一種胡椒乙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種胡椒乙酸的制備方法，公開了一種以胡椒環(huán)為原料，經(jīng)2步反應(yīng)制備胡椒乙酸，先由濃硫酸催化與乙醛酸制備3，4-亞甲二氧基苯乙醇酸，再與磷酸、金屬碘化鹽、甲基磺酸發(fā)生脫羥基反應(yīng)，最后得產(chǎn)品。本發(fā)明特殊之處在于路線短、收率高，本發(fā)明路線是一條高收率、低成本的符合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。
【專利說明】一種胡椒乙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)，具體涉及胡椒乙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]胡椒乙酸(3，4-二甲氧基苯乙酸)屬于一種重要醫(yī)藥中間體，胡椒乙酸在醫(yī)藥工業(yè)有廣泛的應(yīng)用，用于合成野嬰粟堿，還包括一些臨床研究新藥的關(guān)鍵中間體，對(duì)其合成方法的研究開展具有重要意義。
[0003]目前國內(nèi)外制備胡椒乙酸的方法較多，多數(shù)存在較大缺點(diǎn)，尚需解決。周靈君等(周靈君，賀全國，劉正春等.胡椒乙酸的合成[J].林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2002，22 (4):80-82)報(bào)道以鄰苯二酚為原料，先環(huán)化制備胡椒環(huán)，再氯甲基化，最后氰化、水解得到產(chǎn)物，收率54.2%，該方法路線較長，過程中使用劇毒氰化物，嚴(yán)重危害環(huán)境。
[0004]杜小鵑等(杜小鵑，韋立紅等.胡椒乙酸的合成[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，18
(1):52)報(bào)道以黃樟素為原料，先得到胡椒醛，再還原氯化，最后得到胡椒乙酸收率38.5%，此路線繁瑣，收率較低。
[0005]王遠(yuǎn)興等(王遠(yuǎn)興等.胡椒乙酸的簡易合成[J].化學(xué)試劑，2007，29(12)，751~752 ；755)報(bào)道以胡椒醛為原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成胡椒乙酸，先由甲基甲硫基亞砜和胡椒醛反應(yīng)得到2-(3'，4'-亞甲二氧基苯基)-1-(甲硫基)-1-(甲硫酰)乙烯，再在Cu2+催化下得到胡椒乙酸乙酯，再水 解得到目標(biāo)化合物，收率57%。該路線以易制毒品胡椒醛為原料成本較高，而且使用到重金屬，污染環(huán)境。
[0006]胡椒乙酸是一種重要藥物中間體，研究其高收率、低成本、安全環(huán)保等合成工藝具
有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明目的在于攻克現(xiàn)有技術(shù)工藝的收率低、路線長、條件苛刻等缺點(diǎn)和不足，提供一條收率高、路線短、簡便的易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝路線。
[0008]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:胡椒環(huán)為起始原料，經(jīng)2步反應(yīng)制備胡椒乙酸，先經(jīng)濃硫酸催化與乙醛酸制備3，4-亞甲二氧基苯乙醇酸，再與磷酸、金屬碘化鹽、甲基磺酸發(fā)生脫羥基反應(yīng)，最后得產(chǎn)品。此工藝收率較高，操作簡單，純度高，收率高達(dá)90~93%。
[0009]本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:
本發(fā)明所述3，4_亞甲二氧基苯乙醇酸的制備方法中，50%乙醛酸水溶液體積倍量為
1.4~1.5，濃硫酸體積倍量為0.9~1.0 ;
本發(fā)明所述3，4_亞甲二氧基苯乙醇酸的制備方法中，50%乙醛酸水溶液滴加到濃硫酸和胡椒環(huán)中，嚴(yán)格控溫-6~0°C，此溫度下反應(yīng)7~9h ;
本發(fā)明所述胡椒乙酸的制備方法中，金屬碘化鹽摩爾當(dāng)量為0.2~0.3eq，磷酸摩爾當(dāng)量為1.5~1.6eq，甲基磺酸摩爾當(dāng)量為1.1~1.2eq ；本發(fā)明所述胡椒乙酸的制備方法中，反應(yīng)溫度優(yōu)先于80~100°C，更優(yōu)選于90~95。。。
[0010]本發(fā)明所述胡椒乙酸的制備方法中，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)先于4~10h，更優(yōu)先于5~6h。
[0011]本發(fā)明所述的合成方法反應(yīng)步驟少，操作安全，收率高達(dá)75~80%，后處理簡便，純度不低于98.5% (HPLC)，符合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]附圖為本發(fā)明的胡椒乙酸的制備路線。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明:本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)地實(shí)施方式和過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
[0014]實(shí)施例1 3，4_亞甲二氧基苯乙醇酸的制備
量取胡椒環(huán)50ml于配置溫度計(jì)的三口瓶中，冰浴下緩慢滴加濃硫酸45~50ml，在嚴(yán)格控溫-6~(TC情況下，緩慢滴加50%乙醛酸水溶液60~75ml，在此溫度下反應(yīng)7~9h，反應(yīng)結(jié)束加入水500~600ml，室溫?cái)嚢鐸~2h，過濾，烘干，得產(chǎn)品，摩爾收率90~95%。
[0015]實(shí)施例2 胡椒乙酸的制備
3.4-亞甲二氧基苯乙醇酸50g、鵬化納9~10g、憐酸26~28ml、甲基橫酸1.9~2.0ml于三口瓶中，于90~95° C反應(yīng)5~6h。反應(yīng)結(jié)束加水500~600ml，得白色固體，過濾得到產(chǎn)品，收率90~93%。
[0016]實(shí)施例3 胡椒乙酸的制備
3.4-亞甲二氧基苯乙醇酸50g、碘化鉀10~llg、磷酸26~28ml、甲基磺酸1.9~
2.0ml于三口瓶中，于90~95°C反應(yīng)5~6h。反應(yīng)結(jié)束加水500~600ml，得白色固體，過濾得到產(chǎn)品，收率91~93%。
【權(quán)利要求】
1.一種胡椒乙酸的制備方法，其特殊之處在于，胡椒環(huán)為原料，經(jīng)2步反應(yīng)制備胡椒乙酸，先由濃硫酸催化與乙醛酸制備3，4_亞甲二氧基苯乙醇酸，再與磷酸、金屬碘化鹽、甲基磺酸發(fā)生脫羥基反應(yīng)，最后得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡椒乙酸的制備方法，其特征在于:在3，4_亞甲二氧基苯乙醇酸制備中，50%乙醛酸水溶液體積倍量為1.4~1.5，濃硫酸體積倍量為0.9~1.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡椒乙酸的制備方法，其特征在于:在3，4-亞甲二氧基苯乙醇酸制備中，反應(yīng)溫度-6~0°C，反應(yīng)時(shí)間為7~9h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡椒乙酸的制備方法，其特征在于:在脫羥基反應(yīng)中，金屬碘化鹽(包括碘化鈉、碘化鉀等)摩爾當(dāng)量為0.2~0.3eq,磷酸摩爾當(dāng)量為1.5~1.6eq,甲基磺酸摩爾當(dāng)量為1.1~1.2eq。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡椒乙酸的制備方法，其特征在于:在脫羥基反應(yīng)中，反應(yīng)溫度90~95°C，反應(yīng)時(shí)間5~6h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡椒乙酸的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟短、收率高、純度好、成本低，符合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)秀合成工藝。
【文檔編號(hào)】C07D317/60GK103804342SQ201410071156
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月1日
【發(fā)明者】趙金召, 張梅, 彭學(xué)東, 王龍 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司