環(huán)氧酮化合物、其制備方法及卡非佐米的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了如式（I）所示的環(huán)氧酮化合物。本發(fā)明還公開了如式（I）所示化合物的制備方法，將式（II）所示L-亮氨酸酯或其鹽與式（III）所示的N-Boc-L-苯丙氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)，再脫羧基保護(hù)，得到式（V）所示化合物；式（V）所示化合物在縮合劑作用下與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，生成式（VI）所示化合物；式（VI）所示化合物在格式試劑的作用下轉(zhuǎn)化成式（VII）所示化合物；式（VII）所示化合物在氧化劑作用下氧化，經(jīng)脫氨基保護(hù)后得到式（I）所示化合物或其鹽。本發(fā)明還公開了卡非佐米的制備方法，如式（I）所示的環(huán)氧酮化合物或其鹽與式（9）所示化合物一步反應(yīng)生成卡非佐米。
【專利說(shuō)明】環(huán)氧酮化合物、其制備方法及卡非佐米的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化合物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種環(huán)氧酮化合物、其制備方法及卡非佐米的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近三十年來(lái)，世界癌癥發(fā)病率以年均3%~5%的速度遞增，癌癥已成為人類第一位死因。如何有效預(yù)防和治療癌癥一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)課題。其中，多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，發(fā)病率逐年增加，已位居血液腫瘤的第二位，隨著治療水平的提高，雖然完全緩解率較高，但生存率仍較低，主要原因之一是復(fù)發(fā)。
[0003]2012年7月20日，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了 ONYX公司產(chǎn)品:式IX所示的卡非佐米(Carfilzomib)注射用凍干粉針劑的上市，Carfilzomib可用于治療之前接受過(guò)至少2種藥物，包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。Carfilzomib的獲批，為那些經(jīng)當(dāng)前療法治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，提供了一種治療選擇。
【權(quán)利要求】
1.如式(I)所示的環(huán)氧酮化合物或其鹽:
2.如式(I)所示的環(huán)氧酮化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟: 步驟1、在有機(jī)溶劑中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在縮合劑和有機(jī)堿作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式(IV)所示化合物，經(jīng)脫羧基保護(hù)后，得到式(V)所示化合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I中，R1為第一基團(tuán)、第一基團(tuán)的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；所述第一基團(tuán)為Cl~C5的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I中，所述第一基團(tuán)為甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、縮合劑和有機(jī)堿的摩爾比為1:0.8~1.2:1.5~3:2~5。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，式(V)所示結(jié)構(gòu)化合物、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和縮合劑的摩爾比為1:1.0~1.5:1.2~2.5。
7.根據(jù)權(quán)利要 求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，所述格式試劑為異丙烯基溴化鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式(VI)所示化合物和格式試劑的摩爾比為1:1.0~1.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4中，所述氧化劑為過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽。
10.一種卡非佐米的制備方法，包括: 式(9)所示化合物和式(I)所示化合物發(fā)生縮合反應(yīng),生成卡非佐米；
【文檔編號(hào)】C07K5/065GK103864889SQ201410135465
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月4日
【發(fā)明者】朱小鋒, 李靖, 姚全興, 吳進(jìn), 李婭, 謝俊俏 申請(qǐng)人:重慶泰濠制藥有限公司