制備18F-Fluciclovine的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供制備[18F]-FACBC的方法，其具有優(yōu)于已知方法的優(yōu)勢。本發(fā)明還提供進(jìn)行本發(fā)明方法的系統(tǒng)和適合在自動放射合成設(shè)備上進(jìn)行本發(fā)明方法的盒。
【專利說明】制備 18F-FI uc i c I ον i ne
[0001] 發(fā)明【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及制備放射性藥物化合物、尤其是可用作正電子發(fā)射斷層攝影（PET)示蹤劑 的氨基酸衍生物的方法。本發(fā)明的方法在自動操作時特別適合且提供優(yōu)于已知方法的優(yōu) 勢。特別地講，本發(fā)明涉及制備[18F]-1_氨基-3-氟環(huán)丁燒-1-甲酸（[ 18F]-FACBC，也稱作 [18F]-Fluciclovine)的方法。
[0002] 相關(guān)技術(shù)描述 非天然氨基酸[18F]-1-氨基-3-氟環(huán)丁烷-1-甲酸（[18F]-FACBC，也稱作 [18F]-FluCiCl〇Vine)特異性地被氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白攝取，并且已經(jīng)顯示有希望用于使用正電 子發(fā)射斷層攝影（PET)進(jìn)行腫瘤成像。
[0003] [18F]-FACBC的已知合成從提供受保護(hù)的前體化合物I-(N-(叔丁氧基羰基）氨 基）-3_[((三氟甲基）磺?；┭趸鵠-環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯開始。在除去兩個保護(hù)基團(tuán) 之前首先將該前體化合物用[ 18F]-氟標(biāo)記：
【權(quán)利要求】
1. 制備1-氨基-3-[18F]_氟環(huán)丁烷甲酸（[18F]-FACBC)的方法，其中所述方法包括： (a) 提供吸附到固相的式II化合物：
其中： PG1為羧基保護(hù)基團(tuán)；且PG2為胺保護(hù)基團(tuán)； (b) 使所述吸附的式II化合物與PG1去保護(hù)劑反應(yīng)； (c) 在所述反應(yīng)步驟（b)之后將所述PG1去保護(hù)劑送到廢物； (d) 使洗脫溶液穿過所述固相以得到式III的洗脫化合物：
(e) 使在步驟（d)中得到的所述式III的洗脫化合物與PG2去保護(hù)劑反應(yīng)以得到包含 [18F]-FACBC的反應(yīng)混合物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述[18F]-FACBC為反-1-氨基-3-[18F]_氟環(huán)丁烷甲酸 (反-[18f]-facbc):
其中PG1和PG2如在權(quán)利要求1中所定義。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中PG1為乙基。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中PG2為叔丁氧基羰基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述固相為tC18固相提?。⊿PE)管柱。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中所述PG1去保護(hù)劑為NaOH。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中所述PG2去保護(hù)劑為HCl。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述洗脫溶液為水。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述提供步驟（a)包括： Q)使式I前體化合物：
與合適的[18F]氟化物的來源反應(yīng)； 其中： LG為離去基團(tuán)； PG1如權(quán)利要求1或3所定義；且PG2如權(quán)利要求1或4所定義； 以得到包含所述式II化合物的反應(yīng)混合物； (ii)將在步驟（i)中得到的反應(yīng)混合物施用到固相，使得所述式II化合物變得吸附 到所述固相上，其中所述固相如權(quán)利要求1或5中所定義。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述式I化合物為式Ia化合物：
其中LG如權(quán)利要求7中定義，PG1如權(quán)利要求1或3中定義，且PG2如在權(quán)利要求1或 4中定義。
11. 權(quán)利要求9或10的方法，其中LG為三氟甲烷磺酸。
12. 權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其包括，純化在步驟（e)中得到的所述反應(yīng)混合 物以得到基本上純的[18f]-facbc的另一步驟（f)。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟（f)包括進(jìn)行包括使所述反應(yīng)混合物穿過親水親脂 平衡（HLB)的固相的第一純化步驟。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中步驟（f)還包括進(jìn)行包括使所述反應(yīng)混合物穿過氧化鋁 固相的第二純化步驟。
15. 權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其為自動的。
16. 用于進(jìn)行權(quán)利要求1-8中任一項的方法的系統(tǒng)，其包括： (a) 如在權(quán)利要求1或5中定義的固相； (b) 如在權(quán)利要求1或6中定義的PG1去保護(hù)劑的來源； (C)如在權(quán)利要求1或8中定義的洗脫溶液的來源； (d) 如在權(quán)利要求1或7中定義的PG2去保護(hù)劑的來源； (e) 反應(yīng)容器；和 (f) 廢物裝置； 其中所述系統(tǒng)還包括容許如下序貫流動的裝置： ⑴從（e)到（a); (ii) 從（b)到（a); (iii) 從（a)至Ij(f); (iv) 從（c)經(jīng)（a)到（e);和 (V)從（d)到（e)。
17. 用于進(jìn)行權(quán)利要求9-11中任一項的方法的系統(tǒng)，其包括權(quán)利要求16的系統(tǒng)并且還 包括： (g) 所述式I前體化合物的來源；和 (h) [18F]氟化物的來源。
18. 用于進(jìn)行權(quán)利要求12-14中任一項的方法的系統(tǒng)，其包括權(quán)利要求16的系統(tǒng)并且 還包括：（i)用于純化在步驟（e)中得到的所述反應(yīng)混合物以得到基本上純的[18F]-FACBC 的裝置。
19. 權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其中所述純化裝置包括HLB固相和任選的氧化鋁固相。
20. 在自動合成設(shè)備上進(jìn)行權(quán)利要求1-8中任一項的方法的盒，其中所述盒包括權(quán)利 要求16的系統(tǒng)。
21. 在自動合成設(shè)備上進(jìn)行權(quán)利要求12-14中任一項的方法的盒，其中所述盒包括權(quán) 利要求19的系統(tǒng)。
【文檔編號】C07C227/20GK104507905SQ201380041838
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月9日
【發(fā)明者】斯瓦德貝格 A., 賴因 O., 斯米茨 R. 申請人:通用電氣健康護(hù)理有限公司