抗真菌抗生素兩性霉素b的n-取代第二代衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了抗真菌抗生素兩性霉素B的半合成N-取代衍生物，以及水溶性鹽和復(fù)合物、藥物組合物，以及包含該衍生物的植物和機體治療產(chǎn)品和它們作為抗真菌抗生素的用途。
【專利說明】抗真菌抗生素兩性霉素B的N-取代第二代衍生物及其制備 方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的主題涉及多烯大環(huán)內(nèi)酯抗真菌抗生素兩性霉素B的新的N-取代衍生物， 稱為第二代改性產(chǎn)品。它們的特征在于在連接至抗生素的氨基基團(tuán)的取代基處存在大型部 分（本體部分，大體積部分，大體積基團(tuán)，bulkymoiety)，其誘導(dǎo)空間位阻效應(yīng)，以及這類衍 生物的酯和酰胺以及它們與酸或堿的鹽或者包含復(fù)合化合物的產(chǎn)物，作為水溶性形式。還 提出了用于獲得根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法，以及它們在用于醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)需求以及用于 植物保護(hù)的抗真菌藥物的制備中的用途，以及用于其他應(yīng)用，如防止機體（building)受到 真菌感染。

【背景技術(shù)】
[0002] 真菌感染的化學(xué)療法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最難而且仍未成功解決的問題之一。這是這 樣的事實的結(jié)果，即致病真菌有機體以及人兩者都是真核生物，并且這是設(shè)計對于患者具 有低毒性的選擇性作用藥物的必要困難的原因。只有在局部和腸道真菌感染的治療中 才能忽略該困難。這包括作為婦科醫(yī)學(xué)、皮膚醫(yī)學(xué)、腸胃病學(xué)、肺臟學(xué)、泌尿?qū)W和眼科學(xué) 的臨床真菌學(xué)的這類領(lǐng)域，其中，化合物毒性的問題不太會急性發(fā)作（c.P.Schaffner，in Macrolideantibiotics,S.Omura(red. ),AcademicPress.Inc. ,Orlando,p. 457, 1984))〇 這類情況下，最常使用的多烯大環(huán)內(nèi)酯藥物是兩性霉素B、制霉菌素和匹馬霉素，其由于 不進(jìn)行局部和口腔給藥再吸收實際上是無毒的。然而，涉及內(nèi)部器官感染和真菌血癥的 侵襲性真菌病仍然是遠(yuǎn)未成功解決的問題。關(guān)于這類疾病的死亡率的現(xiàn)有流行病學(xué)統(tǒng) 計并不是令人滿意的（M.A.Pfaller,D.J.Diekem,Clin.Microbiol.Rev. 20, 133, 2007 ; T.F.Patterson,Lancet366, 1013, 2005 ;S.KFridkin,Clin.Infect.Dis. 41，240, 2005)。 侵襲性念珠菌和曲霉菌以及由某些其他真菌病原體引起的感染是特別危險的。在侵襲性 念珠菌的案例中，死亡率在30%至70%的范圍內(nèi)，曲真菌病大于50%，在腫瘤學(xué)/血液 學(xué)中的侵襲性真菌病的頻率為大約50 %，在患有白血病的兒童的真菌病案例中是29 %至 39 % (S.E.Solovieraetal. ,Rus.Chem.Rev. 80, 103, 2011 :A.L.Demain,S.Sanchez,J. Antibiot. , 62, 5, 2009 ;G. 0?Broninetal. ,Pediatryia4, 31, 2004)。超過 90% 的HIV陽 性患者患有真菌病以及由卡氏費孢子蟲（Pneumocystiscarinii)引起的肺炎，這是患有 AIDS的患者死亡的主要原因。系統(tǒng)性真菌病是患有白血病的成年患者死亡的常見原因。關(guān) 于發(fā)病頻率，念珠菌（Candidaspp.)是醫(yī)院感染的第4致病因素并且是8%至11 %的所有 系統(tǒng)性感染具有高達(dá)40%的死亡率的原因。器官移植后，取決于移植器官的類型，患者中真 菌感染的頻率在5%至40%的范圍內(nèi)。肺部侵襲性曲霉病是骨髓移植后患者死亡的主要原 因。芽生菌病、組織胞漿菌病和球霉菌癥是在世界的許多區(qū)域高頻率出現(xiàn)的地方性曲霉病。
[0003] 在臨床真菌學(xué)中持續(xù)超過20年的不利情況因為幾種原因正在持續(xù)惡 化。這些原因的其中之一是之前其為非病原體的真菌菌種導(dǎo)致的感染的穩(wěn)定增加 (D.A.Enochetal. ,J.Med.Microbiol. 55, 809, 2006 ；N.Nucii,K.A.Marr,Clin.Infect Dis. 41，521，2005)。通過使用廣譜抗菌化學(xué)治療劑以及通過使用類固醇也導(dǎo)致真菌 感染增加，并且最重要的是，因為要求使用免疫抑制藥物的移植學(xué)的發(fā)展，以及隨著 癌癥案例增加由此使用免疫抑制性細(xì)胞抑制劑，結(jié)果增加數(shù)量的患者產(chǎn)生降低的免 疫系統(tǒng)活性（N.Siugh,Med.Mycol. 43,suppl.l, 267, 2005 ;A.L.Demain，S.Sanchez,J. Antibiot. 62, 5, 2009) 〇
[0004] 在系統(tǒng)感染的治療中使用的目前臨床上可用的抗真菌化學(xué)治療劑效用的穩(wěn)定減 少是特別令人擔(dān)心的。這是病原真菌菌株耐藥性快速發(fā)展的結(jié)果，尤其是多耐藥性（MDR) 的情況。后一種現(xiàn)象是從微生物細(xì)胞輸出的膜轉(zhuǎn)運蛋白ABC和MFS超家族的過度表達(dá)的結(jié) 果，異生物質(zhì)作為抗真菌化學(xué)治療劑G).Sanglard,Curr.OpinionMicrobiol. 5, 378, 2002 ; M.B.Frosco,J.F.Barrett,Exp.Opin.Invest.Drugs7, 175, 1998 ；D.P.Kontoyiannis,R. E.Lewis,Lancet359, 1135, 2002)〇
[0005] 通常與兩性霉素B結(jié)合使用以增加其通過膜滲透性的吸收的5-氟胞嘧啶作 為抗代謝藥避免MDR轉(zhuǎn)運蛋白的輸出能力，但是主要通過損失胞嘧啶透性酶和在細(xì)胞 內(nèi)產(chǎn)生活性代謝物一5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脫氨酶，增強特定類型的耐藥性發(fā)展。具體 地，"唑類"基團(tuán)的臨床有價值的殺菌劑，最常見的三唑類，如咪康唑、伏立康唑、泊沙康 挫等對于通過MDR輸出蛋白從細(xì)胞中除去是部分敏感的（R.Franzetal.，Antimicrob. Ag.Chemother.，42, 3065, 1998 ;R.Wakiecetal.，Mycoses, 50, 109, 2007)。然而，作為羊毛 甾醇脫甲基酶的抑制劑，與酶相互作用，誘導(dǎo)酶蛋白結(jié)構(gòu)的變化，致使這些化合物失去抑制 活性。非常有價值以及非常有希望的殺真菌劑卡泊芬凈，雖然具有窄的抗真菌譜，但是具有 優(yōu)異的選擇性，作為0 -D-葡聚糖合酶的抑制劑與酶相互作用，非常遺憾，這導(dǎo)致誘導(dǎo)酶蛋 白結(jié)構(gòu)的變化并且因此失去化合物的抑制活性。即將出版對該藥的作用的耐受性報道。因 此，來自多烯大環(huán)內(nèi)酯基團(tuán)的兩性霉素B(二性霉素B)實際上仍然是僅有的一種系統(tǒng)性殺 真菌劑，它并不誘導(dǎo)耐受性菌株的發(fā)展，并且不是MDR輸出蛋白的底物，保留了對抗多耐藥 性菌株的充分活性（M.glisziin.，JAntibiot. 60, 436, 2007)。雖然由于細(xì)胞質(zhì)膜的脂組 分的某些改變，導(dǎo)致存在對該抗生素敏感性減弱的菌株出現(xiàn)的數(shù)據(jù)，但是在與藥物不連續(xù) 接觸后，這些改變是表型的并且逐漸退化（regressing)。此外，兩性霉素B也滿足優(yōu)良抗真 菌化學(xué)治療劑的其他重要要求，如高活性、寬的抗真菌譜以及殺真菌作用。
[0006]臨床真菌學(xué)的目前情況指向?qū)M(jìn)一步尋找抗真菌藥物的必要性。集中發(fā)展的研宄 計劃之一涉及兩性霉素B的改變的研宄，目的是去除它的高毒性以及缺乏水溶性的缺點。 然而，至今仍沒有抗生素改變產(chǎn)品引入臨床實踐。該領(lǐng)域僅有的實際進(jìn)展是將兩性霉素B 復(fù)合物與脂質(zhì)或脂質(zhì)體制劑如，Abalcet"、AmphotecK和AmBisomek引入臨床使用。 然而，相比原始抗生素，兩性霉素B制劑的毒性僅僅是稍低的。
[0007] 之前已知的兩性霉素B的衍生物是主要在海藻糖胺部分的氨基基團(tuán)以及糖苷配 基的羧基基團(tuán)改變的化合物。已經(jīng)進(jìn)行了通過生產(chǎn)抗生素的生物體的基因操作以改變化合 物的嘗試。這些改變旨在改善化合物的溶解性并且降低毒性。由于引入親水取代基，或通 過引入至限定允許形成可溶性鹽的化合物離子特性的部分的分子，一些獲得的衍生物具有 較好的水溶性。然而，改善兩性霉素B衍生物的選擇性毒性并未取得重要的進(jìn)展，因為沒有 提出合理修改的令人信服的分子背景。衍生物的合成具有偶然的特性并且更多是基于隨機 篩選。
[0008] 兩性霉素B衍生物的現(xiàn)有技術(shù)包括：1)在氣基基團(tuán)的衍生物，2)在幾基基團(tuán)的 衍生物，3)包括氨基和羧基基團(tuán)兩者的改變的雙衍生物（doublederivative)，4)具有基 因改變的糖苷配基片段的衍生物。對于該主題的現(xiàn)有技術(shù)的概述出現(xiàn)在已出版的科學(xué)綜 述（A.A.Volmeretal.，Nat.Prod.Rep27, 1329, 2010 ;S.E.Solovievaetal.，Russian ChemicalReViews80, 103, 2011)中。在下面提及的現(xiàn)有技術(shù)的研宄中，也給出了專利文獻(xiàn)。
[0009] 首先獲得的是在氨基基團(tuán)的兩性霉素B衍生物。這些是N-酰基衍生物（美國 專利3, 244, 590)。該化合物基團(tuán)的重要改進(jìn)涉及高生物抗真菌活性的N-氨酰基衍生物 (J.K.Wrightetal.，J.Antibiol. 35, 911，1982)。當(dāng)涉及它們合成方法（PL14847)時， 存在的也已知的N，N-二烷基氨?；愃莆锔欣Ｔ诎被汪然倌軋F(tuán)的衍生物的組 中獲得了無數(shù)另外的化合物。在抗生素改變中的主要進(jìn)步是N-烷基化反應(yīng)的使用。已 經(jīng)獲得N，N，N-三甲基銨衍生物（美國專利4, 144, 328 ;波蘭專利122884)，作為麥克爾 加成反應(yīng)（Michael'saddition)的產(chǎn)物的N-燒基衍生物（六.〇261￥；[1181^6七31.，]\ Antibiot. 44, 979, 1991)，作為阿馬多里（Amadori)重排產(chǎn)物的衍生物（波蘭專利82224 ; 美國專利4, 195, 172)以及糖基部分的其他改變（美國專利5, 314, 999 ;L.Saint-Julien etal.，Antimicrob.AgentsChemother. 36, 2722, 1992)。作為同時在氨基和羧基基團(tuán)的 衍生物，進(jìn)一步修改該類型的衍生物。兩性霉素BN-烷基衍生物的合成中的主要進(jìn)展 是應(yīng)用還原性胺化反應(yīng)以及使用合適的醛（V.Paquet,E.M.Carreira,OrganicLetters 8，1807,2006;歐洲專利申請￡? 198704941;國際專利申請冊200709613741、美國專利申 請2009/0186838A1)。也已經(jīng)獲得對于它們的性質(zhì)不太感興趣的其他衍生物，如胍衍生物 (美國專利4396619)和脒和烯胺衍生物（波蘭專利120111)。
[0010] 已經(jīng)獲得在羧基基團(tuán)的更少衍生物。引起極大興趣的該類型的第一種化合物是 兩性霉素B的甲基酯（美國專利4, 035, 567)及大量其水溶性鹽（美國專利3, 914, 409 ; 美國專利6,613,88982;美國專利4,041，232屮(：1'專利申請10 2007/0633542)。也獲得 了抗生素的其他醋和它們的鹽（美國專利5,981，729;3.3七6€31181^6七31.，4(^3?〇1〇11. Pharm. 40, 1，1983)，在羧基基團(tuán)的其他衍生物包括肼（K.Grzybowska,E.Borowski,J. Antibiot. 43, 907, 1990)，（PL122086;PL199213)和它們的水溶性鹽（波蘭專利 138831)。
[0011] 兩性霉素B衍生物的大組是以下化合物，其中，大量上面提到的位于氨基 和羧基基團(tuán)的取代基結(jié)合至一種化合物。存在N，N-二烷基衍生物的酰胺和酯（W0 2009/0186838A1 ;W0 2007/096137A1)，糖基衍生物的酯和酰胺以及它們的N-烷基衍生物 (US6, 562, 796B2;US6, 664, 241B2)，N-烷基和N-氨?；苌锏孽０泛王ィ≒L199213)， N-烷基N-糖基衍生物的甲基酯（PL180253)，胍衍生物的酯（US4, 396, 610)，N-氨基和脒 衍生物的甲基酯（PL120035)，二烷基氨?；苌锏孽ズ王０罚≒L142848)。
[0012] 兩性霉素B改變產(chǎn)物的分離基團(tuán)組成具有抗生素分子改變的大環(huán)內(nèi)酯部分的化 合物以及其不同的衍生物。這些化合物與本發(fā)明的主題不相關(guān)，其涉及具有未改變的大環(huán) 內(nèi)酯環(huán)的兩性霉素B衍生物，但為了使現(xiàn)有技術(shù)的信息完整，提及了相關(guān)專利和專利申請。 必成集團(tuán)（Beechamgroup)的文獻(xiàn)包括：（US6, 284, 736;US5, 116, 960;US5, 066, 646;US 5, 100,876;EP0350164 ;W0 91/09047;EP0431870;EP0375222;EP0431870。史克必成集 團(tuán)（Smith-KlineBeechamgroup)的文獻(xiàn)包括：TO93/16090 ;W0 93/14100 ;W0 93/17034。
[0013] 上面呈現(xiàn)的現(xiàn)有技術(shù)能夠得到以下結(jié)論。雖然獲得大量的實驗數(shù)據(jù)以及非常大量 的兩性霉素B，但這些化合物中沒有一個已經(jīng)進(jìn)入了高級臨床試驗和工業(yè)開發(fā)的階段，因為 其性質(zhì)并未達(dá)到相對于原始抗生素的必要改善。
[0014] 本發(fā)明的背景是以下新的想法，使得兩性霉素B改變，旨在獲得最期望的效果，即 抗生素衍生物的選擇性毒性的必要增加。我們的研宄表明，兩性霉素B衍生物的選擇性毒 性僅在有限的程度上是由于衍生物對它們在真菌（麥角固醇）以及哺乳動物（膽固醇）細(xì) 胞中為產(chǎn)生致死通道所必不可少的分子革標(biāo)的不同親和性（M.Baginskietal.，Bichim. Biophys.Actal567, 223, 2002)。通過抗生素的化學(xué)改變并不能必然增加親和性的差別并 且因此對兩種分子靶標(biāo)的親和性的一些改變可以給予改變化合物的選擇性毒性作用非常 有限的增加。我們建議，對膽固醇和麥角固醇具有些許改變差別親和性的兩性霉素B的衍 生物應(yīng)稱為第一代衍生物。根據(jù)我們的觀察，對兩性霉素B衍生物的選擇性毒性的必要 增加的更多可能性表明，在真菌和哺乳動物細(xì)胞中產(chǎn)生致死通道的不同能力的現(xiàn)象，不僅 因為對兩種類型的生物體中的分子靶標(biāo)的化合物親和性差異，更重要的是因為形成的抗 生素-分子靶標(biāo)復(fù)合物聚集（團(tuán)聚，aggregate)致使致死膜通道形成的不同能力。這發(fā) 生在包含可以誘導(dǎo)空間位阻效應(yīng)的大體積（voluminous)或大型部分的N-取代的抗生素 衍生物的情況下（J.Szlinder-Rychertetal.，Biochem.Biophys.Acta1528,15,2001; J.Szlinder-Rychertetal.，IlFarmaco59,289,2004)。在氨基基團(tuán)具有大型取代基 的兩性霉素B衍生物可以形成具有改變幾何形狀的抗生素-固醇復(fù)合物，并且從而產(chǎn) 生聚集成具有包含麥角固醇和膽固醇的膜的致死膜通道的不同能力?？臻g位阻化合物 保留它們對具有多種藥物耐受性的真菌菌株的高活性也是重要的（M.Sliszetal.，J. Antibiot. 60, 436, 2007)。這種類型的抗生素衍生物，我們稱為第二代衍生物。對比在氨基 基團(tuán)的衍生物，在羧基基團(tuán)的空間位阻衍生物并不導(dǎo)致選擇性效應(yīng)的必要改善。堿性衍生 物，如酯和酰胺僅可以擴大空間位阻N-衍生物的有利性能，促進(jìn)與酸的可溶性鹽的形成。 兩性衍生物可以形成與堿的可溶性鹽，因為大型N-取代基破壞原始抗生素的兩性離子結(jié) 構(gòu)。
[0015] 達(dá)到了在抗生素分子的海藻糖胺部分的氨基基團(tuán)引入空間位阻的選擇性毒性增 加的有益效果，前提是保留氨基基團(tuán)的堿性特征（N-烷基衍生物），或作為新的氨基基團(tuán)存 在于取代基中（N-氨?；苌铮?。已證明了在與固醇分子靶標(biāo)的相互作用中該基團(tuán)的特 別重要的作用（M.Baginskietal.，Biophys.Chem. 49, 241，1994)。上面討論的關(guān)于空間位 阻N-取代的兩性霉素B衍生物的正面效應(yīng)的想法不能夠確定應(yīng)具有最佳性質(zhì)的化合物的 確切分子結(jié)構(gòu)。最有利的化合物的合成和選擇仍然是經(jīng)驗問題。獲得了第一組這類衍生物 (PL210774)。然而，對于最有利的化合物的確定需要其他的實驗性研宄。由于具有最有利 的選擇性的空間位阻衍生物的未預(yù)期確定，本發(fā)明的目的已經(jīng)達(dá)到。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，新的半合成兩性霉素B衍生物的優(yōu)點是它們對念珠菌菌種以及絲狀 真菌的廣譜微生物，以及對具有過表達(dá)的轉(zhuǎn)運蛋白Cdrlp和Cdr2p的多種藥物耐受性（MDR) 菌株表現(xiàn)出高的抗真菌活性。這些衍生物還表現(xiàn)出低的血液毒性，其是多烯大環(huán)內(nèi)酯的毒 性的必要因子，并且形成水溶性鹽。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，允許獲得血液毒性降低的有利效果的未預(yù)期的新穎性是向兩性霉素 B在氨基基團(tuán)的取代基引入新的合適的大型部分，其可以誘導(dǎo)空間位阻效應(yīng)?？雌饋磉@類空 間位阻因子對哺乳動物比真菌細(xì)胞在更大的程度上降低兩性霉素B的致死滲透活性，由此 增加它們作用的選擇性并且必要地降低這些化合物的血液毒性?？梢援a(chǎn)生空間位阻的最佳 效果的大型部分包括環(huán)系統(tǒng)碳_，以及雜環(huán)、脂環(huán)和芳環(huán)、大型取代基如叔丁基、硝基、溴原 子以及脂族部分，由于其柔性，可以形成大體積構(gòu)象結(jié)構(gòu)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 因此，在第一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式la的抗真菌抗生素兩性霉素B的空間位 阻N-取代衍生物：
[0019]

【權(quán)利要求】
1. 一種以下式Ia的化合物或者其鹽、水合物或復(fù)合物：
其中，R1選自氫原子、可選取代的烷基、琥珀酰亞胺基衍生物、糖基殘基、可選取代的氨 ?；鶜埢蚩蛇x取代的硫脲基殘基； 馬是氫原子或如對R :限定的取代基； R3是羥基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)或者烷基氨基或氨基烷基衍生物； 并且其中，&和1?2不都是氫原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為以下式Ib或者其鹽或復(fù)合物：
其中，V馬和R 3如在權(quán)利要求1中限定的； X不存在或存在，并且當(dāng)存在時，X是堿或酸或復(fù)合化合物的一個或多個分子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其為以下式1以及其水溶性鹽和復(fù)合物：
其中，R1選自氫原子、具有1至15個碳原子的非支鏈烷基、具有1至15個碳原子的空 間延展的烷基，包括琥珀酰亞胺基衍生物、包含具有5至8個原子的環(huán)狀碳環(huán)或雜環(huán)部分的 烷基衍生物、糖基殘基、空間支化的氨?；鶜埢?、在烷基取代基中具有1至5個碳原子的二 烷基氨酰基殘基、用包含至少一個堿性氮原子的大型脂族基或環(huán)狀取代基可選取代的硫脲 基歹曳基； 馬是氫原子或如對R :限定的取代基； R3是羥基基團(tuán)、烷氧基或氨基烷基衍生物； 其中，X是堿、酸或復(fù)合化合物的一個或多個分子。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，所述化合物不是N-琥珀酰兩性霉 素 B或者其鹽、水合物或復(fù)合物或者以下化合物，其中： ⑴R3是甲氧基，R ^R2中的一個是氫，且R ^R2中的另一個是：
(⑴札或R2中的一個是氫，R ^R2中的另一個是
戶且馬是
(iii) R^R#的一個是氫或未取代的烷基，且R ^R2中的另一個是糖基； (iv) 1?3是OH并且R jPl R 2兩者都是2_氛基乙基、3_氛基丙基、3_ (Fmoc-氛基）丙基、 3-羥丙基、2, 6-二氨基己基、3-羧基丙基、3-(甲氧基羰基）丙基或2-胍基乙基； (V)RjP 1?2兩者都是3-氨基丙基或3-(Fmoc_氨基）丙基，并且R 3是甲氧基、2-氨基 乙基氨基、2_(二甲基氨基）乙基氨基或3_(4_嗎啉）丙基氨基；或 (vi) R3是羥基，R 1或R2中的一個是氫或2-氨基乙基，且R 1或R 2中的另一個是3-氨基 丙基或3-(Fmoc_氨基）丙基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，當(dāng)R JP 1?2中的一個或兩個獨立地 選自以下各項時： a) 結(jié)#
,的硫脲基殘基；其中，馬是-W-Z，其中，W是可選取代的烷基連接 基或單鍵；并且Z是可選取代的碳環(huán)或優(yōu)選氮連接的可選取代的含氮雜環(huán)，或者NR*2、NH2、 NHR*，其中，R*是可選取代的脂族基、可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分，或者2個R*與它們連接 的氮原子一起形成可選取代的雜環(huán)； b) 用可選取代的烷基氨基或可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分取代的烷基； c) 結(jié)構(gòu)
的琥珀酰亞胺基衍生物；其中，&是-X-Y，其中， X是可選取代的烷基連接基或單鍵；并且Y是可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分或 者-0H、-OR*、-NR*2、-NH2、-NHR*，其中，R*是可選取代的脂族基、可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部 分，或者2個R*與它們連接的氮原子一起形成可選取代的雜環(huán)； d) 結(jié)構(gòu)1
的氨?；鶜埢?；其中，&和R7獨立地選自氫原子或可選取代的 烷基，或者&和R7可以與它們連接的原子一起形成可選取代的含氮環(huán)部分$8和R 9獨立地 是氫或-U-V，其中U是可選取代的烷基連接基或單鍵，并且V是氫原子或者可選取代的脂族 基、碳環(huán)、雜環(huán)、烷氧基、烷硫基部分或酯部分； e) 結(jié)構(gòu)
的氨?；鶜埢黄渲?，Ric^PR11獨立地選自氫原子或可選 取代的烷基，或者Rltl和R n可以與它們連接的原子一起形成可選取代的含氮環(huán)部分；R 12和 R13獨立地是氫或-UV，其中U是可選取代的烷基連接基或單鍵，并且V是氫原子或者可選取 代的脂族基、碳環(huán)、雜環(huán)、烷氧基或酯部分；以及R12，和R13，獨立地是氫或烷基（優(yōu)選低級烷 基）； f)糖基殘基（優(yōu)選果糖基）。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，RdP R 2中的一個或兩個是結(jié)構(gòu)
丨勺硫脲基殘基；其中，馬是-W-Z，其中，W是可選取代的烷基連接基或鍵；以及 Z是可選取代的芳基、雜芳基或含氮雜環(huán)脂族基或者NR*2、NH2、NHR*，其中，R*是可選取代的 脂族基、可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分，或者兩個R*與它們連接的氮原子一起形成可選取代 的雜環(huán)，其中，Z是未取代的或者被一個或多個烷基或鹵素取代的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R JP R2中的一個或兩個是： (i) 用可選取代的烷基氨基或可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分取代的C3_6烷基； (ii) 用二烷基氨基或可選取代的N-連接的雜環(huán)取代的烷基； (iii) 用可選取代的碳環(huán)取代的烷基，其中，當(dāng)取代時，所述碳環(huán)用選自可選取代的碳 環(huán)或雜環(huán)、脂族基、烷基氨基、烷氧基、硝基或齒素中的一個或多個取代基取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，1^和1?2中的一個或兩個是用選 自可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)、支鏈C 3_6烷基或二烷基氨基中的一個或多個取代基取代的苯甲 基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，Y是可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分、二烷基氨基 或羥基烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，1^和1?2中的一個或兩個是結(jié)構(gòu)
的琥珀酰亞胺基衍生物；其中，&是-X-Y，其中，X是可選取代的烷基連接基 或單鍵，以及Y是可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分或者-OH、-OR*，或者其中，X是支鏈烷基且Y 是-NR*2、-NH2、-NHR*，其中，R*是可選取代的脂族基、可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分，或者兩 個R*與它們連接的氮原子一起形成可選取代的雜環(huán)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，1^和1?2中的一個或兩個是結(jié)構(gòu)
勺氨?；鶜埢?；其中，&和R 7獨立地選自氫原子或可選取代的烷基，或者R 6 和R7可以與它們連接的原子一起形成可選取代的含氮環(huán)部分$8和R9中的一個是氫且R 8 和R9中的另一個是-U-V，其中，U是可選取代的烷基連接基或單鍵，并且V是可選取代的碳 環(huán)或雜環(huán)、_〇R 9a、41^或-C (O) OR9a，其中，R9a是支鏈烷基或可選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，1^或1?2中的一個是糖基殘基且 札或1?2中的另一個是用可選取代的烷基氨基（優(yōu)選二烷基氨基）或可選取代的N-連接的 雜環(huán)燒基取代的燒基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中，RdP R2中的一個是氫原子、未 取代的非支鏈烷基或取代的烷基；且&和R2中的另一個是未取代的非支鏈烷基、取代的烷 基、琥珀酰亞胺基衍生物、糖基殘基、可選取代的氨?；鶜埢蚩蛇x取代的硫脲基殘基，其 為如前述權(quán)利要求中任一項所限定的。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至11或13中任一項所述的化合物，其中，RdP R 2中的一個如對權(quán) 利要求5至11中任一項所限定的，且&或1?2中的另一個是氫、未取代的烷基、取代的烷基 或如對權(quán)利要求5至11中任一項所限定的取代基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中,RJPR2中的一個是氫原子、非支鏈烷基或者 用烷基氨基或可選取代的碳環(huán)或含N雜環(huán)部分取代的烷基（優(yōu)選可選取代的N-連接的雜 環(huán)烷基）；且&或R 2中的另一個是取代的烷基、琥珀酰亞胺基衍生物、糖基殘基、可選取代 的氨?；鶜埢蚩蛇x取代的硫脲基殘基，其為如對權(quán)利要求5至11中任一項所描述的。
16. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R 3是羥基、甲氧基或-NR 14-(C1-C6 烷基）-NR15R16，其中，R14是氫原子或甲基，R15和R 16獨立地選自氫或可選取代的脂族基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為兩性霉素 B的琥珀酰亞胺基衍生物，選自包括以下各項的組：N-[N-(2, 4, 6-三甲基苯基）琥珀酰亞 胺基]兩性霉素 B、N-(N-苯甲基琥珀酰亞胺基）兩性霉素 B、N-[N-(4-溴苯基）琥珀酰亞 胺基]兩性霉素 B、N-[N-(2-叔丁基苯基）琥珀酰亞胺基]兩性霉素 B、N-[N-(4-硝基苯 基）琥珀酰亞胺基]兩性霉素 B、N-[N-(2-哌啶-1-基乙基）琥珀酰亞胺基]兩性霉素 B、 N-{N-[3-(N，N-二甲基氨基）-2, 2-二甲基丙基]琥珀酰亞胺基}兩性霉素 B、N-[N-(2-羥 乙基）琥珀酰亞胺基]兩性霉素 B，或者它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為兩性霉素 B的N-硫脲基衍生物，選自包括以下各項的組：N-[3-(2-哌啶-1-基乙基）-硫脲基]兩性 霉素 B、N-[(3-苯基）硫脲基]兩性霉素 B、N-[3-(2-嗎啉-1-基乙基）硫脲基]兩性霉 素 B、N-{3-[2-(N，N-二乙基氨基）乙基]硫脲基}兩性霉素 B、N-[3-(吡啶-3-基）硫脲 基]兩性霉素 B、N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基）硫脲基]兩性霉素 B、N-{3-[2-(N，N-二甲 基氨基）乙基]硫脲基}_兩性霉素 B、N-[3-(吡啶-4-基甲基）硫脲基]兩性霉素 B，或 者它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為包含碳環(huán) 的兩性霉素 B的N, N-二烷基衍生物，選自包括（N, N-二烷基氨基苯甲基）兩性霉素 B的組； 或兩性霉素的N-烷基衍生物，選自包括以下各項的組：N，N-二甲基兩性霉素 B、N，N-二乙 基兩性霉素 B、N, N-二-正丙基兩性霉素 B、N, N-二[3- (N-哌啶-1-基）丙基]兩性霉素 B、N, N-二[3-(4-乙基哌嗪-1-基）丙基]-兩性霉素 B、N-(4-N, N-二乙基氨基苯甲基） 兩性霉素 B、N-[(4-聯(lián)苯基）-甲基]兩性霉素 B、N-(4-叔丁基苯甲基）兩性霉素 B，或者 它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為N-果糖 基兩性霉素 B的N-烷基衍生物，選自包括以下各項的組：N-果糖基-N-甲基兩性霉素 B、 N-乙基-N-果糖基兩性霉素 B、N-果糖基-N-正丙基兩性霉素 B、N-果糖基-N-(N，N-二甲 基_3_氨基丙基）-兩性霉素 B、N-果糖基-N-[3-(哌啶-1-基）氨基丙基]兩性霉素 B， 或者它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為兩性霉素 B的N-氨酰基或N，N-二烷基氨?；苌?，選自包括以下各項的組：N-L-苯丙氨酰兩性霉 素 B、N-L-對碘代苯丙氨酰兩性霉素 B、N-D- β -萘基丙氨酰兩性霉素 B、N-L-對硝基苯丙 氨酰兩性霉素 B、N-甲基-L-(Ογ-叔丁基）谷氨酰兩性霉素 B、N-D-(Ofi-叔丁基）天冬氨 酰兩性霉素 B、N-D- β -(吡啶-3-基）丙氨酰兩性霉素 B、N-L- (S-叔丁基）胱氨酰兩性霉 素 B、N-鄰氟代苯丙氨酰兩性霉素 B、N-D-(0γ-叔丁基）谷氨酰兩性霉素 B、N-D-(0-叔丁 基）絲氨酰兩性霉素 B、N-D-苯基甘氨酰兩性霉素 B、N-(L-N，N-二乙基苯丙氨酰）兩性霉 素 B、N-(L-N，N-二甲基苯丙氨酰）兩性霉素 Β，或它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為N-取代 的兩性霉素 B的酯衍生物，選自包括以下各項的組：N-D-β -(吡啶-3-基）丙氨酰兩性霉 素 B甲酯、N-[3-(2-哌啶-1-基）乙基]硫脲基}兩性霉素 B甲酯、N-(4-N，N-二乙基氨基 苯甲基）兩性霉素 B甲酯，或它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為N-取代 的兩性霉素 B的酰胺衍生物，選自包括以下各項的組：N-D-β -(吡啶-3-基）丙氨酰兩性 霉素 B 3-(Ν，Ν-二甲基氨基）丙酰胺、Ν-{[3-(2-哌啶-1-基）乙基]硫脲基]兩性霉素 B 3-(Ν，Ν-二甲基氨基）丙酰胺、Ν-(4-Ν，Ν-二乙基氨基苯甲基）兩性霉素 B 3-(Ν，Ν-二甲基 氨基）丙酰胺，或它們的鹽、水合物或復(fù)合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為與無機 或有機堿的鹽（例如水溶性鹽）的形式，優(yōu)選為與N-甲基葡糖胺的鹽。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為與無機 或有機復(fù)合化合物的復(fù)合物（例如水溶性復(fù)合物）的形式，優(yōu)選與鈣鹽、琥珀酸、脫氧膽酸 鈉或固醇的復(fù)合物。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，其特征在于以下事實：其為與無機 或有機酸的鹽（例如水溶性鹽）的形式，優(yōu)選與天冬氨酸的鹽。
27. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1到26中任一項所述的化合物，用于控制或治療真菌感染或治療由 真菌感染引起的疾病，包括治療獸醫(yī)學(xué)中的真菌感染。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物在制備用于控制或治療真菌感染、治 療由真菌感染引起的疾病、包括控制或治療獸醫(yī)學(xué)中的真菌感染的藥物中的用途。
30. -種用于治療患者中的真菌感染的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至 26中任一項所述的化合物給予所述患者，其中，所述患者是人或動物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物用于治療植物中的真菌感染的用途。
32. -種植物保護(hù)產(chǎn)品，包括根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物。
33. -種治療植物中的真菌感染的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的 化合物給予植物。
34. -種抗真菌機體治療產(chǎn)品，包括根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物。
35. -種治療機體的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物或根據(jù) 權(quán)利要求34所述的產(chǎn)品給予機體。
36. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的供使用的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求29或31所述的用途， 其中，所述真菌感染由來自酵母和絲狀真菌或念珠菌屬的菌株的組的病原真菌引起，可選 地其中，所述酵母或真菌或所述念珠菌屬的菌株具有多耐藥性（MDR)，可選地具有轉(zhuǎn)運蛋白 MDRlp如Cdrlp和Cdr2p的過表達(dá)。
37.根據(jù)權(quán)利要求30、33或35所述的治療方法，其中，所述真菌感染由來自酵母和絲狀 真菌或念珠菌屬的菌株的組的病原真菌引起，可選地其中，所述酵母或真菌或所述念珠菌 屬的菌株具有多耐藥性（MDR)，可選地具有轉(zhuǎn)運蛋白MDRlp如Cdrlp和Cdr2p的過表達(dá)。
【文檔編號】C07H17/08GK104520309SQ201380042027
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月15日
【發(fā)明者】愛德華·博羅夫斯基, 納塔利婭·薩萊夫斯卡, 喬安娜·博羅斯馬耶夫斯卡, 瑪麗亞·米萊夫斯卡, 馬爾戈爾熱塔·維索茨卡, 斯拉沃米爾·米萊夫斯基, 伊莎貝拉·查博夫斯卡, 米哈爾·扎比斯 申請人:布里特股份公司