一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以簡(jiǎn)單易得、價(jià)格低廉的3，4-二甲基苯酚為原料，經(jīng)甲基化、氧化、Witting反應(yīng)、烯醚水解、成肟及脫水反應(yīng)，共6步得4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。本發(fā)明原料簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)周期短，且六步反應(yīng)只需在最后一步純化，即可得到高品質(zhì)的4-甲氧基-2-甲基苯乙腈，并且避免了使用劇毒物質(zhì)NaCN或KCN，填補(bǔ)了國內(nèi)外的一項(xiàng)空白。
【專利說明】—種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高純的醫(yī)藥中間體4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-甲氧基-2-甲基苯乙腈是一種重要的醫(yī)藥中間體，其主要用于制備促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)是調(diào)節(jié)所有身體的應(yīng)激反應(yīng)。報(bào)導(dǎo)于專利申請(qǐng)較多(EP1354884A1、W02006/044958、CN101273043A等)，將其引用作為參考。
[0003]作為CRF受體激動(dòng)劑(如，CRFl和CRF2)，公知CRF為主要的控制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性的生理促泌素，所述下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性調(diào)節(jié)激素應(yīng)激反應(yīng)。CRF在應(yīng)激的自主反應(yīng)和行為反應(yīng)中也起了重要的作用。生理水平CRF的變化與各種疾病有關(guān)，包括抑郁癥和焦慮癥。CRF受體拮抗劑已經(jīng)表現(xiàn)出有效地改善了哺乳動(dòng)物模型的行為應(yīng)激反應(yīng)。已經(jīng)很好地建立了在嚙齒類動(dòng)物中導(dǎo)致抗焦慮和抗抑郁效果的CRPl受體拮抗劑的全身給藥。動(dòng)物模型證據(jù)也說明CRFl拮抗劑能夠有助于減輕停藥(drugwithdrawal)的癥狀、應(yīng)激導(dǎo)致的發(fā)作和某些炎癥。已經(jīng)提出了 CRF在阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓氏舞蹈病、進(jìn)行性核上性麻痹和肌萎縮性側(cè)索硬化的病因?qū)W和病理生理學(xué)中的作用，這些疾病涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CRF神經(jīng)元的功能障礙。進(jìn)食障礙疾病，如神經(jīng)性厭食癥，已經(jīng)與CRF水平升高相關(guān)聯(lián)。雖然CRF受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是CRF受體也發(fā)現(xiàn)在一些外周系統(tǒng)，包括腺體、脈管、胃腸和免疫系統(tǒng)組織。因此，認(rèn)為CRF拮抗劑具有在治療各種除中樞 神經(jīng)系統(tǒng)以外的其它疾病中潛能。一些外周系統(tǒng)的CRF相關(guān)疾病包括，例如高血壓、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、手術(shù)后腸梗阻、和結(jié)腸過敏癥。研究已經(jīng)表明CRPl拮抗劑也可用作毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑。
[0004]目前報(bào)道4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法均使用劇毒物質(zhì)NaCN或KCN(Journal of Medicinal Chemistry ；vol.44 ；nb.24 ； (2001) ;p.4230-4251 等)，存在不易操作，不易純化，收率較低等特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明為解決上述問題，公開了一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以簡(jiǎn)單易得、價(jià)格低廉的3，4_ 二甲基苯酚為原料，解決了目前其它方法缺點(diǎn)，避免使用劇毒物質(zhì)NaCN或KCN，克服了國內(nèi)外方法缺點(diǎn)，填補(bǔ)了國內(nèi)外的一項(xiàng)空白。而且操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下:
[0007]本發(fā)明公開了一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以簡(jiǎn)單易得、價(jià)格低廉的3，4_ 二甲基苯酚為原料，經(jīng)甲基化、氧化、Witting反應(yīng)、烯醚水解、成肟及脫水反應(yīng)，共6步得4-甲氧基-2-甲基苯乙臆。反應(yīng)方程式如下:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，包括以下步驟: 第一步，以3，4- 二甲基苯酚為原料在硫酸二甲酯、堿作用下生成3，4- 二甲基苯甲醚； 第二步，在五水硫酸銅和過硫酸鉀作用下氧化生成4-甲氧基-2甲基苯甲醛； 第三步，在氯甲醚三苯基膦鹽和叔丁醇鉀作用下經(jīng)witting反應(yīng)生成1-甲氧基-2-甲基-4- (2-甲氧基乙烯基)苯； 第四步，經(jīng)過在濃鹽酸作用下水解生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛； 第五步，在鹽酸羥胺和堿作用下生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟； 第六步，在三氯氧磷作用下得到4-甲氧基-2-甲基苯乙腈；反應(yīng)方程如下:
2.如權(quán)利要求1所述的一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于: 第一步中所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀之一； 第一步中，滴加條件是:滴加溫度O~50°C ;反應(yīng)條件是:反應(yīng)溫度O~50°C，反應(yīng)1.5~2.5個(gè)小時(shí)；3，4-二甲基苯酚為原料同硫酸二甲酯和堿摩爾比為1:1.2~3:1.5~5 ； 在第一步后處理過程中，只需加水，石油醚提取，濃縮石油醚即可得高純度的3，4- 二甲基苯甲醚。
3.如權(quán)利要求1所述的一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于: 第二步中，反應(yīng)溫度65~95°C，反應(yīng)0.5~2個(gè)小時(shí)；溶劑為乙腈和水混合溶劑，混合溶劑乙腈:水摩爾比為I~5:1~5，3，4-二甲基苯甲醚同五水硫酸銅和過硫酸鉀摩爾比為1:1 ~3:3 ~5 ; 在第二步后處理過程中，只需用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，濃縮二氯甲烷即得4-甲氧基-2甲基苯甲醛。
4.如權(quán)利要求1所述的一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于: 第三步中，反應(yīng)溫度O~20°C，反應(yīng)0.5~2個(gè)小時(shí)；4-甲氧基-2甲基苯甲醛同氯甲醚三苯基膦鹽和叔丁醇鉀的摩爾比為1:1.2~3.0:1.2~3.0 ; 在第三步后處理過程中，用甲苯提取，加乙醇和水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮即得高純的1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯。
5.如權(quán)利要求1所述的一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于: 第四步中，鹽酸濃度為lmol/L~12mol/L; 第四步中，反應(yīng)溫度30~50°C，反應(yīng)0.5~2個(gè)個(gè)小時(shí)；1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯同鹽酸的摩爾比為1:1~10 ; 在第四步后處理過程中，用二氯甲烷提取，加水水洗，濃縮得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛。
6.如權(quán)利要求1所述的一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于: 第五步中極性混合溶劑為水:乙腈=I~5:1~10 ;堿是醋酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺之一; 第五步中反應(yīng)溫度20~50V，反應(yīng)時(shí)間0.5~2個(gè)小時(shí)；溶劑為極性或極性混合溶劑，2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛同鹽酸羥胺和堿的摩爾比為1:1.5~5:2~5.5 ; 在第五步后處理過程中，加水，用甲基叔丁基醚提取，加水水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟。
7.如權(quán)利要求1所述的一種4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于: 第六步中，先預(yù)先滴加有機(jī)堿；堿是二乙胺、二異丙基乙胺、N, N- 二甲基苯胺,苯胺之一，2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟同堿的摩爾比為1:1~8 ;控制溫度低于50°C，加熱至80~110°C，反應(yīng)0.5~2個(gè)小時(shí)；2-(4_甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟同三氯氧磷的摩爾比為1:2~10 ; 在第六步后處理中，加入冰水，用二氯甲烷提取，飽和碳酸鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮即可得高純度的4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。
【文檔編號(hào)】C07C255/37GK103922965SQ201410174668
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月28日
【發(fā)明者】馮光軍, 沈?qū)? 趙佳寧, 劉騫峰, 楊燕 申請(qǐng)人:西安瑞聯(lián)近代電子材料有限責(zé)任公司