3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用，所述的3，4-二芳基馬來酰亞胺衍生物通式如I所示。本發(fā)明的3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物可以應用于治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平，其降血漿膽固醇活性更強，市場前景更廣闊。
【專利說明】3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成【技術領域】，具體涉及3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物及其制 備方法與應用。

【背景技術】
[0002] 心腦血管疾病是當今危害人類生命健康的第一大殺手，由血脂代謝紊亂所引起 的高血脂癥是引發(fā)動脈粥樣硬化、肝硬化、高血壓等心腦血管疾病的重要原因之一。目前 臨床上所使用的降膽固醇藥物主要有他汀類藥物、貝特類藥物、煙酸衍生物及膽酸螯合劑， 但這些藥物的副作用也很明顯，特別是他汀類藥物中的西立伐他汀由于橫紋肌溶解的副 作用造成多例臨床死亡病例。（3R, 4S)-1_(4-氟苯基）-3-[(3S)-3_(4-氟苯基）_3_輕 丙基]-4-(4-輕苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮（依澤替米貝，Ezetimibe, Zetia?)是Merck/ Schering-Plough公司研制的新型膽固醇吸收抑制劑，于2002年11月在德國上市，同期在 美國上市。該藥選擇性地抑制了膽固醇在腸道內的吸收，從而達到降低血清中膽固醇的目 的，發(fā)揮降血脂的作用。依澤替米貝是目前唯一上市的膽固醇吸收抑制劑，但其不能有效地 逆轉動脈粥樣硬化、有潛在的安全性風險等問題，因此尋求降膽固醇活性強，副作用低的膽 固醇吸收抑制劑重要研究意義和應用前景。


【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一類新的3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物，可 以用于抑制膽固醇吸收的藥物。
[0004] 本發(fā)明還要解決的技術問題是提供上述3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物的制備方 法。
[0005] 本發(fā)明最后要解決的技術問題是提供上述3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物的應 用。
[0006] 為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0007] 3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物，化合物結構通式（I)如下：
[0008]

【權利要求】
1. 3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物，化合物結構通式（I)如下：
其中， Ar代表R3-取代的芳基； Rr、R2-和R3-代表1?5個取代基，它們獨立選自包括：-0R4、-O(CO)R4、-O(CO)OR4、-0 (CH2)卜 50R4、-0 (CH2)卜 20_、-0 (CO)NR4R5、-NR4R5、-NR4 (CO)R5、-NR(CO)OR5、-NR4 (CO) NR5R6、-NR4SO2-低級烷基、-NR4SO2-芳基、-CONR4R5、-COR4、-SO2NR4R5、S(0) 0 ?2_ 烷基、S(0) 0 ? 2_芳基、-〇 (CH2)卜1Q-C00R4、-0 (CH2)丨?1QC0NR4R5、氫、鄰-鹵代、間-鹵代、對-鹵代、鄰-低 級烷基、間-低級烷基、-對-低級烷基、芳基、-N02、-0CF3、-CF3、_低級亞烷基-COOR4或-CH =CH-COOR4; R4、R5、R6獨立選自：氫、低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基； 所述的低級烷基為Cl?C6直鏈烷基或總碳數(shù)為Cl?C6帶支鏈的烷基； 所述的低級亞烷基為C1-C6亞烷基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物，其特征在于， R1-代表-F或-OCH3; R2-代表 _〇H或-NO2; ?、_ 、·
、· '·〇
3. 根據(jù)權利要求1所述的3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物，其特征在于，其選自以下任 一化合物或其可藥用鹽或其藥學上可接受的載體： N- (4-苯磺酰胺基丁基）-3- (4-氟苯基）-4- (4-羥基苯基）-IH-吡咯烷-2, 5-二酮； N-[4-(4-氟苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-氟苯基）-4-(4-羥基苯基）-1Η-吡咯 烷-2, 5-二酮； N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-氟苯基）-4-(4-羥基苯基）-1Η-吡咯 烷-2, 5-二酮； N-[4- (4-三氟甲基苯磺酰胺基）丁基]-3- (4-氟苯基）-4- (4-羥基苯基）-IH-吡咯 烷-2, 5-二酮； N-[4-(3-溴苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-氟苯基）-4-(4-羥基苯基）-1Η-吡咯 烷-2, 5-二酮； N-[4-(4-乙基苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-氟苯基）-4-(4-羥基苯基）-1Η-吡咯 烷-2, 5-二酮； N- [4-(噻吩-2-磺酰胺基）丁基]-3- (4-氟苯基）-4- (4-羥基苯基）-IH-吡咯 烷-2, 5-二酮； N- [4- (2-三氟甲氧基苯磺酰胺基）丁基]-3- (4-氟苯基）-4- (4-羥基苯基）-IH-吡咯 烷-2, 5-二酮； N- [4- (4-三氟甲氧基苯磺酰胺基）丁基]-3- (4-氟苯基）-4- (4-羥基苯基）-IH-吡咯 烷-2, 5-二酮； N- [4- (4-叔丁基苯磺酰胺基）丁基]-3- (4-氟苯基）-4- (4-羥基苯基）-IH-吡咯 烷-2, 5-二酮； N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-甲氧基苯基）-4-(4-硝基苯 基）-IH-吡咯烷-2, 5-二酮； N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-甲氧基苯基）-4-(4-硝基苯基）-IH-吡咯 烷-2, 5-二酮； N-[4-(4-硝基苯磺酰胺基）丁基]-3-(4-甲氧基苯基）-4-(4-硝基苯基）-IH-吡咯 燒-2, 5-二酮。
4.權利要求1所述3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，它包括如 下步驟： (a) 以化合物1為起始原料，經(jīng)過溴化反應得到化合物2 ;化合物2與疊氮化鈉反應得 到化合物3 ;化合物3在鈀碳催化下，常溫常壓下氫化得到化合物4 ; (b) 以化合物5為起始原料，經(jīng)水解得到化合物6 ; (c) 步驟（a)制得的化合物4與步驟（b)制得的化合物6縮合得到化合物7,化合物 7發(fā)生分子內縮合反應，得到化合物8,化合物8進一步脫保護基得到化合物9,化合物9在 低溫條件下催化氧化得到化合物10 ;化合物10與1，4-二溴丁烷發(fā)生取代反應得到化合物 11，化合物11與取代的芳香磺酰胺反應得到3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物；
其中，Ar代表R3-取代的芳基； Rr、R2-和R3-代表1?5個取代基，它們獨立選自包括：-0R4、-O(CO)R4、-O(CO)OR4、-0 (CH2)卜 50R4、-0 (CH2)卜 20_、-0 (CO)NR4R5、-NR4R5、-NR4 (CO)R5、-NR(CO)OR5、-NR4 (CO) NR5R6、-NR4SO2-低級烷基、-NR4SO2-芳基、-CONR4R5、-COR4、-SO2NR4R5、S(0) 0?2_ 烷基、S(0)0? 2_芳基、-〇(CH2)卜1Q-C00R4、-0 (CH2)丨?1QC0NR4R5、氫、鄰-鹵代、間-鹵代、對-鹵代、鄰-低 級烷基、間-低級烷基、-對-低級烷基、芳基、-N02、-0CF3、-CF3、_低級亞烷基-COOR4或-CH =CH-COOR4; R4、R5、R6獨立選自：氫、低級烷基、芳基或芳基取代的低級烷基； 所述的低級烷基為Cl?C6直鏈烷基或總碳數(shù)為Cl?C6帶支鏈的烷基； 所述的低級亞烷基為C1-C6亞烷基。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（c)中，化合物9在低溫條件下 催化氧化得到化合物10,其使用的催化體系為NaH/DMF、CH30Na/CH30H、t-Bu0K/t-Bu0H或 DBU/CH3CN。
6. 權利要求1所述的3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物或其可藥用鹽或其藥學上可接受 的載體在制備治療或預防動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
7. 權利要求1所述的3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生物或其可藥用鹽或其藥學上可接受 的載體在制備降低血漿膽固醇水平的藥物中的應用。
8. 根據(jù)權利要求6或7所述的應用，其特征在于，藥物的劑型為片劑、膠囊、丸劑、栓劑、 軟膠囊、口服液、混懸劑或注射液。
9. 一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1的3, 4-二芳基馬來酰亞胺衍生 物或其可藥用鹽或其藥學上可接受的載體。
【文檔編號】C07D409/12GK104447489SQ201410836787
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月29日 優(yōu)先權日:2014年12月29日
【發(fā)明者】王玉斌, 秦慧, 陸鵬, 袁新睿 申請人:南京工業(yè)大學