一種阿利吉侖中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿利吉侖中間體的制備方法，包括以下合成步驟：（1）以反式1,4-二溴丁烯為原料，在強堿作用下，與手性輔劑進行親核取代反應；（2）在溴代試劑作用下，脫去一分子S-芐基噁唑烷酮；（3）與疊氮試劑在催化劑作用下，反應；（4）在堿試劑作用下，脫去一分子S-芐基噁唑烷酮，形成羧酸類化合物；（5）與酰氯類試劑反應，在堿試劑作用下，將羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗狒衔铮唬?）在還原試劑作用下，將酯基還原為醇羥基；（7）在氧化劑作用下，將醇羥基選擇性氧化為醛，得中間體。本發(fā)明的有益效果是：本工藝方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種阿利吉侖中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿利吉侖中間體的制備方法，尤其涉及一種非肽類腎素抑制劑阿利吉侖中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]阿利吉侖(aliskiren)是由諾華制藥公司首創(chuàng)非肽類新型口服低分子量非肽類腎素抑制劑，商品名為Tekturna，2007年3月5日獲美國FDA批準上市，2009年在日本上市。其化學名稱為:(2S, 4S, 5S, 7S) -5-氨基-N- (2-氨基甲酸基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺。其結構式為:
【權利要求】
1.一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:該中間體的合成工藝路線為:
2.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中所述反式1，4-二溴丁烯為1，4鹵代反式丁烯，所述強堿為正丁基鋰、六甲基二硅基胺基鈉或六甲基二硅基胺基鉀，所述反應溫度為-80-80°C，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為非質(zhì)子性溶劑，如醚類或二氯甲烷。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中所述溴代試劑為溴素、N-溴代琥珀酰亞胺、N-溴代戊二酰亞胺或N-溴代鄰苯二甲酰亞胺，所述反應溫度為20-60°C，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為醚類或醇類。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中所述疊氮試劑為疊氮化鈉，所述催化劑為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨或四丁基氯化銨，所述反應溫度為50-150°C。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中所述堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀，所述反應溫度為25-80°C，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為醚類或醇類。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(5)中所述酰氯類試劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸芐酯，所述反應溫度為-10-50°C，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為醚類或醇類。
7.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(6)中所述還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰，所述反應溫度為0-50°C，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為醚類或醇類。
8.根據(jù)權利要求1所述的一種阿利吉侖中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(7)中所述氧化劑為次氯酸鈉、高錳酸鉀或DMSO/草酰氯，所述反應溫度為-80-80°C，所述反應在溶劑中進行，所 述溶劑為醚類或醇類。
【文檔編號】C07D413/06GK104016947SQ201410207505
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月16日 優(yōu)先權日:2014年5月16日
【發(fā)明者】李澤標, 嚴軍, 林燕峰, 劉明元 申請人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司