一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于：以氰基乙酰胺為原料，包括以下工藝步驟：a、甲基化反應(yīng)將超強(qiáng)堿緩慢分批加入到溶劑中，加畢攪拌半小時(shí)，加入氰基乙酰胺，加熱至65-80℃回流3小時(shí)，冷卻到20℃，通入溴甲烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，反應(yīng)完畢，蒸干溶劑，加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得淡黃色固體；b、催化氫化反應(yīng)將2-甲基-2-氰基丙酰胺加入到溶劑中，通入堿，加入催化劑，在3-5個(gè)大氣壓、45-55℃下反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢，過濾除去催化劑，蒸干溶劑，得白色固體。本發(fā)明的有益效果是：廉價(jià)易得，易操作。
【專利說明】—種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2, 2- 二甲基丙酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿利吉侖(aliskiren)由諾華制藥首創(chuàng)，是低分子量的口服非肽類腎素抑制劑，具有良好的降壓作用(對(duì)腎素型高血壓降壓效果更好)。由于它沒有以往腎素抑制劑如雷米吉侖(remikiren)、依那吉侖(enalkiren)等分子中延伸的肽鏈，因此沒有以往腎素抑制劑的副作用。阿利吉侖于2007年3月獲美國FDA批準(zhǔn)，，作為單一用藥或與其它藥物聯(lián)用治療高血壓。臨床研究證明，口服阿利吉侖能有效降低血壓，安全性、耐受性良好。阿利克侖作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)的初始環(huán)節(jié)，它阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素I (Ang I )，顯著而持續(xù)地減低血漿腎素活性，降低Ang I和血管緊張素II ((AngII)水平。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE I)相比，阿利克侖能更有效地減少Ang II的生成。臨床試驗(yàn)證實(shí)，阿利克侖與血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)RAS的抑制有協(xié)同作用，并可消除ARB致血管緊張素II堆積的效應(yīng)。阿利克侖不產(chǎn)生反射性心動(dòng)過速，不影響心功能。降壓作用為腎素依賴型，因此大劑量給藥只會(huì)延長作用時(shí)間，不會(huì)導(dǎo)致血壓驟降。在代謝過程中不會(huì)被腸道、血液及肝臟中的酶降解，大部分以原形排出。
[0003]阿利吉侖制劑劑量較大，因此控制原料藥成本顯得至關(guān)重要，而作為合成后期重要中間體3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺，其合成成本和質(zhì)量控制顯得尤為重要。因此，開發(fā)一條低成本、適合工 業(yè)化生產(chǎn)的3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺的合成路線具有重大意義。
[0004]目前公開了很多種合成方法，但都存在不完善之處，在工業(yè)化生產(chǎn)方面沒有太大的價(jià)值。文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要有以下幾種:
1.Buckley等人報(bào)道了以1_硝基異丁烯為原料，與氰化鉀反應(yīng)，然后用蘭尼鎳還原得到3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺。該路線中原料1-硝基異丁烯在市場(chǎng)中沒有大量供應(yīng)，且合成難度較大，另外需用到劇毒品氰化鉀，且還原反應(yīng)效果不理想，故此路線不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。(J.Chem.Soc.1947，1500-1503)。
[0005]2.CN1990461 A報(bào)道了應(yīng)用氰基乙酰胺為起始原料，在乙醇鈉和碘化鉀作用下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，再經(jīng)氫化還原得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。原料氰基乙酰胺市場(chǎng)有售，但另一原料碘化鉀卻是價(jià)格昂貴的化工原料，故此方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]3.EP-A-1548024報(bào)道了以氨基特戊醇為起始原料，經(jīng)氯甲酸芐酯保護(hù)，氯化釕和高碘酸鈉氧化及氨解和氫化脫保護(hù)反應(yīng)得到3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺。該路線合成步驟較長，且合成路線中用到價(jià)格昂貴的催化劑和原料，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]4.AT502804和W02011012319 Al報(bào)道了以氯代特戊酰氯為起始原料，經(jīng)氨解，酯化及氫化還原等步驟得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。所報(bào)道路線存在合成步驟較多，操作繁瑣，需要高溫高壓條件及所涉反應(yīng)情況復(fù)雜等缺點(diǎn)而不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。[0008]5.W02011091677A1報(bào)道了以氰基乙酸衍生物為起始原料，在甲基化試劑作用下
進(jìn)行甲基化反應(yīng)及氨解和氫化還原反應(yīng)得到3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺。該路線存在步驟較長，成本高等缺點(diǎn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]因此，為解決上述問題，特提供一種新的技術(shù)方案來滿足需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺的合成方法。
[0011]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺的合成方法，以氰基乙酰胺為原料，反應(yīng)方程式為:
【權(quán)利要求】
1.一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2- 二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于:以氰基乙酰胺為原料，反應(yīng)方程式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于:所述超強(qiáng)堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于:所述甲基化反應(yīng)使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或異丙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于:所述催化劑為蘭尼鎳或鈀碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于:所述催化氫化反應(yīng)中所使用的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高血壓蛋白酶抑制劑阿利吉侖中間體3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法，其特征在于:所述催化氫化反應(yīng)中所使用的堿為氨氣或乙醇胺。
【文檔編號(hào)】C07C231/12GK104003900SQ201410174723
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月29日
【發(fā)明者】李澤標(biāo), 王兵, 俞風(fēng)山, 呂連嶺 申請(qǐng)人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司