卡非佐米的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種卡非佐米的制備方法，包括：以式（I）所示的N-Boc-L-高苯丙氨酸與式（III）所示的L-亮氨酸酯及鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，再經(jīng)脫氨基保護(hù)，生成式（V）所示化合物；式（V）所示化合物和式（VI）所示的嗎啉-4-基-乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)，再經(jīng)脫羧基保護(hù)，生成式（IX）所示化合物；式（IX）所示化合物和式（VIII）所示化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，直接生成卡非佐米。本發(fā)明采用匯聚合成法，僅涉及氨基酸間的縮合以及脫保護(hù)，反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和且可控，提高了卡非佐米的收率，適于工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的方法卡非佐米的收率可達(dá)19.3%～30.8%。
【專利說明】卡非佐米的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化合物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種卡非佐米的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡非佐米，化學(xué)名稱為(2S)-N_ ((S)-1- ((S)-4-甲基-1- ((R)_2_甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2- ((S)-2- (2-嗎啉乙酰胺基)-4_苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名為Carfilzomib，商品名為KypiOlis，分子式為C19H25BN4O4,具有式(I)結(jié)構(gòu)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種卡非佐米的制備方法，包括以下步驟: 步驟1、在縮合劑和有機(jī)堿作用下，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式(IV)所示化合物，再經(jīng)脫氨基保護(hù)，生成式(V)所示化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，R1為第一基團(tuán)、第一基團(tuán)的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，所述第一基團(tuán)為Cl~C5的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一基團(tuán)為甲基，乙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、縮合劑和有機(jī)堿的摩爾比為1:1.05~2.5:1.1~20:1.1~18。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，所述式(V)所示化合物、式(VI)所示化合物、有機(jī)堿和縮合劑的摩爾比為I:1.05~2.5:1.1~20:1.1~20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，所述式(VIII)所示化合物、式(IX)所示化合物、有機(jī)堿和縮合劑的摩爾比為1:1.05~2.5:1.1~20:1.1~10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，所述脫羧基保護(hù)的溫度為-20°C~60°C，時(shí)間為Ih~24h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，式(VIII)所示化合物按照以下方法制備: 步驟11、在有機(jī)溶劑中，式(2 )所示化合物和式(3 )所示化合物在縮合劑和有機(jī)堿作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式(4)所示化合物，經(jīng)脫羧基保護(hù)后，得到式(5)所示化合物；

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述格式試劑為異丙烯基溴化鎂； 所述氧化劑優(yōu)選為過硫酸氫鉀復(fù)合鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3還包括: 對所述卡非佐米進(jìn)行重結(jié)晶。
【文檔編號】C07K7/06GK103864898SQ201410135563
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月4日
【發(fā)明者】姚全興, 李靖, 喻威, 吳進(jìn), 余智奎 申請人:重慶泰濠制藥有限公司