專利名稱：吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制備方法和抗增殖的用途。
背景技術(shù)：
IH-吲哚-2，3-ニ酮(靛紅，isatin)及其衍生物是ー類重要的雜環(huán)化合物，其C3位易受親核試劑的進攻，從而形成各種各樣3-取代的吲哚-2-酮衍生物[Vine，K. L.;しytotoxic ana anticancer activities oi isatin and its derivatives acomprehensive review from 2000-2008. Anti-cancer agents Med.Chem. 2009，9(4)，397-414]。一些吲哚-2-酮衍生物顯示出了良好的抗腫瘤活性，例如，以吲哚-2-酮為骨架的化合物 SU-5416 (Semaxanib) [Abadi，A. H. ;Abou_Seri，S. M. ; Ab del-Rahman，D. E.；Klein，し.；Lozach， 0. ；Meijer, L.Synthesis oi 3_substituted_2_oxoindole analoguesand their evaluation as Kinase inhibitors, anticancer and antiangiogenicagents. Eur. J. Med. Chem. 2006，41，296-305.]可作為血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascularendothelial growth factor receptor, VEGFR)激酶抑制劑，抑制腫瘤細胞的增埴，目前已進入II期臨床試驗階段。SU-11248 (Sunitinib)是ー個多靶點酪氨酸激酶抑制齊U，可對VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR- a、PDGFR-^和其他酪氨酸激酶產(chǎn)生特異性抑制作用，于2006年被美國FDA批準用于治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎癌[MaskelI, L ;Blanche，E. A. ;Colucci，M. A. ；Whatmorea,J. L. ；Moody, C.J. Synthesis and evaluation of prodrugs for anti-angiogenicpyrroIylmethyIidenyI oxindoles. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，1575-1578)]。 而與SU-5416及SU-11248結(jié)構(gòu)類似的化合物SU-6668可作為血小板源性生長因子受體(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)酪氨酸激酶抑制劑(Kammasud，N. ；Boonyarat, C. ;Tsunoda，S. ；Sakurai, H. ;Saiki，I. ;Griersond，D. S. ;Vajraguptaa，0. Novel inhibitor for fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase. Bioorg.Med. Chem. Lett, 2007，17，4812-4818)。此外，文獻(Vine, K. L ；Locke, J. M. ;Ranson，M.；Pyne, S. G. and Bremner, J.B.In vitro cytotoxicity evaluation of some substitutedisatin derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2007，15，931-938)報道，ロ引哚 ~2~ 酮衍生物的細
胞毒活性隨結(jié)構(gòu)的改變而不同。
權(quán)利要求
1.如式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物
2.如權(quán)利要求I所述的衍生物，其中，R4、R5、R6和R7、或者Rn、R12、R13、R14和R15中所述的鹵素選自氟、氯、溴、或碘。
3.如權(quán)利要求I所述的衍生物，其中，R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、羥基、甲基、或甲氧基。
4.如權(quán)利要求I所述的衍生物，其中，Rn、R12、R13、R14和R15各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、羥基、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
5.如權(quán)利要求I所述的衍生物，式(I)化合物為式(IV)所示的化合物，
6.如權(quán)利要求I所述的衍生物，式⑴化合物是式(V)所示的化合物，
7.如權(quán)利要求I所述的衍生物，選自下列化合物 N’ - (2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-甲基-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼；N’ - (5-溴-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5，7- ニ溴-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氟-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-硝基-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (4-溴-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (4-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (6-溴-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (6-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (4-甲氧基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (4-甲基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (2-甲基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ -(5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-(2，4-ニ甲基苯基)哌嗪_1_硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (4-氯苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (4-氯苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N，-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-(2，4-ニ氯苯基)哌嗪_1_硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (4-氟苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N，- (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (2-氟苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N，-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-(2，4-ニ氟苯基)哌嗪_1_硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (4-硝基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4- (2-硝基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； 或N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼。
8.權(quán)利要求I至7中任一項權(quán)利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制備方法，包括式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，從而得到式(I)化合物
9.ー種包含權(quán)利要求I至7中任一項權(quán)利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的藥用組合物。
10.權(quán)利要求I至7中任一項權(quán)利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物，其中，R4、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14和R15的定義詳見說明書。此外，還公開了上述化合物的制備方法、其藥用組合物。該通式(I)所示的化合物對人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)和人結(jié)腸癌(HCT-116)細胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K31/496GK102653521SQ20121012847
公開日2012年9月5日 申請日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月27日
發(fā)明者吳未堯, 廖薊, 曹勝利, 林慧慧, 許興智, 高曼 申請人:首都師范大學(xué)