一種合成β-酰胺酮化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種β-酰胺酮的制備方法。該方法經(jīng)由芳醛，羰基化合物和腈類化合物反應(yīng)制備β-酰胺酮化合物。本發(fā)明具有本發(fā)明原料易得，工藝簡(jiǎn)單，催化劑便宜易得，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)應(yīng)用范圍廣，可用多種不同底物合成多種β-酰胺羰基化合物。
【專利說明】一種合成β-酰胺酮化合物的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種藥物中間體的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來β -酰胺酮因其結(jié)構(gòu)廣泛存在于很多的具有生理活性和藥理活性的天然 藥物結(jié)構(gòu)中而廣泛引起了化學(xué)家和醫(yī)學(xué)家們的關(guān)注。β-酰胺酮化合物能很簡(jiǎn)便的轉(zhuǎn)化成 1，3-二氨基醇，或者β -氨基酸等化合物。1，3-二氨基醇和β -氨基酸等化合物都是合成 一些核苷肽類型抗生素的核心結(jié)構(gòu)，例如尼可霉素和新多氧菌素 。β -芳基異蘇氨酸的前體 可以和一分子的氨基酸組合成相應(yīng)的二肽異構(gòu)體，它也可以以β -酰胺酮化合物為前體來 合成。機(jī)制抑制性蛋白酶近年來也引起了化學(xué)家和醫(yī)學(xué)家們的關(guān)注，例如研宄如何改進(jìn)具 有肽類結(jié)構(gòu)且對(duì)human immunodeficiency virus typel(HIV 1)疾病有抑制作用的抑制性 蛋白酶，使其對(duì)acquired immunodeficiency syndrome(AIDS)疾病有治療作用，已經(jīng)成為 研宄治療AIDS抑制型蛋白酶的一個(gè)新方向。β -酰胺酮化合物對(duì)于合成機(jī)制抑制性蛋白酶 也有很大的用處。
[0003] β -酰胺酮化合物最早在1928年由Dakin和West用Dakin-West反應(yīng)合成，該反應(yīng) 是α-氨基酸和醋酸酐在堿的存在下經(jīng)過吖內(nèi)酯中間體縮合而得。（Dakin，H. D. ;West，R. J. Biol. Chem. 1928, 78, 45. ) Iqbal實(shí)驗(yàn)組在1994年用一鍋法縮合也合成出了此類化合物。 (Bhatia. , B. ；Reddy, Μ. M. ；Iqbal, J. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1994, 6, 713.)
[0004] 近年來該類化合物的合成有了較大的發(fā)展，主要的合成方法如下：
[0005] (1)印度的Paramasivan實(shí)驗(yàn)小組以苯甲醛或取代的苯甲醛，苯乙酮或其他的羰 基化合物為反應(yīng)底物，腈類化合物為反應(yīng)底物和溶劑，以Ce(SCM) 2為催化劑在加熱回流的 條件下合成了此類化合物，但是此方法所使用的催化劑價(jià)格較為昂貴，反應(yīng)的溫度較高。 (Nagarajan, P. S. ；Paramasivan, T. P. Arkivoc, 2009, χ, 265.)
[0006] (2)Momeni等人用Zn(HS04)2和C〇(HS04)2作催化劑在室溫的條件下合稱出了 此類化合物，但是此方法只涉及到CH3CN作反應(yīng)物和溶劑，而沒有涉及到其他的腈類化 合物作溶劑，反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)受限較大。（Momeni，A. R. ;Sadeghi，M. ;Hadizadeh，M. Turk. J. Chem. 2009, 33, 751.)
[0007] (3)2007, Khan等人報(bào)道了用FeC13催化此類反應(yīng)，得到了比較好的結(jié)果，但是此 類方法涉及到的有-N02取代基的苯甲醛不能得到相應(yīng)的預(yù)期產(chǎn)物，而得到的是腦溫格爾 反應(yīng)的產(chǎn)物。（Khan, A. T. ;Parvin，T. ;Choudhury，L. H. Tetrahedron, 2007, 63, 5593。）
[0008] 綜上所述，已知的β -酰胺酮化合物的合成方法中，或溫度較高、或催化劑價(jià)格昂 貴，難于制備、或方法適用的底物的范圍較窄。這些不足對(duì)這類化合物的合成尤其是工業(yè)化 生產(chǎn)帶來了諸多不便。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為克服上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的問題，本發(fā)明提供了一種β -酰胺酮化合物的新方 法，本發(fā)明原料易得，工藝簡(jiǎn)單，催化劑便宜易得，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)應(yīng)用范圍廣，可用多 種不同底物合成多種β-酰胺酮化合物。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：室溫下，芳醛、羰基化合物和腈類化合物反應(yīng)，在乙酰氯的 存在下，用TiC14作催化劑和成一系列的相應(yīng)的β -酰胺酮化合物，反應(yīng)通式為：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成e-酰胺酮化合物的方法，其特征在于：以芳醛與羰基化合物、腈類化合物 反應(yīng)，生成e -酰胺酮化合物，反應(yīng)通式為：
其中Rl為芳醛上的取代基，可以為H，F(xiàn)，Cl，Br，N02,烷基，或者烷氧基，該取代基的數(shù) 量和位置不限；R2, R3可以為H，烷基，芳基或烷氧基，或者Rl、R2與所連接的碳原子一起形 成6元的環(huán)烷基；R4可以為甲基，苯乙基或者苯甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種合成e _酰胺酮化合物的方法，其特征在于：其中烷基選 自直鏈或支鏈的C1-6烷基，烷氧基選自直鏈或支鏈的C1-6烷氧基，芳基選自C6-10芳基， 雜芳基選自包含1至3個(gè)氧原子或氮原子的5至10元雜芳基。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種合成e _酰胺酮化合物的方法，其特征在于：其中烷基選 自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基 或己氧基。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種合成0 _酰胺酮化合物的方法，其特征在于：芳基選自苯 基、甲苯基或乙苯基；雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡咯、吡喃。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種合成e -酰胺酮化合物的方法，其特征在于：反應(yīng)介質(zhì)為 乙腈、苯乙腈、苯甲腈、丙腈、氰基乙烯、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二甲基亞砜、環(huán)丁 砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氫呋喃或鹵代烴類；除了使用前述的反應(yīng)介 質(zhì)外，自身也可以作為反應(yīng)介質(zhì)。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種合成e -酰胺酮化合物的方法，其特征在于：反應(yīng)物芳醛 與羰基化合物的物質(zhì)的量的比范圍為1:1?1:99。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種合成e _酰胺酮化合物的方法，其特征在于：反應(yīng)的催化 劑四氯化鈦，反應(yīng)體系中有酰氯的存在，且酰氯與反應(yīng)物芳醛的比例范圍為1:1?1:99。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種合成0 _酰胺酮化合物的方法，其特征在于：催化劑的用 量為反應(yīng)物芳醛的物質(zhì)的量的1?1. 5倍，反應(yīng)采用常規(guī)的攪拌裝置，在室溫下反應(yīng)1-3小 時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種合成e -酰胺酮化合物的方法，其特征在于：將反應(yīng)結(jié)束 后的反應(yīng)液分散于反應(yīng)液1-20倍體積以下的分散介質(zhì)中，分散介質(zhì)為，但不限于水、乙醇、 甲醇、石油醚，或者其中兩者的混合液中。將濾餅用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙 酯、乙腈中的一種有機(jī)溶劑抽提，抽提后的有機(jī)相與以上萃取得到的有機(jī)相混合；然后將混 合后的液體用無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水硫酸鎂、無水氯化鈣干燥劑中的一種干燥后， 旋轉(zhuǎn)蒸出溶劑，得到固體或者油狀混合物。
【文檔編號(hào)】C07C231/06GK104496837SQ201410681699
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】李卓才, 李蘇楊 申請(qǐng)人:蘇州喬納森新材料科技有限公司