專利名稱：新型苯并環(huán)鏈烯烴羧酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸，即分子式Ⅰ的游離態(tài)或鹽態(tài)化合物的制備方法，涉及上述化合物的使用方法，涉及含游離態(tài)或藥用許可的鹽態(tài)化合物Ⅰ的藥劑的制備方法。
化合物Ⅰ可呈鹽，特別是呈藥用許可鹽的狀態(tài)存在。相應(yīng)的鹽是上述酸與堿形成的鹽。合適的與堿形成的鹽有，例如金屬鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或諸如堿土金屬鹽，例如鈣、鎂鹽，或與氨形成的鹽，或者與下述的有機(jī)胺形成的鹽，諸如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶，吡咯烷，或有時碳被羥基化的脂族胺，例如單、雙或三-低(級)烷基胺，諸如甲基胺、乙基胺或二乙胺，單、雙或三-羥基低烷基胺，諸如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔丁胺，N-(羥基低烷基)-N，N-二低烷基胺，諸如2-(二甲胺基)乙醇，或N-(多羥基低烷基)-N-低烷基胺，諸如D-葡糖胺，或與季銨堿形成的鹽，諸如氫氧化四脂基銨，例如氫氧化四丁胺。也包括不適于藥用而可用于對游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)的化合物Ⅰ分別進(jìn)行分離和提純的鹽。
外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸，即(R)-和(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的1∶1對映體混合物是已知的，並己在European Patent Application No.0132566中提出申請作為具有抑制前列腺素合成性能的鎮(zhèn)疼和抗炎癥藥物的活性組分。新型游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸同樣具有寶貴的藥理學(xué)性能例如鎮(zhèn)疼，抗炎癥和抑制前列腺合成的活性，甚至于達(dá)到同已知的外消旋體不相上下的程度。另外，與已知的外消旋體相比，按照本發(fā)明提供的(S)-對映體具有出人意外的治療效益。特別是(S)-對映體在脂肪組織中積聚較少。因而，老鼠身體中的14C-標(biāo)記(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸和14C-標(biāo)記外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的對照實(shí)驗(yàn)表明，根據(jù)各病例5mg/Kg日口服量的整個10天期間，將給與(S)一對映體與給與外消旋體對比，示蹤性物質(zhì)進(jìn)入脂肪組織的濃度較低。尤其對長期給與活性組分時，(S)一對映體比起外消旋體來，有相當(dāng)大的治療效益。
因此，以游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)存在的化合物Ⅰ可以用作鎮(zhèn)疼、抗炎癥和抑制前列腺素合成藥劑的活性組分，這些藥劑用來治療炎癥，諸如風(fēng)濕性炎癥，例如慢性關(guān)節(jié)炎。因此本發(fā)明涉及用游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)化合物Ⅰ制備適用的藥物和治療炎癥，諸如風(fēng)濕性炎癥，例如慢性關(guān)節(jié)炎，所涉及的藥物制備也包括該活性組分的商品制劑。
在歐洲專利申請European Patent APPlication No.0132566中說，可用已知方法，例如用一種旋光性堿與外消旋酸生成鹽，接著把所得的鹽根據(jù)其溶解度差別分成非對映體，從而“借助合適試劑的作用”使“對映體游離”。這樣，把外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸分離成對映體。但是關(guān)于所用的旋光性堿性質(zhì)的更詳細(xì)信息，在European Patent Application No.0132566中卻是沒有的。例如當(dāng)用奎寧作旋光性堿而進(jìn)行常規(guī)的分級結(jié)晶法時，只能得到中等收率的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(見對照實(shí)施例1)。即使增加結(jié)晶次數(shù)，所要的對映體的收率也未能提高(見對照實(shí)施例2)。
現(xiàn)在已出人意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外消旋4-(2-溴苯甲酰)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸在升溫的情況下與至少等摩爾量的奎寧在醇溶劑中反應(yīng)約6-約48小時，(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽，以結(jié)晶態(tài)作為直接反應(yīng)產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中析出。接著就用常規(guī)方式的酸處理法把(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從上述鹽中釋出。這樣反應(yīng)非常徹底，得到(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸，其旋光純度至少為85%，即85%～100%，諸如約90%～約99%，例如至少為92%，收率為理論產(chǎn)量的90%以上。
因此本發(fā)明還涉及制備游離態(tài)或鹽態(tài)化合物Ⅰ的新方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸在升溫的情況下與至少等摩爾量的奎寧在醇溶劑中反應(yīng)約6～約48小時，(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽，以結(jié)晶態(tài)作為直接反應(yīng)產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中析出，接著就用常規(guī)方式的酸處理法把(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從其奎寧鹽中釋放出來，如果需要，再將釋出的酸轉(zhuǎn)化成鹽。
合適的醇溶劑特別是低級鏈烷醇，即C1-C7鏈烷醇，諸如C1-C4鏈烷醇，例如甲醇，乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，特別是乙醇。醇溶劑的用量要求并不嚴(yán)格。但至少要足夠完全溶解該組分。例如約8～約50ml，最好約20～約30ml，這是溶解每克外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸所需醇溶劑的估計(jì)量。
反應(yīng)時間總計(jì)約6～約48小時，在大多數(shù)情況下以約12～約24小時為宜。
反應(yīng)溫度要求並不嚴(yán)格，只要在至少明顯高于室溫的范圍內(nèi)。例如反應(yīng)溫度范圍以在約50～約120℃，特別是在約60℃～約90℃之間，最好是所用醇溶劑的沸騰溫度。
奎寧的用量要求並不嚴(yán)格，只要在至少使用等摩爾量奎寧的范圍內(nèi)。例如1.0倍～約1.5倍，最好是約1.05倍～約1.3倍特別是約1.15倍～約1.25倍摩爾量的奎寧證明是合宜的。
按照本發(fā)明的方法以結(jié)晶態(tài)沉淀作為直接反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中析出的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽的分離操作是用通常的方式，例如過濾法、吸濾法或離心過濾法進(jìn)行的。
用酸處理由本發(fā)明得到的奎寧鹽，使(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸釋出的操作是用通常的方式，例如用無機(jī)酸，諸如氫鹵酸，例如鹽酸處理。在本方法中，至少使用等摩爾量，即至少一倍，例如約二倍～10倍，特別是約2倍～5倍，摩爾量的酸，且反應(yīng)最好在兩相系統(tǒng)中進(jìn)行。這種兩相系統(tǒng)是由水和一種與水不混溶或只部分混溶的有機(jī)溶劑組成的，諸如脂族醇，諸如C4-C7鏈烷醇，例如丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、或戊醇、己醇或庚醇，低級脂肪酸酯，諸如C2-C7鏈烷酸-C1-C4烷基酯，例如乙酸乙酯，芳族或芳脂族烴，例如苯或其烷基衍生物，諸如甲苯和二甲苯，鹵化脂族烴，諸如鹵代C1-C4鏈烷，例如二或三氯甲烷，或脂族醚，諸如二C1-C4烷基醚，例如叔丁基甲基醚。
在按照本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸溶液和1.0倍-約1.5倍摩爾量，即每公斤酸0.94～約1.41公斤的奎寧在約8倍～約50倍的用量(體積)，即每公斤酸約8～約50升的C1-C4鏈烷醇中共同加熱約6～約48小時，溫度從約60℃-約90℃，以結(jié)晶態(tài)沉淀作為直接反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中析出的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽用通常的方式加以分離。接著用常規(guī)方式的酸處理由本方法得到的奎寧鹽，把(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸釋放出來。
在按照本發(fā)明方法的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，把外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸溶液和約1.05倍～約1.3倍摩爾量，即每公斤酸約0.99～約1.22公斤的奎寧在約20倍～約30倍的量(體積)，即每公斤酸約20～約30升的乙醇中共同加熱達(dá)到乙醇的沸騰溫度約12～24小時。以結(jié)晶態(tài)沉淀作為直接反應(yīng)產(chǎn)物的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽以通常方式從反應(yīng)混合物中析出，接著用約2倍～約5倍摩爾量的鹽酸(在由水和叔丁基甲基醚組成的兩相系統(tǒng)中)來處理按本方法得到的奎寧鹽，使(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸釋放出來。
按本方法得到的游離態(tài)(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸可按本身已知的方式轉(zhuǎn)化成鹽。例如使游離態(tài)酸在合適的溶劑或混合溶劑中與堿反應(yīng)，諸如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨或上述的其它成鹽的堿，或與合適的離子交換劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成鹽。
化合物Ⅰ可呈游離態(tài)或鹽態(tài)，這取決于生產(chǎn)過程和反應(yīng)條件。由于化合物Ⅰ兩態(tài)之間的密切關(guān)系，游離態(tài)化合物Ⅰ或其上述和下述的鹽同樣地理解為一般含義，且在有關(guān)場合恰當(dāng)?shù)乩斫鉃檫m用的鹽和游離化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ，包括其鹽，也可制成水合物和/或包含如用于結(jié)晶的其它溶劑的形式。
本發(fā)明也涉及本方法各步作為中間體得到的化合物用作原材料的那些實(shí)施方案，並完成未實(shí)現(xiàn)的工序。
本發(fā)明又涉及制造化合物Ⅰ的新型中間體的制備方法，並涉及這些中間體的應(yīng)用。
化合物Ⅰ及其藥用許可的鹽，最好以藥用許可配方的形式使用，在動物和人體的預(yù)防和/或治療法中使用，特別用作鎮(zhèn)疼、抗炎癥和抑制前列腺素合成的藥物制品。
本發(fā)明因而又涉及一種含游離態(tài)或藥用許可的鹽態(tài)化合物Ⅰ作活性組分的藥物制品的制備方法。這些藥劑有，用于熱血動物腸內(nèi)的，諸如口服還有直腸用的，或用于非經(jīng)胃腸道的藥劑。這類制劑或者只含藥理活性組分本身，或者還有通常的藥物添加劑。藥劑含有例如約0.1%～100%，最好是約1%～50%的活性組分。腸內(nèi)或非經(jīng)腸內(nèi)吸入的藥劑有，例如以劑量單位的形式，諸如糖衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑，還有安瓿劑。這些藥劑可按本身已知的方法制備，例如用常規(guī)的混合、成粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥等方法制備。因此，適于口服的藥劑由活性組分與固體載體混合制成，如果恰當(dāng)，就把所得的混合物成粒，如有必要，在加進(jìn)合適的添加劑后，再把混合物或顆粒加工成片劑或糖衣片芯。
合適的載體特別是填充劑，諸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑，諸如淀粉糊，例如用玉米淀粉、麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉，明膠、黃蓍膠，甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如有必要還有崩解劑，諸如上述的淀粉，還有羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。添加劑主要是滑移劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉，硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。糖衣片芯外面則提供有合適的能耐胃液的涂層。尤其是系用濃糖液(其中可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，溶于合適的有機(jī)溶劑或混合溶劑中的蟲膠)作涂層，也可用合適的纖維素制劑溶液供制備耐胃液的涂層，諸如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料或顏料可加到片劑或糖涂層中，以用來例如識別或指出各種劑量的活性組分。
另外的口服藥劑有干填充明膠膠囊還有由明膠和增塑劑、諸如甘油或山梨糖醇制成的軟封膠囊。干填充膠囊可含粒狀活性組分，例如與填充劑的混合物，諸如乳糖，粘合劑，諸如淀粉，和/或潤滑劑，諸如滑石粉或硬脂酸鎂。如果恰當(dāng)，再加上穩(wěn)定劑。軟膠囊中的活性組分最好溶解或懸浮在合適的液體中，諸如脂油，石蠟油或液體聚乙二醇，也可向液體中添加穩(wěn)定劑。
合適的直腸用藥劑有，例如栓劑，它由活性組分與栓劑原料混合制成。合適的栓劑原料實(shí)例有天然或合成甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇和高級鏈烷醇。還可采用明膠直腸膠囊，它是由活性組分與基體原料混合制成。合適的基體原料有，例如液體甘油三酯、聚乙二醇和石蠟烴。
合適的非經(jīng)胃腸道吸入的形式最好是水溶態(tài)活性組分的水溶液，例如水溶性鹽，還可以是活性組分的懸浮液，諸如油性注射懸浮液，其中使用合適的冷凍干燥溶劑或載液，諸如脂油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三乙酯，或水性注射懸浮液，其中含有增粘劑，例如羧甲基纖維素鈉、甘露糖醇和/或糊精，如果恰當(dāng)，還有穩(wěn)定劑。
活性組分的劑量取決于各種因素，諸如服藥方式，熱血動物的品種，年齡和/或個體狀態(tài)。在正常情況下，體重75kg的患者的口服近似日劑量估計(jì)是約10mg-約250mg。
下列實(shí)施例具體說明上述的本發(fā)明。但是這些實(shí)施例無論如何也不是用來限制本發(fā)明范圍的。溫度是指攝氏度。
典型實(shí)施方案a)將3.47g(10mmol)外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸溶于40ml無水乙醇中?；旌衔锛訜岬?0°，接著加入3.89g(12mmol)奎寧的40ml無水乙醇溶液?；旌衔餃囟冉抵?8°，反應(yīng)混合物在攪拌的情況下加熱回流(內(nèi)部溫度77°)，約30分鐘后，器壁開始有晶體沉積?；旌衔镌跀嚢璧那闆r下再加熱回流20.5小時，使之冷卻到室溫，然后吸濾，濾渣每次用5ml無水乙醇洗滌兩次，接著烘干至恒重。這樣得到6.31g(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽〔收率理論產(chǎn)量的94.1%;(S)∶(R)比≥96∶4(高壓液相色譜HPLC分析)〕。
b)將按a)工序得到的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽在200ml叔丁基甲基醚的懸浮液〔其中含61.5g(91.7mmol)奎寧鹽〕在0°攪拌的情況下用100ml 2N-鹽酸處理，分出有機(jī)相，用20ml叔丁基甲基醚提取水相，將得到的兩個有機(jī)相合并，水洗至呈中性，用硫酸鈉干燥接著減壓蒸發(fā)至干。殘余物含有35.2g高粘度黃色油狀產(chǎn)物，其中仍含一些溶劑。然后從己烷中結(jié)晶出來。這樣得到31.4g(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸〔熔點(diǎn)104-105°;〔α〕D20-24.8°(1%CHCl3液);(S)∶(R)比≥96∶4(HPLC分析)〕，兩步總收率為理論產(chǎn)量的93.1%。
對照實(shí)施例1將17.35g(50.1mmol)外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸懸浮在250ml無水乙醇中。懸浮液加熱到40℃，加入8.5g(26.2mmol)奎寧，混合物加熱回流。4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽在60-65℃溫度下已開始沉淀。反應(yīng)混合物在回流的情況下攪拌5分鐘，然后使之在1小時期間冷卻到室溫，吸濾白色懸浮物，濾餅每次用30ml無水乙醇洗滌兩次接著吸干。這樣得到4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽(結(jié)晶工序1)。將此鹽溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml 2N鹽酸振蕩提取溶液，每次用50ml水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，將這樣得到的4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(結(jié)晶工序1)溶于100ml無水乙醇中，用8.1g(25mmol)奎寧處理所得溶液，反應(yīng)混合物加熱回流，在回流的情況下攪拌5分鐘。使反應(yīng)混合物在1小時期間冷卻到室溫，然后吸濾，濾餅每次用20ml無水乙醇洗滌兩次，接著吸干。這樣得到(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽(結(jié)晶工序2)。此鹽溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml 2N鹽酸振蕩提取溶液，每次用50ml水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將這樣得到的粗制(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(結(jié)晶工序2)溶于乙醚，溶液用石油醚處理直到開始混濁?；旌衔飻嚢枰恍r候，然后吸濾，濾餅在40°減壓干燥過夜。這樣得到4.7g純凈的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸〔熔點(diǎn)103-104°;〔α〕D20-24.1°±1.1°;(S)∶(R)比99∶1(HPLC分析)總收率理論產(chǎn)量的27.1%〕。
對照實(shí)施例2將34.7g(100mmol)外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸溶解在800ml無水乙醇中。溶液給加熱到40°，加入32.4g(100mmol)奎寧，使反應(yīng)混合物加熱回流。4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽在70℃溫度下已開始沉淀。反應(yīng)混合物在回流的情況下攪拌5分鐘，然后使之在1小時期間冷卻到35℃，吸濾白色懸浮物，濾餅每次用100ml無水乙醇洗滌兩次，接著吸干。這樣得到4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽(結(jié)晶工序1)、此鹽溶于200ml乙酸乙酯中，用200ml 2N鹽酸振蕩提取溶液，每次用50ml水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。這樣得到24g 4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(結(jié)晶工序1)。此酸溶于800ml無水乙醇中，用22.4g(69mmol)奎寧處理溶液，反應(yīng)混合物經(jīng)加熱回流，在回流的情況下攪拌5分鐘。使反應(yīng)混合物在1小時期間冷卻到35℃，吸濾，濾餅每次用60ml無水乙醇洗滌兩次，接著吸干。這樣得到4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽(結(jié)晶工序2)。此鹽溶于200ml乙酸乙酯中，用135ml 2N鹽酸振蕩提取溶液，每次用50ml水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。這樣得到17g 4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(結(jié)晶工序2)。此酸溶于800ml無水乙醇中，用15.9g(49mmol)奎寧處理溶液，反應(yīng)混合物加熱回流，在回流的情況下攪拌5分鐘。使反應(yīng)混合物在1小時期間冷卻到35℃，吸濾，濾餅每次用60ml無水乙醇洗滌兩次，接著吸干。這樣得到4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽(結(jié)晶工序3)。此鹽溶于200ml乙酸乙酯中，用98ml 2N鹽酸振蕩提取溶液，每次用40ml水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。這樣得到14g 4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(結(jié)晶工序3)。此酸溶于800ml無水乙醇中，用13.1g(40mmol)奎寧處理溶液，反應(yīng)混合物加熱回流在回流的情況下攪拌5分鐘。使反應(yīng)混合物在1小時期間冷卻到35℃，吸濾，濾餅每次用60ml無水乙醇洗滌兩次接著吸干。這樣得到(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽(結(jié)晶工序4)。此鹽溶于200ml乙酸乙酯中，用81ml 2N鹽酸振蕩提取溶液，每次用40ml水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。這樣得到10.5g粗制(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸(結(jié)晶工序4)。此酸溶于乙醚，用石油醚處理溶液直到出現(xiàn)混濁?；旌衔飻嚢枰恍r俟。吸濾，濾餅在40℃減壓干燥過夜。這樣得到8，8g純凈的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸〔熔點(diǎn)103～104°;〔α〕D20-26.1°±1.0°;(S)∶(R)比≥99.5∶0.5(HPLC分析);總收率理論產(chǎn)量的25.4%〕。
制備實(shí)施例1片劑，每片含活性組分50mg(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸或其鹽，例如鈉鹽，其制法如下配方(10，000片)活性組分 500.0g滑石粉 60.0g乳糖 500.0g硬脂酸鎂10.0g馬鈴薯淀粉352.0g二氧化硅(高分散) 20.0g明膠 8.0g 乙醇適量活性組分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，混合物用明膠的乙醇溶液潤濕並過篩成粒。干燥后，摻入剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅，然后把混合物壓成片劑，每片重145mg其中活性組分含量50mg，如有需要，片上形成斷痕以供劑量的細(xì)微調(diào)整。
制備實(shí)施例2涂膜片劑，每片含活性組分100mg(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸或其鹽，例如鈉鹽，其制法如下
配方(供1，000涂膜片)活性組分 100.0g 羥丙基甲基纖維素 2.36g乳糖 100.0g 蟲膠 0.64g玉米粉70.0g水適量滑石粉8.5g 二氯甲烷 適量硬脂酸鈣 1.5g將活性組分、乳糖和40g玉米粉混合，混合物用漿料(15g玉米粉和水溫?zé)嶂瞥?潤濕、成粒。烘干顆粒，剩余的玉米粉、滑石粉和硬脂酸鈣同顆粒相混合。把混合物壓成片(每片重280mg)，然后在片上涂敷一層由羥丙基甲基纖維素和蟲膠溶于二氯甲烷的溶液(每涂膜片成品重283mg)，制備實(shí)施例3硬明膠膠囊劑，每片含活性組分100mg(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸或其鹽，例如鈉鹽，其制法如下配方(1，000粒)活性組分 100.0g十二烷基硫酸鈉 2.0g乳糖 250.0g 硫酸鎂8.0g微晶纖維素30.0g將十二烷基硫酸鈉篩入冷凍干燥的活性組分中，篩孔寬度0.2mm。兩組分彼此徹底混合，接著先篩入乳糖(篩孔寬度0.6mm)，隨后篩入微晶纖維素(篩孔寬度0.9mm)。然后將種組分徹底混合10分鐘，最后篩入硬脂酸鎂(篩孔寬度0.8m再混合3分鐘后，將每份為390mg的配方成品裝入0號硬明膠膠囊中。
制備實(shí)施例4注射劑或輸注液，含活性組分(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸或其鹽，例如鈉鹽，其制法如下配方(1000安瓿)活性組分 5.0g 磷酸鹽緩沖溶液(PH:7.4)300.0g氯化鈉22.5g 軟化水 直至 2500.0g將活性組分和氯化鈉溶解在1000ml軟化水中，溶液通過微型濾器過濾，濾液用磷酸鹽緩沖溶液處理，然后用軟化水把混合物配成2500ml。為制備單位劑量形式，每2.5ml混合物裝入玻璃安瓿中，每安瓿含活性組分5mg。
權(quán)利要求
1.(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸，即分子式Ⅰ的游離態(tài)或鹽態(tài)化合物的制備方法，
其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸在升溫的情況下與至少等摩爾量奎寧在醇溶劑中反應(yīng)約6-約48小時，(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽，以結(jié)晶態(tài)作為直接反應(yīng)產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中析出，接著用常規(guī)方式的酸處理法把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從上述鹽中釋放出來，然后，如果需要，再將釋出的酸轉(zhuǎn)化成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于用C1-C7鏈烷醇作醇溶劑。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于用C1-C4鏈烷醇作醇溶劑。
4.按照權(quán)利要求1-3中任一要求的方法，其特征在于用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇作醇溶劑。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一要求的方法，其特征在于用乙醇作醇溶劑。
6.按照權(quán)利要求1-5中任一要求的方法，其特征在于每克外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸使用約8-約50ml醇溶劑。
7.按照權(quán)利要求1-6中任一要求的方法，其特征在于每克外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸使用約20-約30ml醇溶劑。
8.按照權(quán)利要求1-7中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸與奎寧反應(yīng)約12-約24小時。
9.按照權(quán)利要求1-8中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸與奎寧的反應(yīng)溫度范圍是約50°-約120℃。
10.按照權(quán)利要求1-9中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸與奎寧的反應(yīng)溫度范圍是約60°-約90℃。
11.按照權(quán)利要求1-9中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸是在醇溶劑的沸騰溫度下與奎寧反應(yīng)。
12.按照權(quán)利要求1-11中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸與1.0倍-約1.5倍摩爾量的奎寧反應(yīng)。
13.按照權(quán)利要求1-12中任一要求的方法，其特征在于外消旋-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸與約1.05倍-約1.3倍摩爾量的奎寧反應(yīng)。
14.按照權(quán)利要求1-13中任一要求的方法，其特征在于外消旋-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸與約1.15倍-約1.25倍摩爾量的奎寧反應(yīng)。
15.按照權(quán)利要求1-14中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽，以結(jié)晶態(tài)作為直接反應(yīng)產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中析出的分離操作，是借助過濾法進(jìn)行的。
16.按照權(quán)利要求1-15中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽，以結(jié)晶態(tài)作為直接反應(yīng)產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中析出的分離操作，是借助吸濾法進(jìn)行的。
17.按照權(quán)利要求1-14中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽，以結(jié)晶態(tài)作為直接反應(yīng)產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中析出的分離操作，是借助離心過濾法進(jìn)行的。
18.按照權(quán)利要求1-17中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是借助無機(jī)酸處理法進(jìn)行的。
19.按照權(quán)利要求1-18中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是借助氫鹵酸處理法進(jìn)行的。
20.按照權(quán)利要求1-19中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是借助鹽酸處理法進(jìn)行的。
21.按照權(quán)利要求1-20中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作中至少使用等摩爾量的無機(jī)酸，
22.按照權(quán)利要求1-21中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作中至少使用約2倍-約10倍摩爾量的無機(jī)酸。
23.按照權(quán)利要求1-22中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作中至少使用約2倍-約5倍摩爾量的無機(jī)酸。
24.按照權(quán)利要求1-23中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是在兩相系統(tǒng)中進(jìn)行的。
25.按照權(quán)利要求1-24中任一要求的方法，其特征在于，(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是在一個由水和水不混溶或只部分混溶的有機(jī)溶劑組成的兩相系統(tǒng)中進(jìn)行的。
26.按照權(quán)利要求1-25中任一要求的方法，其特征在于，(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是在一個由水和一種脂族醇、一種低級脂肪酸酯，一種芳族或芳脂族烴，一種鹵化脂族烴或一種脂族醚組成的兩相系統(tǒng)中進(jìn)行的。
27.按照權(quán)利要求1-26中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是在一個由水和C4-C7鏈烷醇，C2-C7鏈烷酸-C1-C4烷基酯，苯或其烷基衍生物，鹵代C1-C4烷烴或C1-C4二烷基醚組成的兩相系統(tǒng)中進(jìn)行的。
28.按照權(quán)利要求1-27中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸從按本發(fā)明方法得到的奎寧鹽里釋出的操作是在一個由水和叔丁基甲基醚組成的兩相系統(tǒng)中進(jìn)行的。
29.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于把外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸溶液和1.0倍-約1.5倍摩爾量，即每公斤酸0.94-約1.41公斤的奎寧在約8倍-約50倍的用量(體積)，即每公斤酸約8-約50升的C1-C4鏈烷醇中共同加熱約6-約48小時，溫度從約60°-約90℃，以結(jié)晶態(tài)沉淀作為直接反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中析出的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽用通常的方式加以分離。接著按常規(guī)方式用酸處理本方法得到的奎寧鹽，把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸釋放出來。
30.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于把外消旋4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸溶液和約1.05倍-約1.3倍摩爾量，即每公斤酸約0.99-約1.22公斤的奎寧，在約20倍-約30倍的量(體積)，即每公斤酸約20-約30升的乙醇中共同加熱，達(dá)到乙醇的沸騰溫度，約12-24小時。以結(jié)晶態(tài)沉淀作為直接反應(yīng)產(chǎn)物的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸的奎寧鹽以通常的方式從反應(yīng)混合物中析出，接著用約2倍-5倍摩爾量的鹽酸(在由水和叔丁基醚組成的兩相系統(tǒng)中)來處理按本方法得到的奎寧鹽，使(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸釋放出來。
31.用權(quán)利要求1-30中任一要求的方法，或明顯與此相同的方法制備游離態(tài)或鹽態(tài)的(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羧酸。
32.按照權(quán)利要求1-30中任一要求獲得的，含有游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)的分子式Ⅰ化合物作活性組分的藥劑的制備方法，此法包括把活性組分加工成藥劑，如果恰當(dāng)，還要混入常規(guī)的藥物添加劑。
33.按照權(quán)利要求32制備鎮(zhèn)疼、抗炎癥或抑制前列腺素合成的藥劑的方法，其中選擇了一種鎮(zhèn)疼、抗炎癥或抑制前列腺素合成的活性組分。
34.按照權(quán)利要求1-30中任一要求能夠獲得的游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)的制備藥劑的分子式Ⅰ化合物的使用方法。
35.按照權(quán)利要求1-30中任一要求能夠獲得的游離態(tài)或藥用許可鹽態(tài)的分子式Ⅰ化合物的按照權(quán)利要求34的制備鎮(zhèn)疼、抗炎癥或抑制前列腺素合成的藥劑的使用方法。
全文摘要
新型(S)-4-(2-溴苯甲?；?-5-羥基-苯并環(huán)丁烯-1-羥酸，即具有下列分子式I的游離態(tài)或鹽態(tài)化合物可用作藥劑的活性組分且可用新的工藝來制造。
文檔編號C07C62/38GK1055175SQ91101858
公開日1991年10月9日 申請日期1991年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年3月27日
發(fā)明者安德拉斯·馮·斯普雷徹, 翰斯尤格·韋特 申請人:希巴-蓋吉股份公司