作為凝血因子xia抑制劑的二氫吡啶酮p1的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(VIII)化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所有變量都根據(jù)本文所定義。所述化合物為選擇性凝血因子XIa抑制劑或FXIa與血漿激肽釋放酶的雙重抑制劑。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，及使用其治療血栓栓塞性及/或炎性疾病的方法。
【專利說明】作為凝血因子XlA抑制劑的二氫吡啶酮P1
[【技術(shù)領(lǐng)域】]
[0001] 本發(fā)明總體是關(guān)于新穎大環(huán)化合物及其類似物（其是凝血因子XIa及/或血漿激 肽釋放酶的抑制劑）、含有所述化合物的組合物及使用其（例如）治療或預(yù)防血栓栓塞性疾 病或治療與糖尿病性視網(wǎng)膜病及糖尿病性黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管滲透性的方法。
[0002] [發(fā)明背景]
[0003] 盡管可利用抗凝血劑（例如華法林（warfarin，COUMADIN? )、肝素、低 分子量肝素（LMWH)及合成五糖）及抗血小板劑（例如阿司匹林（aspirin)及氯格雷 (clopidogreLPLAVIX?)，但血栓栓塞性疾病仍是發(fā)達(dá)國家中死亡的主要病因。口服抗 凝血劑華法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原的轉(zhuǎn)譯后突變，且已證實(shí)可有效地用于 靜脈及動脈血栓形成二者。然而，其應(yīng)用受限，此乃因其治療指數(shù)較窄，起效較為緩慢，具有 諸多膳食及藥物相互作用，且需要進(jìn)行監(jiān)測及劑量調(diào)節(jié)。因此，研究及研發(fā)用于預(yù)防及治療 寬范圍血栓栓塞性疾病的安全且有效的口服抗凝血劑已變得愈加重要。
[0004] 一種方式是通過靶向凝血因子XIa(FXIa)的抑制來抑制凝血酶產(chǎn)生。凝血因子 XIa是參與血液凝固的調(diào)控的血漿絲氨酸蛋白酶，其在活體內(nèi)是通過使組織凝血因子（TF) 與凝血因子VII(FVII)結(jié)合以產(chǎn)生凝血因子VIIa(FVIIa)來起始。所得TF=FVIIa復(fù)合物 活化凝血因子IX(FIX)及凝血因子X(FX)以導(dǎo)致產(chǎn)生凝血因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少 量凝血酶的轉(zhuǎn)變路徑由組織凝血因子路徑抑制劑（TFPI)關(guān)閉的前，所產(chǎn)生的FXa催化此路 徑的轉(zhuǎn)變。凝血過程然后經(jīng)由催化量的凝血酶對凝血因子V、VIII及XI的反饋活化進(jìn)一 步擴(kuò)散。（Gailani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. ,27:2507-2513(2007)。） 所得凝血酶爆發(fā)物將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白（所述纖維蛋白發(fā)生聚合以形成 血塊的結(jié)構(gòu)框架），且活化作為凝血的關(guān)鍵細(xì)胞組份的血小板（Hoffman,M.,Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003))。因此，凝血因子XIa在此擴(kuò)增循環(huán)的擴(kuò)散中發(fā)揮關(guān)鍵作用且由 此是用于抗血栓形成療法的吸引性目標(biāo)。
[0005] 血楽前激肽釋放素是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的酶原且以35μg/mL至50μg/ mL存在于血漿中。基因結(jié)構(gòu)類似于凝血因子XI?？偟?，血漿激肽釋放酶的氨基酸序列 與凝血因子XI具有58%的同源性。人們認(rèn)為，血漿激肽釋放酶在眾多發(fā)炎性病癥中起 作用。血楽激肽釋放酶的主要抑制劑為絲氨酸蛋白酶抑制蛋白（serpin)Cl酯酶抑制 齊IJ。呈現(xiàn)Cl酯酶抑制劑遺傳缺陷的患者患有遺傳性血管水腫（HAE)，其引起面部、手、咽 喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發(fā)作期間形成的泡含有大量血漿激肽釋放酶， 其裂解高分子量的激肽原釋放緩激肽從而導(dǎo)致血管滲透性增加。已顯示，使用大蛋白質(zhì) 血漿激肽釋放酶抑制劑的治療可通過預(yù)防引起血管滲透性增加的緩激肽的釋放來有效 治療HAE(A.Lehmann"Ecallantide(DX-88)，aplasmakallikreininhibitorforthe treatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pump cardiothoracicsurgery"ExpertOpin.Biol.Ther. 8,第 1187-99 頁）。
[0006] 血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在患有晚期糖尿病性黃斑水腫的患者中異常豐富。 最近已公開，血漿激肽釋放酶造成糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管功能障礙（A.Clermont等人 "Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinal thickeningindiabeticrats'Diabetes, 2011,60,第 1590-98 頁）。此外，給予血楽激膚 釋放酶抑制劑ASP-440改善糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管滲透性及視網(wǎng)膜血流異常二者。因 此，血漿激肽釋放酶抑制劑應(yīng)可用作降低與糖尿病性視網(wǎng)膜病及糖尿病性黃斑水腫相關(guān)的 視網(wǎng)膜血管滲透性的治療。都與血漿激肽釋放酶相關(guān)的糖尿病的其他并發(fā)癥（例如大腦出 血、腎病、心肌病及神經(jīng)病變）還可視為血漿激肽釋放酶抑制劑的靶。
[0007]目前，尚未有小分子合成血漿激肽釋放酶抑制劑經(jīng)批準(zhǔn)用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。根據(jù)已對 艾卡拉肽（Ecallantide)所報導(dǎo)，大蛋白質(zhì)血漿激肽釋放酶抑制劑呈現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險。 因此，本領(lǐng)域仍需要抑制血漿激肽釋放酶、不引起過敏癥且可口服利用的化合物。此外，先 前技術(shù)中的所述分子的特征在于高極性且可離子化的胍或脒官能基。本領(lǐng)域熟知所述官能 基可限制腸道滲透性且因此限制口服利用度。
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【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008] 本發(fā)明提供新穎大環(huán)化合物、其類似物，包含其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽或溶劑合物，其可用作絲氨酸蛋白酶、尤其凝血因子XIa及/或血漿激肽釋放酶 的選擇性抑制劑。
[0009] 本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物的方法及中間體。
[0010] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的載體及至少一種本發(fā)明化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0011] 本發(fā)明化合物可用于治療及/或預(yù)防血栓栓塞性疾病。
[0012] 本發(fā)明化合物可用于治療與糖尿病性視網(wǎng)膜病及糖尿病性黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng) 膜血管滲透性。
[0013] 本發(fā)明化合物可用于療法（therapy)中。
[0014] 本發(fā)明化合物可用于制造用來治療及/或預(yù)防血栓栓塞性疾病的藥物。
[0015] 本發(fā)明化合物可單獨(dú)、與本發(fā)明的其他化合物組合、或與一種或多種、優(yōu)選一種至 兩種其他藥物組合使用。
[0016] 本發(fā)明的所述特征及其他特征將隨本揭示內(nèi)容的繼續(xù)以展開形式闡述。
[0017][實(shí)施方式]
[0018]I.本發(fā)明化合物
[0019] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明尤其提供式（VIII)化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，
[0020]
【權(quán)利要求】
1. 式（VIII)所示化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自： ? · -
' ' - 7 --為任選具有的鍵； R1獨(dú)立地選自H、羥基及C η烷基； R2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自H及羥基； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、OC ^烷基及CN ; R8a獨(dú)立地選自H、F、Cl及&; 儼獨(dú)立地選自H及F ;且 儼獨(dú)立地選自H、F及C1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其具有式（IX)，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可 接受的鹽， 其中：
R1獨(dú)立地選自H及甲基； R2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自H及羥基； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、OC ^烷基及CN ; R8a獨(dú)立地選自H、F、Cl及&; 儼獨(dú)立地選自H及F ;且 儼獨(dú)立地選自H、F及C1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中： R4SH; 1^獨(dú)立地選自H、F及Br ; 儼為F ;且 儼獨(dú)立地選自H、F及C1。
5. 藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可 接受的載體或稀釋劑。
6. 治療和/或預(yù)防血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括：對需要的病人給藥治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，所述血栓栓塞性疾病是選自動脈心血管血栓栓塞性 疾病、靜脈心血管血栓栓塞性疾病、及心室或外周循環(huán)中的血栓栓塞性疾病。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述血栓栓塞性疾病選自：不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀 動脈綜合征、心房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、外周閉塞性動脈 疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動 脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、以及因醫(yī)療植入物、器械或程序中的血液暴露于人造 表面從而促使血栓形成而引起的血栓形成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽，用于在療法中使用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽在制備用于治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自實(shí)施例1-29。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其選自實(shí)施例1-29的子集。
【文檔編號】C07D401/04GK104520289SQ201380041362
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月3日
【發(fā)明者】楊武, J·R·科爾特, P·J·吉利根, D·J·P·P·平托, W·R·尤因, 王裕豐 申請人:百時美施貴寶公司