一種苯乙腈衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯乙腈衍生物的合成方法，屬于醫(yī)藥原料中間體合成【技術領域】。其是在有機溶劑中，在堿和相轉移催化劑的作用下，將鹵代羧酸酯與苯乙腈反應得到。該制備方法原料易得、條件溫和、工藝操作及可控性強、成本低、收率高。
【專利說明】一種苯乙腈衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥原料中間體合成【技術領域】，具體涉及苯乙腈衍生物的合成方法?！颈尘凹夹g】
[0002]苯乙腈的化學式為:C8H7N，由于氰基能夠選擇性的進行官能團轉化而變成酰胺、胺或者羧酸，以及其芐位氫的高活性，使得其在精細化工和藥物合成方面有著廣泛的。其衍生物苯丙二酸和3-氰基-苯丙酸乙酯是合成藥物卡非多的重要中間體。
[0003]文獻(安徽化工，3，2001)介紹了苯乙腈的衍生物如苯乙酸、苯乙酸乙酯、a -溴代苯乙腈等的制備方法，但是對于苯丙二酸和3-氰基-苯丙酸乙酯的合成方法沒有介紹。文獻(Polish Journal of Chemistry, 83(9)，1629-1636; 2009)以苯乙臆為原料，在-78°C，異丙基氨基鋰的條件下，與溴乙酸乙酯反應合成出3-氰基-苯丙酸乙酯。此方法中3-氰基-苯丙酸乙酯的合成條件苛刻,不易大量生產(chǎn)。文獻(Organic Reactions(Hoboken, NJ, United States), 31, 1984)以苯乙腈為原料,與氯乙酸乙酯在冠醚碳酸鉀的條件下合成出了 3-氰基-苯丙酸乙酯，但收率偏低，只有45%。
[0004]在本發(fā)明中，我們已經(jīng)開發(fā)了用于制備3-氰基-苯丙酸乙酯的方法，并且將此方法進行拓展，合成出了一系列衍生物，如3-氰基-苯丙酸芐酯、3-氰基-苯丙酸苯酯、3-氰基-苯丙酸叔丁酯等。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的上述缺點，提供一種條件溫和、操作方便、收率高、質量好、能耗低的適合工業(yè)化生產(chǎn)的苯乙腈衍生物的合成方法。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣達到的，苯乙腈衍生物的合成方法，其是在有機溶劑中，在堿和相轉移催化劑的作用下，將鹵代羧酸酯與苯乙腈反應得到。
[0007]在本發(fā)明的一個具體的實施例中，所述的鹵代羧酸酯包括氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、氯乙酸苯酯、氯乙酸芐酯，鹵代羧酸酯與苯乙腈的摩爾比為2:廣2.5:1。
[0008]在本發(fā)明的另一個具體的實施例中，所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉；堿與苯乙腈的摩爾比為1:廣1.2:1，所述的有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮，N，N 二甲基甲酰胺，
甲苯等。
[0009]在本發(fā)明的再一個具體的實施例中，所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨，四丁基氯化銨；相轉移催化劑與苯乙腈的摩爾比為l:20(Tl:250。
[0010]本發(fā)明的優(yōu)點是:
1、通過調節(jié)反應條件，使得苯乙腈與鹵代羧酸酯的用量達到相對最少的量，同時保證了收率及純度；
2、采用相對過量的鹵代羧酸酯使苯乙腈完全反應，再將過量的鹵代羧酸酯回收，節(jié)約成本；
3、加入相轉移催化劑，節(jié)約了反應時間，提高了轉化率和收率；4、整個反應所用原料廉價易得、條件溫和、操作方便、收率好；反應所用溶劑均可回收套用，環(huán)境污染程度低。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]附圖為苯乙腈衍生物的合成反應式。
【具體實施方式】
[0012]以下實施案例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0013]實施例1 3-氰基-苯丙酸乙酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N，N-二甲基甲酰胺，緩慢加入1.2 g (0.05 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.08 g (0.25 mmol)四丁基溴化銨和
10.6mL (0.1 mol)氯乙酸乙酯，繼續(xù)反應8 h。反應結束后，減壓蒸餾回收氯乙酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，，濃縮濾液得8.12g，收率80%。
[0014]實施例2 3-氰基-苯丙酸乙酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N，N-二甲基甲酰胺，緩慢加入1.4 g (0.058 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.06 g (0.20 mmol)四丁基溴化銨和10.6 mL (0.1 mol)氯乙酸乙酯，繼續(xù)反應8 h。反應結束后，減壓蒸餾回收氯乙酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得8.0Og,收率78.8%。
[0015]實施例3 3-氰基-苯丙酸乙酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢加入1.2g (0.05 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.07 g (0.22 mmol)四丁基溴化銨和11.8mL (0.11 mol)氯乙酸乙酯，繼續(xù)反應8 h。反應結束后，減壓蒸餾回收氯乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得8.32g，收率82%。
[0016]實施例4 3-氰基-苯丙酸乙酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N，N-二甲基甲酰胺，緩慢加入2.8 g (0.05 mol) K0H，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.07 g (0.25 mmol)四丁基氯化銨和
10.6mL (0.1 mol)氯乙酸乙酯，繼續(xù)反應8 h。反應結束后，減壓蒸餾回收氯乙酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得6.46g，收率63.6%。
[0017]實施例5 3-氰基-苯丙酸乙酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N，N-二甲基甲酰胺，緩慢加入2.0 g (0.05 mol) NaOH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.05 g (0.22 mmol)四丁基氯化銨和10.6 mL (0.1 mol)氯乙酸乙 酯，繼續(xù)反應8 h。反應結束后，減壓蒸餾回收氯乙酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得5.92g，收率58.3%。
[0018]實施例6 3-氰基-苯丙酸甲酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢加入1.2g (0.05 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.07 g (0.22 mmol)四丁基溴化銨和9.6mL (0.11 mol)氯乙酸甲酯,繼續(xù)反應8 h。反應結束后,減壓蒸懼回收氯乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得7.93g，收率84%。
[0019]實施例7 3-氰基-苯丙酸叔丁酯的制備反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢加入1.2g (0.05 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.07 g (0.22 mmol)四丁基溴化銨和15.8mL (0.11 mol)氯乙酸叔丁酯,繼續(xù)反應8 h。反應結束后,減壓蒸懼回收氯乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得9.93g，收率86%。
[0020]實施例8 3-氰基-苯丙酸苯酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢加入1.2 g(0.05 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.07 g (0.22 mmol)四丁基溴化銨和16.6g(0.11 mol)氯乙酸苯酯，繼續(xù)反應8 h。反應結束后，減壓蒸餾回收氯乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，剩余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得10.lg，收率81%。
[0021]實施例9 3-氰基-苯丙酸芐酯的制備
反應瓶中加入5.74 mL (0.05 mol)苯乙腈和10 mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢加入1.2g (0.05 mol) NaH，室溫反應0.5 h,緩慢加入0.07 g (0.22 mmol)四丁基溴化銨和16.8mL (0.11 mol)氯乙酸節(jié)酯,繼續(xù)反應8 h。反應結束后,減壓蒸懼回收氯乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，剩 余物中加入二氯甲烷，攪拌過濾，濃縮濾液得10.6g，收率80%。
【權利要求】
1.一種苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于在有機溶劑中，在堿和相轉移催化劑的作用下，將鹵代羧酸酯與苯乙腈反應得到。
2.根據(jù)專利要求I所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的鹵代羧酸酯包括氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、氯乙酸苯酯、氯乙酸芐酯，鹵代羧酸酯與苯乙腈的摩爾比為2:1~2.5:1。
3.根據(jù)專利要求I所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉。
4.根據(jù)專利要求I所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于堿與苯乙腈的摩爾比為 1:1 ~1.2:1。
5.根據(jù)專利要求I所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮，N，N 二甲基甲酰胺，甲苯等。
6.根據(jù)專利要求I所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨，四丁 基氯化銨；相轉移催化劑與苯乙腈的摩爾比為l:20(Tl:250。
【文檔編號】C07C253/30GK103804233SQ201410071149
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年3月1日 優(yōu)先權日:2014年3月1日
【發(fā)明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 黃顯明 申請人:江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司