專利名稱：：番茄提取物的治療用途的制作方法番茄提取物的治療用途本發(fā)明涉及通過番茄提取物的施用降低血液脂質(zhì)水平，并且特別涉及降低血液甘油三酯水平。發(fā)明背景脂質(zhì)是水不溶的生物分子，其在多種有機(jī)溶劑中具有高溶解度并且具有許多生物學(xué)作用包括用作膜的結(jié)構(gòu)單元，用作體內(nèi)的燃料來源并且提供儲存能量的方式。有三種主要類型的膜脂類，即磷脂類、糖脂類和膽固醇，其中磷脂類和糖脂類一般含有通稱為脂肪酸的長鏈羧酸。除它們在形成生物膜中的作用之外，脂肪酸也作為細(xì)胞活動的燃料來源。過量的脂肪酸儲存在脂肪組織的脂肪細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，如甘油的三?；?甘油三酷)。脂質(zhì)諸如膽固醇和甘油三酯通常以脂蛋白形式在血漿中循環(huán)。部分基于它們的密度，血漿脂蛋白可以被分成四個主要類別，所述密度取決于蛋白質(zhì)對于脂質(zhì)的比率。所述四個類別是乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒是大的脂蛋白顆粒，所述脂蛋白顆粒包含非極性類脂類的內(nèi)核，(主要是甘油三酯)由蛋白質(zhì)、磷脂和游離膽固醇的涂層圍繞。乳糜微粒具有高分子量(109至101())并且一般在含脂質(zhì)飲食的吸收后由腸粘胰分泌到腸內(nèi)淋巴系統(tǒng)中。來自乳糜微粒的甘油三酯最終達(dá)到儲存在脂肪組織中。極低密度脂蛋白(VLDL)大量含有甘油三酯，而且含有一些膽固醇并且—般具有接近5X106的分子量。VLDLs是由肝分泌的并且VLDL的甘油三酯成分是從飲食的糖類部分獲得的。如同乳糜微粒一樣，VLDL甘油三酯一般終止儲存在脂肪組織中。經(jīng)常將含有升高濃度膽固醇的VLDL的部分稱為eVLDL。低密度脂蛋白(LDL)含有血漿膽固醇的主要部分。當(dāng)LDL以增加的濃度存在時，血漿膽固醇濃度增加而甘油三酯濃度保持相對正常。高密度脂蛋白(HDL)比另一類型的脂蛋白顯著更小的，并且一般主要由蛋白質(zhì)和磷脂組成。一般將HDL認(rèn)為是有利的脂蛋白，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HDL的血漿水平與動脈粥樣硬化的風(fēng)險成反比。所述脂蛋白的蛋白質(zhì)組分已知為脫輔基蛋白質(zhì)。除用作膜穩(wěn)定劑之外，所述脫輔基蛋白質(zhì)對于某些脂蛋白的合成和分泌也是需要的，充當(dāng)酶激活中的輔助因子，其修飾脂蛋白，并且與從所述循環(huán)除去脂蛋白的特定受體相互作用。血液中不規(guī)則的脂質(zhì)水平與許多疾病狀態(tài)和病癥有關(guān)。異常脂質(zhì)血癥(Dyslipidemia),用于表示血液中非規(guī)則脂質(zhì)水平的通用術(shù)語，取決干ifl.漿中升高的脂質(zhì)的屬性，可以區(qū)分為三個通常遇到的類型。所述三個一般種類是高膽固醇血癥、組合的高脂血癥和高甘油三酯血癥并且可以將這些進(jìn)—步由電泳表型分類成類型I、HA、IIB、III、IV和V。類型I的高脂血癥特征在于，隨著產(chǎn)生的甘油三酯水平的升高，乳糜微粒水平極大升高。類型I高脂血癥一般由脂蛋白脂肪酶或活化脂蛋白脂肪酶所需的脫輔基蛋白質(zhì)apoC-II的先天缺陷而產(chǎn)生。這類高脂血癥的臨床表現(xiàn)包括出疹性黃瘤和胰腺炎。類型IIA高脂血癥特征在于升高的LDL膽固醇水平?？梢砸疬@個的遺傳病癥包括家族性高膽固醇血癥、多基因的高膽固醇血癥、家族性聯(lián)合高脂血癥和家族性有缺陷的載脂蛋白B-IOO。高膽固醇血癥也可以由過量的飲食膽固醇攝取量所引起，或者可以是諸如腎炎綜合征、骨髓瘤和甲狀腺功能減退癥的疾病和病癥的副作用。遭受高膽固醇血癥的個體顯示心肌梗死的高風(fēng)險并且處于發(fā)展的早期冠心病的高風(fēng)險。類型IIB高脂血癥特征在于LDL膽固醇和甘油三酯水平都升高。家族性聯(lián)合高脂血癥是該病癥最常見的遺傳形式，其中VLDL和LDL水平都升高。該病癥影響接近1-2%的美國人群，并且研究已經(jīng)表明，接近10%的60歲以前的心肌梗死患者來自具有該疾病的家族。類型ni高脂血癥，又稱為家族性血e脂蛋白異常癥，特征在于升高的膽固醇和甘油三酯水平并且通過從血液除去富于甘油三酯的VLDL殘余顆粒的困難而發(fā)生。這類高脂血癥的臨床表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)的和平面的黃瘤的發(fā)展。類型III高脂血癥也經(jīng)常與早期冠心病有關(guān)。類型IV高脂血癥，又名高甘油三酯血癥，其特征在于升高的甘油三酯水平。具有類型IV高脂血癥的個體一般具有250和500mg/dl之間的甘油三酯水平，高甘油三酯血癥可以是遺傳來源的，或者可以由疾病諸如糖尿病或腎病所引起。另外的原因包括某些藥物治療的效果，以及飲食因素諸如高糖和酒精攝入。類型V高脂血癥其特征在于升高的乳糜微粒和VLDL的水平，并因此甘油三酯的水平非常高。這類高脂血癥，主要是由于有缺陷的脂類分解作用和VLDL的生產(chǎn)過剩，可以是遺傳來源的，或者可以作為糖尿病、肥胖癥或酒精消費(fèi)的結(jié)果而發(fā)生。臨床表現(xiàn)包括出疹性黃瘤和胰腺炎。異常脂質(zhì)血癥的第二形式也與糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、梗阻性肝病(obstructiveliverdisease)和某些藥理試劑的使用有關(guān)?？梢蕴岣週DL或降低HDL水平的試劑包括黃體酮、促蛋白合成甾類、皮質(zhì)甾類和某些抗高血壓劑諸如P-封阻劑和利尿劑。無內(nèi)在擬交感活性(1SA)的e-封阻劑趨向于減少HDL并增加甘油三酯水平。噻嗪化物和髓袢利尿藥可以引起適度的并有時是暫時性的Lt)L升高。避孕丸藥可以在一些女人中引起高甘油三酯血癥。升高的甘油三酯水平在心臟病發(fā)展和與所述疾病有關(guān)的死亡率中的作用從前是不太清楚的，并且，特別是，還未確定增加的甘油三酯水平是否是原因或者僅是所述疾病的癥狀。然而，在過去幾年，己經(jīng)呈現(xiàn)證據(jù)，升高的甘油三酯水平可以增加心臟病發(fā)展的風(fēng)險并且可以增加具有確定心臟病的患者的死亡率。例如，Jeppesen等在Circulation,1998;97:1029-1036中描述了甘油三酯水平對于缺血性心臟病風(fēng)險影響的研究并且公開了在中年和老年白種男人中，升高的甘油三酯水平可以增加心臟病發(fā)作事件的風(fēng)險。在J印pesen研究中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)與具有最低甘油三酯水平的那些相比時，具有最高水平甘油三酯的人患心臟病發(fā)作的可能性超過兩倍。對此的一種可能解釋是高甘油三酯水平可以影響LDL的大小、密度分布和組成，導(dǎo)致較小的和更致密的LDL顆粒，其很可能促進(jìn)引發(fā)心臟病發(fā)作的血管阻塞。Haim等，Circulation,1999,100:475-482，已經(jīng)報道了升高的甘油三酯水平和具有確定冠心病的患者的死亡率之間的關(guān)系。在他們的研究中，Haim等研究了11,532名具有心臟病的患者中血脂水平和死亡率之間的聯(lián)系，并且推斷，其中，升高的甘油三酯水平與HDL膽固醇升高的患者的死亡率風(fēng)險增加有關(guān)。NationalHeartLungandBloodInstitute(NHLBI)，美國NationalInstituteofHealth(N!H)的一部分，己經(jīng)將血液甘油三酯水平分類如下甘油三酯正常小于150mg/dl臨界高150mg/dl-199mg/dl咼200-499mg/dl非常高500mg/dl或更高他們的2001修訂指南中的美國NationalCholesterolEducationProgram(NCEP)充分涉及由升高的甘油三酯水平引起的健康風(fēng)險，他們推薦處理甚至臨界高的甘油三酯水平。已知果實和蔬菜的高消費(fèi)是萆要的預(yù)防法，通過所述預(yù)防法可以減少疾病的風(fēng)險。涉及疾病的引發(fā)和發(fā)展的一種因素是失常氧化過程的發(fā)生，導(dǎo)致羥基和過氧自由基或化合物的產(chǎn)生。部分地，食用果實和蔬菜的有益效果是由包含在其中的抑制氧化反應(yīng)的抗氧化劑解釋的。已知解釋所述抑制的特定抗氧化劑包括維生素C、維生素E和包括a和e類胡蘿卜素的類胡蘿卜素、番茄紅素、黃體素、玉米黃質(zhì)(zeamhin)、crytoxanthin和葉黃素。已經(jīng)在識別由番茄獲得的營養(yǎng)化合物方面花費(fèi)了相當(dāng)大的努力，所述營養(yǎng)化合物在預(yù)防疾病中具有功用。這樣的化合物公開在Abushita等，F(xiàn)oodChemistiy，I997，60(2)，207-212中，其中將番茄的類胡蘿卡素提取物分級并且主要成分鑒定為番茄紅素、P:胡蘿卜素和黃體素。關(guān)于番茄的研究已經(jīng)集中在類胡蘿卜素特別是番茄紅素在防御低密度脂蛋白(LDL)氧化的抗氧化劑的功用上。在他們的國際專利申請WO99/55350和EP1334728中，本申請人公開了將番茄的水溶性提取物用作血小板聚集的抑制劑。美國專利號5,502,038(MedicalResearchFoundationofOregon)描述了多種抑制膽固醇吸收并且在高膽固醇血癥治療中有用的含有新提果皂苷元配基部分的糖苷的分離、合成和用途。所關(guān)心的特定化合物源自于番茄種子并包括新提果皂苷元三糖。然而，在US5,502,038中描述的糖苷將呈現(xiàn)在水中是不溶的或者僅是微溶的。例如，通過干番茄種子的磨碎從番茄種子分離化合物呋甾烷四糖(fUrostanetetrasaccharide)，接著用甲醇多次提取。在色譜法之后，通過用P-萄糖苷酶處理將昧甾銜四糖轉(zhuǎn)變成新提果皂苷元三糖以產(chǎn)生不溶于水的產(chǎn)物。中國專利申請CN1352941A(JiJianjun)公開了包含番茄種子提取物的亞油酸膠囊可用于軟化血管并防止心血管和腦血管疾病以及癌癥。中國專利申請CN1650951A(NingboJianyongBiolog.Science)公開了從番茄提取物和豆油制備的番茄紅素混合物可用于防止動脈硬化、心肌梗死和慢性心臟病。Friedman等，JournalofFoodScience,Vol.65，897-卯0頁公開了將紅色或綠色番茄喂養(yǎng)給倉鼠減少它們的血漿低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯水平。所述論文集中在紅色和綠色番茄的多種組分諸如番茄堿糖苷(在綠色番茄中)、番茄紅素(在紅色番茄—)、番茄纖維和蛋白質(zhì)的減少膽固醇水平的能力，但是未含有任何關(guān)于番茄的多種單一組分對甘油三酯水平影響的信息。所述論文推斷它將有益于評價倉鼠中的影響是否也產(chǎn)生在人類中。目前己經(jīng)意外發(fā)現(xiàn)，基本上不含番茄紅素和不溶纖維的紅色番茄水溶性提取物降低甘油三酯的血漿水平。迄今獲得的結(jié)果提示，含有這樣的提取物的藥劑因此可以用于治療或預(yù)防由升高的血液水平的甘油三酯水平引起或加重的疾病或病癥。因此，在第一方面中，本發(fā)明提供水溶性番茄提取物或其活性部分(fraction)用于制備降低血漿甘油蘭酯水平的藥物的用途，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。本發(fā)明的番茄提取物是來自成熟的即紅色番茄的提取物，并且是水溶性的。如這里所用的術(shù)語"水溶性的"指的是所述番茄提取物在室溫例如在25°C下是可溶性。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述提取物在更低的溫度例如在低到4°C的溫度是水溶性的。所述提取物不包含或含有可忽略濃度的番茄紅素。例如，所述提取物含有小于0.5重量(干重)％的番茄紅素，例如以番茄紅素重量(千重)計，小于0.1%，或小于0.05%，或小于0.01%，或小于0.005°/。，或小于0.001%,或小于0.0005%，或小于0.0001%。所述提取物一般不包含或包含可忽略的濃度的番茄堿糖苷。例如，所述提取物含有小于0.5重量(干重)％的番茄堿糖苷，例如以番茄堿糖苷重量(干重)計，小于0.1°/。，或小于0.05%,或小于0.01%，或小于0.005°/。，或小于0.001%，或小于0.0005%，或小于0.0001%。所述提取物基本上沒有水不溶顆粒物質(zhì)。由此，例如，它們含有小于0.5重量(干重)％的水不溶性顆粒物質(zhì)，例如以水不溶性顆粒物質(zhì)的重量(干重)計，小于0.1°/。，或小于0.05%，或小于0.01%，或小于0.005%,或小于0.001°/。，或小于0.0005%,或小于0.0001%。在一個實施方案中，所述提取物不包含水不溶性顆粒物質(zhì)。如這里所用的術(shù)語"活性部分"指的是從番茄提取物分離的部分，該部分具有降低甘油三酯血液水平的能力。本發(fā)明也提供；用于降低血漿甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。包含用于降低血漿甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分的組合物，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。降低患者血液中甘油三酯的方法，所述方法包含將降低甘油三酯有效量的水溶性番茄提取物或其活性部分施用至所述患者，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。"有效量"指的是賦予患者治療效果的量。所述治療效果可以是客觀的(即由一些測試或標(biāo)記物可測量的)或者主觀的(即，患者給出效果的征兆或感受)。本發(fā)明的另外方面和實施方案陳述在下面和后附于此的權(quán)利要求中。本發(fā)明的組合物可以用于預(yù)防或治療由升高的甘油三酯水平引起的疾病狀態(tài)或病癥。由此，例如，可以施用所述組合物以便預(yù)防或降低冠心病的發(fā)作，減輕冠心病并且預(yù)防豉減少遭受冠心病患者的死亡率。所述組合物也可以用于預(yù)防或治療高甘油三酯血癥或用于治療或預(yù)防由升高的甘油三酯水平引起的諸如肥胖癥、出疹性黃瘤和胰腺炎的病癥?？梢蕴峁┙o的患者群包括遭受冠心病、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、梗阻性肝病和肥胖癥的患者。本發(fā)明的提取物、活性部分和藥物所施用的患者典型地是人類患者。艦舗先,艦本發(fā)明使用番茄水性提取物。這樣的提取物可以是通過如下制備勻漿有或者沒有皮的番茄采肉，然后過濾所述勻漿以除去固體?；旧铣ト克蝗苄怨腆w，例如通過離心和/或過濾。備選地，可以將市場上可買到的番茄醬用作制備所述提取物的原材料。一般將所述番茄醬用水稀釋，然后除去水不溶性固體，例如通過離心和/或過濾以產(chǎn)生基本上清澈的溶液。在每個情況中，所述固體的除去具有除去含有番茄紅素的表皮碎片的作用。由此，本發(fā)明的番茄提取物是基本上不含番茄紅素的水溶性提取物?？梢詫⑺疄V出液進(jìn)行另外的分級以提供含有負(fù)責(zé)脂質(zhì)降低作川的--種或多種化合物的活性部分。備選地，可以蒸發(fā)濾出液以產(chǎn)生干燥的水溶性提取物。在本發(fā)明一個實施方案中，所述水溶性提取物是以水溶液的形式。在另一個實施方案中，所述水溶性番茄提取物是以干燥(例如脫水的)的形式。番茄勻漿的過濾可以在單一階段或在一系列過濾步驟中實現(xiàn)，起始用相對粗的(course)過濾或離心步驟以除去較大的番茄皮顆粒和/或番茄果肉的其它水不溶碎片。然后可以實現(xiàn)另外的過濾步驟以產(chǎn)生基本清澈的溶液，例如在不損失固體情況下經(jīng)過0.2ix過濾器的溶液。由此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述番茄提取物是基本上不含番茄紅素并且能在不損失固體情況下經(jīng)過0.2U過濾器的水溶性提取物。在制備提取物用的原材料是番茄醬的情況下，優(yōu)選地是，借助干"冷裂(cold-break)"方法而不是"熱破裂"方法而產(chǎn)生。術(shù)語"冷裂"和"熱破裂"在番茄加工領(lǐng)域是眾所周知的并且市場上可買到的番茄醬一般是作為熱破裂或冷裂醬而銷售。冷裂醬可以通過包括番茄勻漿的方法制備，接著是熱加工步驟，其中將番茄加熱到至多約60t:的溫度，與之相反，熱破裂醬，其中勻漿的番茄在約95匸的溫度經(jīng)受熱加工，參見例如，Anthon等，J.A扭ic.FoodChem.2002，50,6153-6159。藥物和營養(yǎng)制品(Nutraceutical)劑型可以配制其提取物或活性部分用于口服。因而，例如，可以將它們配制為溶液、混懸劑、糖漿劑、片劑、膠囊、錠劑和小吃條(snackbars)、插入物和貼片?？梢砸勒毡緛肀娝苤姆椒ㄖ苽溥@樣的劑型。例如，在選自糖、維生素、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和增稠劑的一種或多種賦形劑存在下，可以將提取物或活性部分形成糖漿劑或其它用于經(jīng)口施用的溶液，例如保健飲料?？梢约尤霃埩φ{(diào)節(jié)劑諸如氯化鈉或糖以提供特定滲透強(qiáng)度的溶液，例如等張溶液。還可以將一種或多種pH調(diào)節(jié)劑諸如緩沖劑用于調(diào)節(jié)pH至特定值，并且優(yōu)選將它保持在那個值。緩沖劑的實例包括檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液和磷酸鹽緩沖液。備選地，例如可以通過噴霧干燥或冷凍干燥干燥提取物或其活性部分，并且干燥產(chǎn)物以固體或半固體劑型配制，例如作為片劑、錠劑、膠'聽、散劑、粒劑或凝膠。代替地，可以制備無任何另外組分的簡單干燥提取物。備選地，可以通過吸附到固體載體上制備干燥提取物；例如糖諸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖或糖醇諸如木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇；或纖維素衍生物。其它特別有用的吸附劑包括基于淀粉的吸附劑諸如谷類面粉例如小麥粉和玉米粉。對于片劑形成，所述干燥提取物一般與稀釋劑混合，所述稀釋劑諸如糖，例如蔗糖和乳糖，以及糖醇諸如木糖醇、山梨糖醇和甘露糖酹或改性纖維素或纖維素衍生物諸如粉末狀纖維素或微晶纖維素或羧甲基纖維素。所述片劑也將典型含有選自成粒劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑的一種或多種賦形劑。崩解劑的實例包括淀粉和淀粉衍生物，及其它可膨脹的聚合物，例如交聯(lián)聚合的崩解劑諸如交聯(lián)羧甲基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和淀粉甘醇酸酯。潤滑劑的實例包括硬脂酸鹽諸如硬脂酸鎂和硬脂酸。粘合劑和成粒劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮。在所述稀釋劑不是天然非常甜的情況下，可以加入甜味劑，例如甘草酸銨(ammoniumglycyrrhizinate)或人工甜味劑諸如阿斯巴甜、或糖精鈉。還可以將干燥提取物配制為裝入膠囊的散劑、粒劑或半固體。當(dāng)以散劑形式使用時，所述提取物可以連同以上限定的與片劑有關(guān)的任何一種或多種賦形劑配制，或者可以以未稀釋的形式存在。對于以半固體形式的存在，所述干燥提取物可以溶解或懸浮在粘性液體或半固體載體諸如聚乙二醇，或者液體載體諸如二醇例如丙二醇或甘油，或者植物油或魚油例如選自橄欖油、向日葵油、紅花油、月見草油、豆油、鱈魚肝油、鯡魚油等中。這樣的提取物可以填充到硬質(zhì)明膠或軟質(zhì)明膠類型或者由硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠等價物制成的膠囊中，對于粘性液體或半固體填料，軟質(zhì)明膠或明膠等價物膠囊是優(yōu)選的。還可以以散劑形式提供干燥提取物，用于結(jié)合到小吃食品條例如水果條、堅果條、和谷物條中。對于以小吃食品條形式的提供，可以將所述干燥提取物與選自干果諸如曬干番茄、葡萄干和蘇丹葡萄(sultanas)、落花生或谷類諸如燕麥和小麥的任何一種或多種組分混合?？梢砸陨┬问教峁└稍锾崛∥铮糜谠偕鸀槿芤?。因而它們還可以含有可溶賦形劑諸如糖，緩沖劑諸如檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液，和由碳酸鹽形成的泡騰劑，例如碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫銨，和固體酸，例如檸檬酸或酸性檸檬酸鹽。在一個優(yōu)選實施方案中，以散劑形式任選連同優(yōu)選的固體(例如粉末狀)賦形劑提供干燥提取物用于結(jié)合到膠囊例如硬質(zhì)明膠膠囊中。本發(fā)明的固體或半固體劑型可以含有髙達(dá)約1000mg的干燥提取物，例如高達(dá)約800mg。所述提取物可以作為食品增補(bǔ)劑或食品添加劑存在，或者可以結(jié)合到食物例如功能性食品或營養(yǎng)制品中。本發(fā)明的組合物可以以含有限定濃度的提取物或其活性部分的單位劑型的形式存在?？梢赃x擇這樣的單位劑型以便實現(xiàn)所需水平的生物活性。例如，單位劑型可以舍有高達(dá)1000mg(干重)的量的提取物或活性部分，更典型地是高達(dá)800mg，例如50mg至800mg，例如100mg至500mg。可以包括在單位劑型中的提取物或活性部分的特定量可以選自50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg禾口800mg。本發(fā)明的組合物可以連同施用說明書包括在容器、包裝或分樣器中。藥物用途為了治療疾病和涉及的病癥，每天施用至患者的提取物或活性部分的量將取決于提取物的強(qiáng)度、在治療下的特定病癥或疾病以及它的嚴(yán)重性，并且最終它將按照醫(yī)師的判斷。然而施用的量將典犁地是有效治療所述病癥的非毒性量。施用至患者的提取物或活性部分的量典型地將根據(jù)所述提取物中的活性成分或組分的濃度而改變。然而，對于遭受高脂血癥介導(dǎo)疾病的人類患者的典型每日劑量方案可以是每公斤體重0.0001至0.1，優(yōu)選0.001至0.05克。當(dāng)分離并施用活性部分時，可以與增加的級分純度一致而減少施用的固體材料的量。典型地，每天將至少100mg(干重或干重等價物)并優(yōu)選至少200mg，并且更通常是至少500mg的所述提取物施用至遭受升高的甘油三酯水平的人類患者，將顯著減少血液的甘油三酯水平?？梢砸悦刻靻我换蚨鄠€劑量單位施用所述組合物，例如每天--至四次，優(yōu)選每天一或兩次。本發(fā)明的提取物可以以固體、液體或半固體形式施用。例如，可以以番茄汁或其濃縮物形式單獨(dú)或與其它果汁諸如橙汁混合的形式施用所述提取物。本發(fā)明的組合物具有降低甘油三酯水平的活性。因而，本發(fā)明的組合物在治療升高的甘油三酯水平有影響的病癥和障礙中是有用的。這樣的病癥和障礙描述在上面。畫艦現(xiàn)在將通過下列實施例并參考而不是限制本發(fā)明，其中.--圖1顯示用于由本發(fā)明人設(shè)計的隨機(jī)交叉試驗的規(guī)程以研究番茄提取物對于個體血液脂質(zhì)水平的影響。圖2比較了對照物質(zhì)(2周的周期)或番茄提取物(4周的周期)的消費(fèi)對于血漿脂質(zhì)水平的影響。說明了總血漿膽固醇、血漿HDL-膽固醇和rfH漿甘油三酯水平從基線狀態(tài)的改變。實施例l番茄提取物的制備利用市場上可買到的28-30°Brix(即28-30重量％固體)的具有褐變指數(shù)(browningindex)(12.5g溶解性固體/L濃度的溶液在420nm的吸光度)<0.350AU的冷裂番茄醬作為原材料制備本發(fā)明治療方法中使用的番茄提取物。將醬用超純水稀釋(l:5)并用離心過濾除去大的顆粒物質(zhì)，接著利用WestfaliaMSB-14Separator(離心圓盤澄清器)在室溫下澄清。然后用微濾在不超過45'C的溫度除去較小的顆粒物質(zhì)，以產(chǎn)生不含有不溶的旋轉(zhuǎn)向下固體的并且能在不損失溶解性固體情況下經(jīng)過0.2y過濾器的清澈草色溶液。利用仔細(xì)受控條件和不超過50'C的溫度，通過蒸發(fā)將該溶液濃縮成65°Brix的糖漿劑，以限制非酶褐變反應(yīng)的進(jìn)行。將快速巴氏火菌法步驟(T-105'C，3秒)結(jié)合在蒸發(fā)程序的開始。最終產(chǎn)品特征在于褐變指數(shù)〈0.600AU，以及微生物總平板計數(shù)為<1000。為了在如下所述的人類研究期間施用，將濃縮的提取物添加到橙汁基質(zhì)。研究規(guī)程概述根據(jù)圖1所示的規(guī)程進(jìn)行隨機(jī)交叉試驗性試驗。該試驗研究的目的是檢驗與安慰劑相比，含有本發(fā)明番茄提取物的橙汁長期消費(fèi)對于多種血液學(xué)參數(shù)的影響。所關(guān)心的一個參數(shù)是血液脂質(zhì)的組成。大量的證據(jù)支持LDL膽固醇和心血管疾病比率之間的直接關(guān)系。這包括人群內(nèi)研究(例如弗雷明漢)和人群間研究(即七個國家)。家族性高膽固醇血癥，一種特征在于高水平的LDL膽固醇的遺傳病癥，具有非常高的早期動脈粥樣硬化比率。具有自發(fā)和飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥的動物發(fā)展類似于人類動脈粥樣硬化的損害。在這介入研究中，監(jiān)控不同血漿脂質(zhì)類別的膽固醇，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯，以便可以定量在試驗期間個體脂質(zhì)分布的改變。也監(jiān)控血液的一些細(xì)胞組分的膜磷脂組成。如此設(shè)計試驗以便每個個體可以是安慰劑對照的(圖1)。在確定健康狀態(tài)的初始篩選以后，要求22名個體參加在英國阿伯丁Bucksbum的RowettResearchInstitute的HumariNutritionUnit(HNU)，每兩周一次經(jīng)過6周時期。為了實現(xiàn)雙盲，將受試者隨機(jī)分成兩組，以接受如下的介入l和2:組1:4周的介入l(提取物富集的功能性飲料)，接著是2周的介入2(安慰劑)組2:2周的介入2(安慰劑)，接著是4周的介入I(提取物富集的功能性飲料)從以0.15%含有調(diào)味品的濃縮物，通過將6g上述濃縮物活性成分和7.2g糖混合在200mL橙汁中而制備富集的功能性飲料。通過將10.8g糖混合在含有0.15。/。調(diào)味品的200mL橙汁中，無生物活性成分，制備安慰劑。兩種飲料都是瓶裝的和巴氏滅菌的。在中午附近服用的一瓶包含每日劑量。受試者在他們介入的第一天早晨參加HNU，在那里他們給出大約40mL的禁食基線血樣。該樣品用于獲得每個受試者的基線血漿脂質(zhì)分布。然后給予受試者隨機(jī)分配的濃縮的或安慰劑橙汁以帶回家，并且每天在指定時間飲用。在6周研究的時期內(nèi)，兩周以后，他們返回到HNU以提供另一個禁食血樣，并且其后每2周再來一次。介入周期上的番茄劑量當(dāng)量是~2番茄/天。在每個時間點進(jìn)行血漿脂質(zhì)和紅血球磷脂組成的測量以檢驗濃縮橙汁的長期消費(fèi)對于這些參數(shù)的影響。要求志愿者禁忌消費(fèi)過量的番茄、番茄汁或其它番茄產(chǎn)品(如"飲食表"中所限定)并且保持補(bǔ)充時間的每日日記。不進(jìn)行另外的飲食限制。利用Kone自動分析儀進(jìn)行關(guān)于EDTA-抗凝血血漿的脂質(zhì)測量。定量血漿膽固醇、HDL-膽固醇和甘油三酯。通過減法計算血漿LI)L-膽固醇(LDL膽固醇-總膽固醇-HDL膽固醇)。通過GC-MS接著是用修改的Bligh和Dyer法測量血小板/紅血球磷脂組成(未給出結(jié)果)。結(jié)果概述血&月旨翻i表1和2顯示分別在組1和組2受試者的每個采樣時間點的定量脂質(zhì)(mmol/L)以及從基線脂質(zhì)狀態(tài)的。/。改變(A。/。)。不同的補(bǔ)充方案在這些表中顯示為B(基線即治療前的樣品)、C(對照治療)和E(El-在2周的富含提取物的治療，E2-在4周的富含提取物的治療)。表l:組l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>從22個征募到所述試驗的受試者獲得了16個完全數(shù)據(jù)集。表3概述了隨機(jī)受試者組1和2的基線血漿脂質(zhì)狀態(tài)。可以看出，組1和組2在基線具有類似的血漿脂質(zhì)分布?？傊?，血漿脂質(zhì)水平高于目前DepartmentofHealth的建議，總膽固醇(Chol)大于5mmol/L。另外，兩個組的膽固醇HDL-膽固醇的比例(Chol:HDL)都大于4。表3.組1和組2的基線血漿脂質(zhì)分布。平均值表示成mmol/L,并且給出了它們的標(biāo)準(zhǔn)誤差。_<table>tableseeoriginaldocumentpage21</table下面的總表(表4)顯示，對于治療(E)和對照(C)補(bǔ)充周期，從組l和組2的總血漿膽固醇、HDL-膽固醇和甘油三酯的基線值觀察到的改變。這說明在圖2中的圖中。在用于總膽固醇或HDL-膽固醇的提取物和對照處理之間沒有看到差異。然而，與對照相比，在提取物治療以后在兩個組中血漿甘油三酯都減少(見表4和圖2)。組16.39±0.51.56±0.1n=7組25.70±0.21.20±0.1表4.在用對照或富含提取物的橙汁補(bǔ)充以后從基線狀態(tài)的改變。平均值表示為從基線的百分比變化，并且用它們的標(biāo)準(zhǔn)誤差給出。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>所述數(shù)據(jù)表明，富含有番茄提取物的橙汁的長期消費(fèi)可以引起血漿甘油三酯水平的減少?？梢钥闯?，對于富含的橙汁顯示最大個體反應(yīng)的受試者是在具有最高基線甘油三酯HDL-膽固醇比例的那些之中(見表1、2和3)。甘油三酯是來自飲食或者由身體制造的脂肪，并且占身體脂肪組織的大約95%。主要含有甘油三酯的脂蛋白被稱為極低密度脂蛋白(VLDL)。高血漿濃度的甘油三酯(或VLDL)與增加的心臟病風(fēng)險有關(guān)。甘油三酯對于HDL-膽固醇的比例可以是一些入群(男子、糖尿病患者、高血壓忠者)中心臟病發(fā)作的強(qiáng)預(yù)測值，表示甘油三酯及其它血液脂質(zhì)之間的復(fù)合物代謝相互作用。高甘油三酯可以減少脂肪降解酶類的活性，導(dǎo)致高水平的VLDL和低水平的HDL。在測量之間觀察到的差異是高的，這反映在研究周期期間受試者和受試者的自由飲食(沒有飲食對照)的不同基線脂質(zhì)狀態(tài)。為此原因，還不能推斷對于甘油三酯觀察到的影響的開始和持久性，因為個體顯示不問的響應(yīng)模式。一些(例如受試者14)在t=2周顯示強(qiáng)的影響，在t=4周出現(xiàn)減少，而其它(例如受試者17)顯示相反的行為模式。飲食對照對于進(jìn)一步闡明觀察的影響將是必需的。該試驗性試驗顯示了經(jīng)過4周時期的富含提取物的橙汁的消費(fèi)引起受試者血漿脂質(zhì)水平的改變，特別是減少禁食的血漿甘油三酯水平。因此番茄提取物的長期消費(fèi)可以產(chǎn)生血漿脂質(zhì)分布的有益改變。實施例2鵬膠囊劑型.通過冷凍干燥如實施例1中所描述的番茄提取物并且將得到的冷凍干燥粉末填充到硬質(zhì)明膠膠囊殼中以制備膠囊劑型，產(chǎn)生每膠囊800mg的膠囊內(nèi)含物。含有稀釋的番茄提取物的膠囊向?qū)嵤├?的番茄的水提取物添加選自蔗糖、乳糖和山梨糖醇的稀釋劑。然后將得到的混合物冷凍干燥而產(chǎn)生填充到硬質(zhì)明膠膠囊中的粉末，產(chǎn)生每一膠囊800mg的膠囊內(nèi)含物(200mg番茄提取物和600mg稀釋劑)。提出上述實施例是為了說明本發(fā)明，并且不應(yīng)當(dāng)理解為對于本發(fā)明的范圍施加任何限制。將顯而易見的是，可以對上述和在實施例中說明的本發(fā)明特定實施方案進(jìn)行許多修改和改變，而不背離本發(fā)明有關(guān)的原則。意欲將全部這樣的修改由本申請所包含。權(quán)利要求1.水溶性番茄提取物或其活性部分用于制備降低血漿甘油三酯水平的藥物的用途，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。2.用于降低血漿甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì).3.包含用于降低血漿甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分的組合物，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)，4.降低患者血液中甘油三酯水平的方法，所述方法包含將降低甘油三酯有效量的水溶性番茄提取物或其活性部分施用至所述患者，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。5.根據(jù)在前權(quán)利要求的任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物，其中所述水溶性番茄提取物基本上不含顆粒物質(zhì)。6.根據(jù)在前權(quán)利要求任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物，其中所述水溶性番茄提取物的水溶液能夠在無固體損失的情況下經(jīng)過0.2li過濾器，7.根據(jù)在前權(quán)利要求的任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物，其中已經(jīng)將所述水溶性番茄提取物脫水以產(chǎn)生水溶性的干提取物。8.根據(jù)在前權(quán)利要求的任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物，其中從完整番茄或從冷裂的番茄錄制備了所述水溶性番茄提取物。9.根據(jù)在前權(quán)利要求的任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物,其中為了防止或減慢冠心病的發(fā)作和/或緩解冠心病并且防止或降低遭受冠心病的患者的死亡率，或者為了預(yù)防或治療高甘油三豳血癥或者治療或預(yù)防可以由升髙的甘油三酯水平引起的病癥諸如肥胖癥、出疹性黃瘤和胰腺炎，而實現(xiàn)血漿甘油三酯水平的降低。10.根據(jù)在前權(quán)利要求的任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物，其中所述水溶性番茄提取物是水溶液形式。11.根據(jù)在前權(quán)利要求的任何一項的用途、使用的提取物、方法或組合物，其中所述水溶性番茄提取物是干燥形式。全文摘要本發(fā)明提供水溶性番茄提取物或其活性部分用于制備降低血漿甘油三酯水平的藥物的用途，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄紅素并且基本上不含水不溶性顆粒物質(zhì)。本發(fā)明也提供通過水溶性番茄提取物的施用而降低患者血液中甘油三酯水平的方法。文檔編號A61K36/81GK101132808SQ200680004324公開日2008年2月27日申請日期2006年2月14日優(yōu)先權(quán)日2005年2月14日發(fā)明者尼亞姆·奧肯尼迪,林恩·克羅斯比申請人:普魯維克斯天然產(chǎn)物有限公司