，溶液逐漸升溫至0℃，再加入1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(乙氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的125mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的125mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到93mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純后，得到82mg(85%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(乙氧基-羰基)紫杉酚，該化合物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.140-142℃;[α]25Na-65.0°(c 0.08，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.10(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.49(t，J＝7.2 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，6.29(s，1H，H10)，6.22(br t，J＝8.7 Hz，1H，H13)，5.66(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，5.08(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，4.95(dd，J＝9.3，1.5 Hz，1H，H5)，4.43(dd，J＝6.0，2.1 Hz，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.1 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.1 Hz，1H，H20β)，3.96(q，J＝7.2 Hz，2H，OCH2)，3.79(d，J＝6.9 Hz，1H，H3)，3.47(d，J＝6.0 Hz，1H，2′OH)，3.35(dt，J＝9.3，2.1 Hz，1H，H3′)，2.52(m，2H，H6α，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.23(s，3H，10Ac)，1.88(s，3H，Me18)，1.67(s，3H，Me19)，1.47(m，2H，CH2)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.11(t，J＝7.2 Hz，Me)，0.64(m，2H， 環(huán)丙基)，0.47(m，1H， 環(huán)丙基)，0.29(m，1H， 環(huán)丙基).
實(shí)例18
(49-1)
制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(叔-丁氧基羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100.0mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(叔-丁氧基-羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(170mg，0.5mmol)在1ml THF的溶液。6hr內(nèi)溶液逐漸升溫至0℃，再加入1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(叔-丁氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的140mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的140mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液。混合物在0℃下攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到109mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到106mg(97%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(叔-丁氧羰基)紫杉酚，該化合物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.167-169℃;[α]25Na-74.0°(c 0.1，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.10(d，J＝7.5 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.49(t，J＝7.5 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，6.30(s，1H，H10)，6.16(br t，J＝8.7 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.3，1.5 Hz，1H，H5)，4.91(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，4.41(m，1H，H7)，4.39(dd，J＝6.6，1.8 Hz，1H，H2′)，4.31(d，J＝8.1 Hz，1H，H20α)，4.16(d，J＝8.1 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.37(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，3.29(dt，J＝9.3，1.8 Hz，1H，H3′)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.35(s，3H，4Ac)，2.30(br d，J＝9.3 Hz，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.89(d，J＝0.9 Hz，3H，Me18)，1.74(s，1H，1OH)，1.66(s，3H，Me19)，1.31(s，9H，t-Bu)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，0.63(m，2H，環(huán)丙基)，0.46(m，1H，環(huán)丙基)，0.25(m，1H，環(huán)丙基).
實(shí)例19
(56-3)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(正-丁氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1.5ml THF中的溶液，滴加0.157ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(正-丁氧羰基)-3-三乙基-甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(170mg，0.5mmol)在1ml THF的溶液。6hr內(nèi)，溶液逐漸升溫至0℃，加入1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(正-丁氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的145mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的145mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到108mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到98mg(87%)3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(正-丁氧基羰基)紫杉酚，該化合物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.132-134℃;[α]25Na-64.0°(c 0.175，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.8 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.49(t，J＝7.8 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，6.29(s，1H，H10)，6.22(br t，J＝9.3 Hz，1H，H13)，5.66(d，J＝6.9 Hz，1H，H2β)，5.04(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，4.95(dd，J＝9.6，1.8 Hz，1H，H5)，4.43(dd，J＝5.4，2.1 Hz，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.7 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.7 Hz，1H，H20β)，3.89(m，2H，OCH2)，3.79(d，J＝6.9 Hz，1H，H3)，3.43(d，J＝5.4 Hz，1H，2′OH)，3.36(dt，J＝9.3，2.1 Hz，1H，H3′)，2.55(m，1H，H6α)，2.49(d，J＝4.5 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.24(s，3H，10Ac)，1.88(s，3H，Me18)，1.75(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.47(m，2H，CH2)，1.26(s，3H，Me17)，1.23(m，2H，CH2)，1.14(s，3H，Me16)，0.82(t，J＝7.2 Hz，3H，Me)，0.64(m，2H，環(huán)丙基)，0.47(m，1H，環(huán)丙基)，0.29(m，1H，環(huán)丙基).
實(shí)例20
(63-1)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(異丁氧基羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在2ml THF中的溶液，滴加0.157ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。-45℃下1hr后，向混合物滴加順-1-(異丁氧基羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(244mg，0.715mmol)與1ml THF的溶液。6hr內(nèi)，溶液逐漸升溫至0℃后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧基羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的145mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的145mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃下攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到95mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到87mg(85%)3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧基羰基)紫杉酚，該化合物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.130-132℃;[α]25Na-64.0°(c 0.15，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.50(t，J＝7.2 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，6.29(s，1H，H10)，6.22(br t，J＝8.7 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.05(d，J＝9.6 Hz，1H，NH)，4.96(dd，J＝9.3，1.8 Hz，1H，H5)，4.43(dd，J＝5.4，2.1 Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.67(m，2H，i-Bu)，3.39(d，J＝5.4 Hz，1H，2′OH)，3.37(dt，J＝9.3，2.1 Hz，1H，H3′)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.24(s，3H，10Ac)，1.88(s，3H，Me18)，1.67(s，3H，Me19)，1.25(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，0.80(d，J＝6.6 Hz，3H，Me)，0.76(d，J＝6.6 Hz，3H，Me)，0.64(m，2H，環(huán)丙基)，0.48(m，1H，環(huán)丙基)，0.29(m，1H，環(huán)丙基).
實(shí)例21
(62-3)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在2ml THF中的溶液，滴加0.157ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，滴加順-1-(異丙氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(145mg，0.429mmol)在1ml THF中的溶液。9hr內(nèi)，溶液逐漸升溫至0℃，再加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-0-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的145mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的145mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镏?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到111mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到95mg(84%)3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧羰基)紫杉酚，該物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.142-144℃;[α]25Na-77.06°(c 0.17，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.49(t，J＝7.2 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，6.29(s，1H，H10)，6.20(br t，J＝9.0 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝9.6 Hz，1H，NH)，4.96(dd，J＝9.3，1.8 Hz，1H，H5)，4.71(m，1H，異丙基)，4.42(m，2H，H7 and H2′)，4.31(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.39(d，J＝6.0 Hz，1H，2′OH)，3.35(dt，J＝9.3，2.1 Hz，1H，H3′)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.24(s，3H，10Ac)，1.88(s，3H，Me18)，1.67(s，3H，Me19)，1.25(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.14(d，J＝6.0 Hz，3H，異丙基)，1.05(d，J＝6.0 Hz，3H，異丙基)，0.64(m，2H，環(huán)丙基)，0.47(m，1H，環(huán)丙基)，0.28(m，1H，環(huán)丙基).
實(shí)例22
(56-4)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在2ml THF中的溶液，滴加0.157ml的(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(烯丙基氧羰基)-3-三乙基-甲硅烷基氧-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(220mg，0.672mmol)在1ml THF中的溶液。6hr內(nèi)，溶液逐漸升至0℃后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲酰基-N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的125mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的120mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到87mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到79mg(85%)3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚，該物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.138-140℃;[α]25Na-68.2°(c 0.085，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.50(t，J＝7.2 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，6.29(s，1H，H10)，6.22(br t，J＝8.4 Hz，1H，H13)，5.78(m，1H，allyl)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.14(m，2H，allyl)，5.09(d，J＝9.6 Hz，1H，NH)，4.96(dd，J＝9.3，2.4 Hz，1H，H5)，4.43(m，4H，OCH2，H7 and H2′)，4.30(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝6.9 Hz，1H，H3)，3.39(dt，J＝9.6，1.8 Hz，1H，H3′)，3.35(d，J＝5.4 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.45(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.24(s，3H，10Ac)，1.88(s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，0.64(m，2H，環(huán)丙基)，0.48(m，1H，環(huán)丙基)，0.29(m，1H，環(huán)丙基).
實(shí)例23
(62-4)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(芐氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在2ml THF中的溶液，滴加0.157ml(TMS)2NLi在THF中的1.0M溶液。-45℃下1hr后，向混合物滴加順-1-(芐氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(264mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。10hr內(nèi)，溶液逐漸升至0℃后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(芐氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的144mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的144mg混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到109mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到97mg(86%)3′-脫苯基-3′-環(huán)丙基-N-脫苯甲?；?N-(芐氧羰基)紫杉酚，該物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。
m.p.128-130℃;[α]25Na-64.21°(c 0.19，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，苯甲酸酯，對(duì)位)，7.49(t，J＝7.2 Hz，2H，苯甲酸酯，間位)，7.25(m，3H，芐基)，7.14(m，2H，芐基)，6.26(s，1H，H10)，6.18(br t，J＝8.7 Hz，1H，H13)，5.64(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.24(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，5.01(d，J＝12.6 Hz，1H，芐基)，4.94(dd，J＝9.3，1.5 Hz，1H，H5)，4.91(d，J＝12.6 Hz，1H，芐基)，4.44(br s，1H，H2′)，4.40(dd，J＝11.1，6，6 Hz，1H，H7)，4.28(d，J＝8.4 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.4 Hz，1H，H20β)，3.75(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.44(br s，1H，2′OH)，3.41(dt，J＝9.3，2.1 Hz，1H，H3′)，2.53(m，1H，H6α)，2.36(s，3H，4Ac)，2.23(s，3H，10Ac)，1.83(s，3H，Me18)，1.67(s，3H，Me19)，1.21(s，3H，Me17)，1.12(s，3H，Me16)，0.64(m，2H，環(huán)丙基)，0.47(m，1H，環(huán)丙基)，0.29(m，1H，環(huán)丙基).
實(shí)例24
(60-4)制備3′-脫苯基-3′-叔丁基紫杉酚
-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.188ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷基氧-4-叔丁基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(308mg，0.855mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′R)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-叔丁基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的181.4mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的181.4mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃下攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到142mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到71.2mg(50%)3′-脫苯基-3′-叔丁基紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.161-163℃;[α]25Na-42.0°(c 0.0048，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.18(d，J＝7.7 Hz，2H，鄰苯甲，酸酯)，7.67-7.36(m，8H，芳香的)，6.47(d，J＝10 Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝8.9，8.9 Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝7.3 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝9.6 Hz，1H，H5)，4.68(d，J＝3.2 Hz，1H，H2′)，4.41(m，2H，H3′，H7)，4.36(d，J＝8.8 Hz，1H，H20α)，4.23(d，J＝8.8 Hz，H20β)，3.80(d，J＝6.8 Hz，1H，H3)，3.28(d，J＝4.1 Hz，1H，2′OH)，2.57(m，1H，H6α)，2.52(s，3H，4Ac)，2.45(d，J＝4.5 Hz，1H，7OH)，2.35(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.95(m，1H，H6β)，1.87(br s，3H，Me18)，1.76(s，1H，1OH)，1.70(s，3H，Me19)，1.24(s，3H，Me17)，1.15(s，12H，Me16，叔-丁基).
實(shí)例25
(61-2)制備3′-脫苯基-3′-叔丁基-N-脫苯甲?；?N-(叔-丁氧基羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.188ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-叔丁基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(303mg，0.855mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-叔丁基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的180.4mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的180.4mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到141mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到133mg(92%)的3′-脫苯基-3′-叔丁基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.158-159℃;[α]25Na-44.0°(c 0.0055，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.7 Hz，2H，苯甲酸酯，鄰位)，7.61-7.47(m，3H，芳香的)，6.29(s，1H，H10)，6.18(dd，J＝8.9，8.9 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝9.3 Hz，1H，H5)，4.87(d，J＝10.4 Hz，1H，NH)，4.56(d，J＝5.5 Hz，1H，H3′)，4.41(m，1H，H7)，4.32(d，J＝8.8 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.8 Hz，H20β)，3.79(m，2H，H2′，H3)，3.07(d，J＝5 Hz，1H，2′OH)，2.61(m，1H，H6α)，2.45(d，J＝4.5 Hz，1H，7OH)，2.41(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.95(m，1H，H6β)，1.88(br s，3H，Me18)，1.68(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.30(s，9H，叔丁氧基)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.04(s，9H叔-丁基).
實(shí)例26
(61-3)
制備3′-脫苯基-3′-環(huán)丁基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.188ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)丁基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(303mg，0.855mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)丁基-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的180.5mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的180.5mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃下攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到141mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到133mg(92%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)丁基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.168-169℃;[α]25Na-41.0°(c 0.006，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.7 Hz，2H，苯甲酸酯，鄰位)，7.62-7.48(m，3H，芳香的)，6.30(s，1H，H10)，6.18(dd，J＝8.9，8.9 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.98(d，J＝9.9 Hz，1H，H5)，4.57(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，4.42(m，1H，H7)，4.33(d，J＝8.8 Hz，1H，H20α)，4.22-4.16(m，2H，H20β，H2′)，3.94(dd，J＝9.3，6.0 Hz，1H，H3′)，3.80(d，J＝6.6 Hz，1H，H3)，3.13(d，J＝6 Hz，1H，2′OH)，2.60(m，1H，H6α)，2.45(d，J＝4.5 Hz，1H，7OH)，2.43(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.95(m，1H，H6β)，1.88(br s，3H，Me18)，1.80-1.78(m，7H，cyclobutyl)，1.77(s，1H，1OH)，(1.67，s，3H，Me19)，1.30(s，9H，叔丁氧基)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16).
實(shí)例27
(57-1)制備3′-脫苯基-3′-(環(huán)戊基)紫杉酚-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.188ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-苯甲?；?3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)戊基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(319mg，0.855mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持在該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(環(huán)戊基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的183mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的183mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到144.5mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到123mg(85%)的3′-脫苯基-3′-(環(huán)戊基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.165-166℃;[α]25Na-35.0°(c 0.0052，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.16(d，J＝8.2 Hz，2H，苯甲酸酯，鄰位)，7.6-7.3(m，8H，芳香的)，6.32(s，J＝9.3 Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝8.8，8.8 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.7 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝7.1 Hz，1H，H5)，4.48-4.20(m，5H，H20′s，H2′，H3′，H7)，3.80(d，J＝7.7 Hz，1H，H3)，3.62(d，J＝5.5 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.48(s，3H，4Ac)，2.45(d，J＝4.4 Hz，1H，7OH)，2.33(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.89(m，1H，H6β)，1.84(br s，3H，Me18)，1.79(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.32-1.23(m，9H，環(huán)戊基)，1.22(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16).
實(shí)例28
(61-1)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)戊基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.188ml雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鋰在THF中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(叔丁氧基羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)戊基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(316mg，0.855mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)戊基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的183mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的183mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到144mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到136mg(94%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)戊基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.164-165℃;[α]25Na-37.0°(c 0.0055，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝8.2 Hz，2H，苯甲酸酯，鄰位)，7.61-7.47(m，3H，芳香的)，6.30(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝8.9，8.9 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.95(d，J＝7.7 Hz，1H，H5)，4.72(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)4.40(m，1H，H7)，4.35-4.16(m，3H，H20′s，H3′)，3.79(m，2H，H3，H2′)，3.23(d，J＝6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.40(s，3H，4Ac)，2.45(d，J＝4.5 Hz，1H，7OH)，2.35(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.95(m，1H，H6β)，1.88(br s，3H，Me18)，1.79(s，1H，1OH)，(1.67，s，3H，Me19)，1.32-1.23(m，18H，環(huán)戊基，丁氧基)，1.21(s，3H，Me17)，1.12(s，3H，Me16).
實(shí)例29
(62-2)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-(2-糠?；?紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(2-糠?；?-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(270mg，0.715mmol)與1ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(2-糠?；?紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的154.2mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的154.2mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到121.5mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到83.5mg(68.7%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-(2-糠?；?紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.171-173℃;[α]25Na-24.3°(c 0.0028，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.17(d，J＝7.15 Hz，2H，苯甲酸酯鄰位)，7.63(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.53(m，2H，間苯甲酸酯)，7.42(d，J＝1.65 Hz，1H，呋喃基)，6.92(d，J＝2.74 Hz，1H，呋喃基)，6.5(d，J＝9.34 Hz，1H，NH)，6.43(dd，J＝2.74 Hz，1.65 Hz，1H，呋喃基)，6.26(s，1H，H10)，6.22(m，1H，H13)，5.67(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.34 Hz，2.2 Hz，1H，H5)，4.59(bs，1H，H2′)，4.41(dd，J＝10.71 Hz，6.6 Hz，1H，H7)，4.31(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.26(m，1H，H3′)，4.21(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.14 Hz，1H，H3)，3.63(bs，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.87(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.64(m，6H，環(huán)己基)，1.68(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.25(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16).
實(shí)例30
(57-2)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(2-噻吩甲酰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(2-噻吩甲?；?-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(281mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(2-噻吩甲酰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的156.5mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的156.5mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到121.5mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到87.4mg(70.5%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(2-噻吩甲?；?紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.162-164℃;[α]25Na-29.2°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.16(d，J＝7.14 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.62(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.53(m，2H，間苯甲酸酯)，7.42(d，J＝4.39 Hz，2H，噻吩基)，7.02(m，1H，噻吩基)，6.26(s，1H，H10)，6.22(m，1H，H13)，6.17(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，5.67(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.61 Hz，2.2 Hz，1H，H5)，4.60(d，J＝2.2 Hz，1H，H2′)，4.41(dd，J＝10.99 Hz，6.6 Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H3′)，4.21(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.78(d，J＝7.14 Hz，1H，H3)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.86(m，1H，H6β)，1.83(s，3H，Me18)，1.73-1.64(m，6H，環(huán)己基)，1.68(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.24(s，3H，Me17)，1.12(s，3H，Me16).
實(shí)例31
(51-4)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-乙氧羰基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(乙氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(254mg，0.715mmol)與1ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-乙氧羰基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的151mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的151mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液加0.9ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到118mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到100.6mg(85%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-乙氧羰基紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.157-160℃;[α]25Na-62.6°(c 0.0027，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.15 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.27(m，1H，H13)，5.67(d，J＝7.14 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝8.8，1.1 Hz，1H，H5)，4.81(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.50(b s，1H，H2′)，4.42(dd，J＝10.99，6.59 Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.79 Hz，1H，H20β)，3.93(q，J＝7.14 Hz，2H，CH2，乙基)，3.79(d，J＝6.59 Hz，1H，H3)，3.76(m，1H，H3′)，3.36(m，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.34(s，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.87(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.64(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.33-1.17(m，5H，環(huán)己基)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.09(t，J＝7.14 Hz，3H，Me，乙基).
實(shí)例32
制備3′-脫苯基-3′-(環(huán)己基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液滴加0.157ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-(環(huán)己基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(274mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(環(huán)己基)-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的155mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的155mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到122mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到106mg(86.6%)的3′-脫苯基-3′-(環(huán)己基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.163-166℃;[α]25Na-71.0°(c 0.00255，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.14 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.5(m，2H，間苯甲酸酯)，6.29(s，1H，H10)，6.20(bt，J＝8.8 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.14 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.61，2.2 Hz，1H，H5)，4.67(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.47(dd，J＝4.94，1.65 Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.14 Hz，1H，H3)，3.71(m，1H，H3′)，3.25(d，J＝4.95 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.47(m，1H，7OH)，2.41(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.87(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.58(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.28(s，9H，叔-丁基)，1.25(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
實(shí)例33
48-3制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(正丁氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的10M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(正丁氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(274mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-0-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-(正丁氧基羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的155mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的155mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到122mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到111mg(90%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(正丁氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.140-143℃;[α]25Na-62.9°(c 0.0031，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.69 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.49(m，2H，間苯甲酸酯)，6.27(s，1H，H10)，6.25(m，1H，H13)，5.66(d，J＝7.14 Hz，1H，H2β)，4.95(d，J＝8.24 Hz，1H，H5)，4.87(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.50(b s，1H，H2′)，4.41(dd，J＝10.98，6.6 Hz，1H，H7)，4.29(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.25 Hz，1H，H20β)，3.87(m，2H，正-丁基)，3.78(d，J＝7.14 Hz，1H，H3)，3.76(m，1H，H3′)，3.44(bs，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.75(s，1H，1OH)，1.73-1.64(m，6H，環(huán)己基)，1.66(s，3H，Me19)，1.43(m，2H，正-丁基)，1.31-1.1.13(m，7H，環(huán)己基，正-丁基)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，0.791(t，J＝7.14 Hz，3H，正-丁基).
實(shí)例34
(48-2)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-(異丁氧基羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(異丁氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(274mg，0.715mmol)在1ml THF的溶液。溶液升溫至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的155mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的155mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再于25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到122mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到110mg(90%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.145-148℃;[α]25Na-54.0°(c 0.0025，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.14 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.26(m，1H，H13)，5.66(d，J＝7.14 Hz，1H，H2β)，4.95(dd，J＝9.61，2.2 Hz，1H，H5)，4.84(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.51(d，J＝1.65 Hz，1H，H2′)，4.42(dd，J＝10.44，6.59 Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.78(d，J＝7.69 Hz，1H，H3)，3.73(m，1H，H3′)，3.70(dd，J＝10.44 Hz，6.59 Hz，1H，異丁基)，3.60(dd，J＝10.44 Hz，6.59 Hz，1H，異丁基)，3.35(b s，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.44(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.75(m，1H，異丁基)，1.73-1.58(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.25(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)，0.76(d，J＝7.15 Hz，3H，Me，異丁基)，0.71(d，J＝6.59 Hz，3H，Me，異丁基).
實(shí)例35
48-4
制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(異丙氧羰基)-3-三乙基-甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(264mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的153mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的153mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到122mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到109.4mg(90.8%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.150-153℃;[α]25Na-64.1°(c 0.0031，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.14 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.29(s，1H，H10)，6.25(m，1H，H13)，5.67(d，J＝7.14 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝10.01，2.2 Hz，1H，H5)，4.76(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.69(m，1H，異丙基)4.49(d，J＝1.65 Hz，1H，H2′)，4.41(dd，J＝10.99，6.59 Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝6.6 Hz，1H，H3)，3.76(m，1H，H3′)，3.32(bs，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.87(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.64(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.11(d，J＝6.04 Hz，3H，異丙基)，1.01(d，J＝6.04 Hz，3H，異丙基).
實(shí)例36
(62-1)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(烯丙基氧羰基)-3-三乙基-甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(262.8mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的152.8mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的152.8mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到120mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到110.7mg(92%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.136-138℃;[α]25Na-61.1°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.14 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.25(m，1H，H13)，5.75(m，1H，烯丙基)，5.66(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，5.15(m，1H，烯丙基)，5.09(m，1H，烯丙基)，4.95(m，1H，H5)，4.92(d，J＝10.24 Hz，1H，NH)，4.51(d，J＝1.64 Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.39(m，2H，烯丙基)，4.29(d，J＝8.79 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.79 Hz，1H，H20β)，3.79(m，1H，H3′)，3.78(m，1H，H3)，3.25(bs，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.42(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.58(m，6H，異己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
實(shí)例37
(52-1)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-芐氧羰基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(芐氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(298mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-芐氧羰基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的160mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的160mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到127mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到110mg(86%)3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-芐氧羰基紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.149-152℃;[α]25Na-46.5°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝8.8 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)，7.24-7.21(m，3H，芐基)，7.10-7.06(m，2H，芐基)，6.24(s，1H，H10)，6.21(m，1H，H13)，5.63(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，5.01(d，J＝12.64 Hz，1H，芐基)，5.00(d，J＝8.79 Hz，1H，NH)，4.94(dd，J＝9.61，2.2 Hz，1H，H5)，4.87(d，J＝12.64 Hz，1H，芐基)，4.51(bs，1H，H2′)，4.4(dd，J＝11，7 Hz，1H，H7)，4.28(d，J＝8.79 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.79 Hz，1H，H20β)，3.82(m，1H，H3′)，3.74(d，J＝7.15 Hz，1H，H3)，3.37(m，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.83(m，1H，H6β)，1.81(s，3H，Me18)，1.73-1.60(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.33-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.24(s，3H，Me17)，1.11(s，3H，Me16).
實(shí)例38
(66-3)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(丁烯基氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的10M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(丁烯基氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(273mg，0.715mmol)與1ml THF的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(丁烯基氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的154.8mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的154.8mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到122mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到113mg(92.5%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(丁烯基氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.139-141℃;[α]25Na-66.8°(c 0.00265，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝8.79 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.26(m，1H，H13)，5.66(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，5.58(m，1H，丁烯基)，5.44(m，1H，丁烯基)，4.95(dd，J＝9.89 Hz，2.2 Hz，1H，H5)，4.86(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.50(dd，J＝4.9 Hz，1.92 Hz，1H，H2′)，4.42(m，1H，H7)，4.31(m，2H，丁烯基)，4.29(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.69 Hz，1H，H3)，3.75(m，1H，H3′)，3.39(d，J＝4.9 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.64(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.60(d，J＝6.6 Hz，3H，丁烯基)，1.33-1.17(m，5H，環(huán)己基)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
實(shí)例39
(52-2)
制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-環(huán)己基氧羰基紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(環(huán)己基氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(293mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-環(huán)己基氧羰基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的159mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的159mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到126mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到120mg(95%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-環(huán)己基氧羰基紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.164-167℃;[α]25Na-56.5°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝8.8 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.25(m，1H，H13)，5.66(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝8.79，1.65 Hz，1H，H5)，4.76(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.50(b s，1H，H2′)，4.41(m，2H，H7，環(huán)己基)，4.29(d，J＝8.79 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.79 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.15 Hz，1H，H3)，3.78(m，1H，H3′)，3.27(m，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.44(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.87(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.9-0.9(m，21H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.2(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
實(shí)例40
(61-4)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(新戊氧基羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(新戊氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(284.3mg，0.715mmol)在1ml THF的溶液。溶液溫?zé)嶂?℃，保持該溫度1小時(shí)，然后加入1ml 10%AcOH于THF的溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲酰基-N-(新戊氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的157mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的157mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到124.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到106mg(85.2%)3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(新戊氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.159-161℃;[α]25Na-60.0°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.14 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.25(m，1H，H13)，5.66(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，4.95(dd，J＝9.61，1.65 Hz，1H，H5)，4.86(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.52(d，J＝1.65 Hz，1H，H2′)，4.42(dd，J＝10.99 Hz，6.6 Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.15 Hz，1H，H3)，3.78(m，1H，H3′)，3.65(d，J＝10.44 Hz，1H，新戊基)，3.52(d，J＝10.44 Hz，1H，新戊基)，3.25(bs，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.44(s，3H，4Ac)，2.32(s，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.58(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.25(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)，0.76(s，9H，新戊基).
實(shí)例41
(57-3)制備3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.0M溶液。在-45℃ 1hr后，向混合物滴加順-1-(三甲基甲硅烷基甲氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(295.8mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液。混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲氧羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的159.4mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的159.4mg(0.143mmol)混合物在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加0.9ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到126.7mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到116mg(91.5%)的3′-脫苯基-3′-環(huán)己基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲氧羰基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.147-149℃;[α]25Na-56.4°(c 0.0025，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.15 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對(duì)苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.28(s，1H，H10)，6.26(m，1H，H13)，5.67(d，J＝7.15 Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.61，2.2 Hz，1H，H5)，4.80(d，J＝9.89 Hz，1H，NH)，4.51(dd，J＝4.95，1.65 Hz，1H，H2′)，4.42(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.24 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.24 Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.14 Hz，1H，H3)，3.76(m，1H，H3′)，3.62(d，J＝14.28 Hz，1H，CH2TMS)，3.53(d，J＝14.28 Hz，1H，CH2TMS)，3.41(d，J＝4.95 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.47(m，1H，7OH)，2.44(s，3H，4Ac)，2.32(s，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.73-1.58(m，6H，環(huán)己基)，1.67(s，3H，Me19)，1.37-1.2(m，5H，環(huán)己基)，1.26(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，-0.05(s，9H，(CH3)3Si).
實(shí)例42
(29-2)
制備3′-脫苯基-3′-(環(huán)己基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.104ml nBuLi在己烷中的1.63M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷基氧-4-(環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(331mg，0.885mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(環(huán)己基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的186mg混合物。
0℃，向上述反應(yīng)得到的186mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到的147mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到107mg(73%)的3′-脫苯基-3′-(環(huán)己基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.163-164℃;[a]25Na-32.0°(c 0.0049，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)w8.16(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲(酸酯)，7.65(d，J＝7.4 Hz，2H，鄰苯甲酰胺)，7.64-7.33(m，6H，芳香的)，6.29(s，J＝9.9 Hz，1H，NH)，6.26(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝9.35，9.35 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.7 Hz，1H，H2β)，4.97(d，J＝7.7 Hz，1H，H5)，4.60(dd，J＝4.9，1.4 Hz，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.27(m，1H，H3′)，4.26(d，J＝8.2 Hz，1H，H20α)，4.21(d，J＝8.2 Hz，1H，H20β)，3.78(d，J＝7.7 Hz，1H，H3)，3.66(d，J＝4.9 Hz，1H，2′OH)，2.58(m，1H，H6α)，2.50(s，3H，4Ac)，2.45(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.31(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.86(m，1H，H6β)，1.83(br s，3H，Me18)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.27-1.2(m，11H，環(huán)己基)，1.20(s，3H，Me17)，1.11(s，3H，Me16).
實(shí)例43
(36-2)制備3′-脫苯基-3′-(甲基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.104ml的nBuLi在己烷中的1.63M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(苯甲?；?-3-三乙基甲硅烷基氧-4(甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(282mg，0.885mmol)與1.2ml THF的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基-甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(甲基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的174mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的174mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到135mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到108mg(80%)3′-脫苯基-3′-(甲基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.151-152℃;[α]25Na-48.0°(c 0.0041，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝8.1 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.66(d，J＝9.3，鄰苯甲酰胺)，7.61-7.38(m，5H，芳香的)，6.35(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，6.29(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝8.8，8.8 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝9.3 Hz，1H，H5)，4.74(m，1H，H3′)，4.42(m，1H，H7)，4.32(m，2H，H2′，H20α)，4.21(d，J＝8.8 Hz，1H，H20β)，3.82(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.51(br s，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.36(m，1H，7OH)，2.29(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.89(m，1H，H6β)，1.87(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.67(s，1H，1OH)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
實(shí)例44
(67-2)制備3′-脫苯基-3′-羥甲基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)在1ml THF中的溶液，滴加0.157ml雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1.00M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基甲硅烷基氧-4-三乙基甲硅烷基-氧甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(316mg，0.715mmol)在1ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-羥甲基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的163.5mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的163.5mg混合物在4ml乙腈和0.3ml吡啶中的溶液，加1.2ml 48% HF水溶液。混合物在0℃攪拌3hr，再在25℃攪拌24hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到114.9mg物質(zhì)，經(jīng)活塞式過(guò)濾和在甲醇/水中重結(jié)晶提純，得到109.0mg(95%)的3′-脫苯基-3′-羥甲基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)紫杉酚。
m.p.162-163℃;[α]25Na-60(c 0.001，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ8.10(d，J＝7.3 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.70-7.40(m，3H，芳香的)，6.31(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝9.3，9.3 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝6.8，1H，H2β)，4.96(m，2H，H5+NH)，4.57(dd，J＝5.4，2.2 Hz，1H，H2′)，4.42(m，1H，H7)，4.37(d，J＝8.2 Hz，1H，H20α)，4.18(br，2H，H3′+H20β)，3.82(m，2H，H3+CH2OH)，3.35(d，J＝2.2 Hz，1H，H2′)，2.56(m，1H，H6α)，2.47(m，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.34(m，2H，H14s)，2.24(s，3H，10Ac)，2.18(brs，1H，CH2OH)，1.90(br s，3H，Me18)，1.83(m，1H，H6β)，1.71(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.24(s，3H，Me17)，1.22(s，9H，叔-丁基)，1.14(s，3H，Me16).
實(shí)例45
(29-1)制備3′-脫苯基-3′-(異丙基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.104ml nBuLi在己烷中的1.63M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷基氧-4-(異丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(296mg，0.885mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(異丙基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的179mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的179mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到140mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純得到112.0mg(80%)的3′-脫苯基-3′-(異丙基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.162-163℃;[α]25Na-33.0°(c 0.0068，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.16(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.65(d，J＝8.4 Hz，2H，鄰苯甲酰胺)，7.62-7.32(m，6H，芳香的)，6.33(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，6.26(s，1H，H10)，6.19(dd，J＝8.2，8.2 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝9.8 Hz，1H，H5)，4.59(d，J＝2.7 Hz，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.31(d，J＝9.2 Hz，1H，H20α)，4.22(m，2H，H3′，H20β)，3.79(d，J＝6.6 Hz，1H，H3)，3.64(d，J＝4.4 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.49(s，3H，4Ac)，2.47(m，1H，7OH)，2.40(m，1H，CH-Me)，2.29(m，2H，H14)，2.21(s，3H，10Ac)，1.88(m，1H，H6β)，1.84(br s，3H，Me18)，1.78(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.20(s，3H，Me17)，1.14-1.04(m，9H，Me16+Me 異丙基).
實(shí)例46
(28-4)制備3′-脫苯基-3′-(正丁基)紫杉酚在-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)在1.2ml THF中的溶液，滴加0.104ml nBuLi在己烷中的1.63M溶液。在-45℃ 0.5hr后，向混合物滴加順-1-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷基氧-4-(正丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(309mg，0.885mmol)在1.2ml THF中的溶液。溶液升至0℃，保持該溫度1hr后，加1ml的AcOH在THF中的10%溶液?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸餾有機(jī)層得到的殘余物通過(guò)硅膠過(guò)濾提純，得到含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(正丁基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構(gòu)體的182mg混合物。
在0℃，向上述反應(yīng)得到的182mg(0.171mmol)混合物在11ml乙腈和0.55ml吡啶中的溶液，加1.7ml 48% HF水溶液?；旌衔镌?℃攪拌3hr，再在25℃攪拌13hr，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸餾乙酸乙酯溶液得到143mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜法提純，得到114.0mg(80%)的3′-脫苯基-3′-(正丁基)紫杉酚，該物在甲醇/水中重結(jié)晶。
m.p.187-188℃;[α]25Na-40.0°(c 0.005，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.2 Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.66(d，J＝8.3 Hz，2H，鄰苯甲酰胺)，7.61-7.34(m，6H，芳香的)，6.30(d，J＝9.3 Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.23(dd，J＝8.2，8.2 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，4.96(d，J＝9.3 Hz，1H，H5)，4.55(dd，J＝8.8，4.5 Hz，H3′)，4.41(m，1H，H7)，4.35(d，J＝1.65 Hz，1H，H2′)，4.31(d，J＝8.2 Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.2 Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.61(d，J＝5.5 Hz，1H，2′OH)，2.49(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.3 Hz，1H，7OH)，2.45(s，3H，4Ac)，2.25(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.88(m，1H，H6β)，1.85(br s，3H，Me18)，1.81(m，2H，CH2)，1.73(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.40(m，4H，CH2)，1.22(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)，0.99(m，3H，CH3).
實(shí)例47在試管內(nèi)，評(píng)價(jià)上述實(shí)例的紫杉烷類(lèi)對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116的細(xì)胞毒性活性。利用XTT(2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)羰基]-2H-四唑鎓氫氧化物)檢測(cè)評(píng)價(jià)在HCT 116人結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性(Scudiero等人，“Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for Cell growth and drug Sensitivity in Culture using human and other tumor cell lines”，Cancer Rcs.484827-4833，1988)。將細(xì)胞以4000細(xì)胞/孔平鋪在96孔微量滴定培養(yǎng)皿上，24hr后，加藥并順序稀釋。細(xì)胞在37℃培養(yǎng)72hr，期間加四唑鎓染料，XTT。活細(xì)胞內(nèi)的脫氫酶將XTT減少到在450nm處吸收光的一種形式，這可在分光光度測(cè)定法上進(jìn)行定量。吸光度越大，活細(xì)胞數(shù)目越大。結(jié)果用IC50表示，這是抑制細(xì)胞增殖(即在450nm處的吸光度)到未處理的對(duì)照細(xì)胞的50%所需的藥物濃度。
除化合物36-2(實(shí)例43)和67-2(實(shí)例44)外，所有化合物的IC50小于0.1，表明這些化合物在細(xì)胞毒性上具有活性?；衔?6-2和67-2的IC50分別＞0.078和＞0.097。
權(quán)利要求
1.一種具有下列通式的紫杉烷(Taxane)衍生物
式中X1是-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基；X3是烷基；X4是氫；X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11；X6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護(hù)基，或增加該紫杉烷衍生物水溶性的官能團(tuán)；X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或巰基保護(hù)基；X8是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或混雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X9是氨基保護(hù)基；X10是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或混雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X11是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OX10，或-NX8X14；X14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基；R1是氫，羥基，保護(hù)的羥基或與R14一起形成碳酸酯；R2是氫，羥基，-OCOR31，與R2a一起形成氧基；R2a是氫或與R2一起形成氧基；R4是氫，與R4a一起形成的氧基，噁丙環(huán)或亞甲基，或與R5a及與它們連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R4a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，氰基，羥基，-OCOR30，或與R4形成氧基，噁丙環(huán)或亞甲基；R5是氫，或與R5a形成氧基；R5a是氫，羥基，保護(hù)的羥基，酸基，與R5形成的氧基，或與R4及與它們連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基，羥基，保護(hù)的羥基，或與R6a形成氧基；R6a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基，羥基，保護(hù)的羥基，或與R6形成氧基；R7是氫，或與R7a一起形成氧基；R7a是氫，鹵素，保護(hù)的羥基，-OR28，或與R7形成氧基；R9是氫，或與R9a形成氧基；R9a是氫，羥基，保護(hù)的羥基，酸基，或與R9形成氧基；R10是氫，或與R10a形成氧基；R10a是氫，-OCOR29，羥基，或保護(hù)的羥基或與R10形成氧基；R14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基，保護(hù)的羥基或與R1一起形成碳酸酯；R14a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基；R28是氫，酰基，羥基保護(hù)基或增加該紫杉烷衍生物的水溶性的官能團(tuán)；R29，R30和R31各是氫，烷基，鏈烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
2.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中X3是環(huán)己基，環(huán)戊基，丙基或丁基。
3.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a是氫;R10是氫，或與R10a一起形成氧基;R10a是氫，羥基，-OCOR29，或與R10形成氧基;R9是氫，或與R9a一起形成氧基;R9a是氫，酸基或與R9一起形成氧基;R7是氫;R7a是氫，鹵素，或-OR28;R6和R6a是氫;R5是氫;R5a與R4及與它們連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán);R4a是羥基，或-OCOR30;R2是羥基，或-OCOR31;R2a是氫;R1是氫或羥基;R28是氫，?；蛄u基保護(hù)基;R29，R30和R31各是氫，烷基，鏈烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
4.權(quán)利要求2的紫杉烷衍生物，其中X5是-COX10，X10是烷氧基，呋喃基或噻吩基。
5.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中X5是-COX10，X10定義同權(quán)利要求1，X3是環(huán)己基，環(huán)戊基，丙基或丁基。
6.權(quán)利要求2的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a是氫;R10是氫或與R10a形成氧基;R10a是氫，羥基，-OCOR29，或與R10形成氧基;R9是氫，或與R9a形成氧基;R9a是氫，酸基，或與R9形成氧基;R7是氫;R7a是氫，鹵素或-OR28;R6和R6a是氫;R5是氫;R5a與R4及與它們連接的碳原子形成氧雜環(huán)丁烷環(huán);R4a是羥基，或-OCOR30;R2是羥基，或-OCOR31;R2a是氫;R1是氫或羥基;R28是氫，?；蛄u基保護(hù)基;R29，R30和R31各是氫，烷基，鏈烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
7.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，和一種或一種以上的可藥用的，惰性或有生理活性的稀釋劑或輔料。
8.一種通式如下的β-內(nèi)酰胺
式中X1是-OX6，-SX7，或-NX8X9;X2是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;X3是烷基;X4是氫;X5是-COX10，-COOX10，COSX10，CONX8X10，或-SO2X11;X6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護(hù)基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能團(tuán);X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或巰基保護(hù)基;X8是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或混雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;X9是氨基保護(hù)基;X10是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或混雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;X11是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OX10，或-NX8X14;X14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基。
全文摘要
帶烷基取代的C13側(cè)鏈的紫杉烷衍生物類(lèi)。
文檔編號(hào)C07C231/12GK1092417SQ9311276
公開(kāi)日1994年9月21日 申請(qǐng)日期1993年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月13日
發(fā)明者R·A·霍爾頓, 蔡基秉, H·伊德穆馬茨, H·納迪扎德, 鈴木幸夫 申請(qǐng)人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)