一種合成醋酸格拉替雷的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種合成醋酸格拉替雷的方法。該方法通過(guò)加入一種不參與聚合反應(yīng)的縛酸劑，消耗掉氨基酸NCA吸附的氯化氫氣體，然后再加入二乙胺引發(fā)劑，這樣得到的全保護(hù)格拉替雷的平均分子量可以非常方便的控制在一定范圍內(nèi)，從而更穩(wěn)定地控制了醋酸格拉替雷的品質(zhì)，提高了產(chǎn)品的合格率。
【專利說(shuō)明】一種合成醋酸格拉替雷的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種醋酸格拉替雷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]醋酸格拉替雷，英文名稱為Glatiramer acetate,是一種用于治療多發(fā)性硬化癥的人工合成多妝混合物(Μ.M.Mouradain, Pharmacology&Therapeutics，98，245-255，2003)。醋酸格拉替雷(又稱共聚物_1)是一個(gè)由丙氨酸、谷氨酸、賴氨酸和酪氨酸組成的隨機(jī)聚合物。它的氨基酸摩爾比大約為0.392~0.462:0.129~
0.153:0.300~0.374:0.086~0.100，平均分子量大約為4700~11000道爾頓。醋酸格拉替雷的結(jié)構(gòu)如下式所示:
[0003](Glu, Ala, Lys, Tyr) x.xCH3C00H。
[0004]醋酸格拉替雷或共聚物-1的合成方法已經(jīng)在美國(guó)專利3849550,5800808，5981589，6048898，6054430，6342476，6362161等專利中進(jìn)行了描述。該合成方法是通過(guò)L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸- Y-芐酯、L- ε -三氟乙?；?賴氨酸的N-甲酸酐(NCA)在無(wú)水1，4-二氧六環(huán)中，使用二乙胺引發(fā)進(jìn)行隨機(jī)聚合，以產(chǎn)生受保護(hù)的多肽。Y-芐基基團(tuán)的脫保護(hù)是通過(guò)室溫下在溴化氫/乙酸中攪拌受保護(hù)的多肽來(lái)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，該條件也可以切割共聚物。下一步通過(guò)哌啶處理可以脫除ε-三氟乙酰基。最后通過(guò)透析純化共聚物，得到醋酸格拉替雷。
[0005]合成醋酸格拉替雷的第一步聚合反應(yīng)是以二乙胺為引發(fā)劑進(jìn)行的隨機(jī)聚合反應(yīng)，因此引發(fā)劑的多少直接影響到形成多肽的摩爾量，也就影響到多肽的平均分子量的大小。
[0006]由于該聚合所使用的L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-Y -芐酯、L- ε -三氟乙?；?賴氨酸的NCA往往是由相應(yīng)的氨基酸和光氣(或雙光氣、三光氣)反應(yīng)得到的，因此這四種氨基酸的NCA往往都吸附有相當(dāng)量的氯化氫氣體(反應(yīng)的副產(chǎn)物，見(jiàn)反應(yīng)式I)。而聚合反應(yīng)的引發(fā)劑可以和氯化氫氣體反應(yīng)生成二乙胺鹽酸鹽，從而失去引發(fā)聚合反應(yīng)的能力。因此引發(fā)劑二乙胺的實(shí)際發(fā)生作用的量是投料量減去被氯化氫氣體消耗掉的量。又由于每批次氨基酸NCA所吸附的氯化氫氣體量不同，因此最后起引發(fā)作用的二乙胺的量就非常難以控制，最終造成聚合反應(yīng)的產(chǎn)物(全保護(hù)格拉替雷)的平均分子量不能穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，最終造成產(chǎn)品的合格率無(wú)法得到保證。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步驟: 1)在極性非質(zhì)子溶劑中，在縛酸劑和引發(fā)劑存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-Y -芐酯、L- ε -三氟乙酰基-賴氨酸的N-甲酸酐(NCA)，以形成全保護(hù)的格拉替雷； 2)將酸溶液加入到步驟I)形成的全保護(hù)的格拉替雷中，以形成三氟乙?；窭胬祝? 3)將IM哌啶水溶液加入到步驟2)形成的三氟乙?；窭胬字?，以形成格拉替雷粗品；以及 4)經(jīng)透析純化獲得醋酸格拉替雷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的酸溶液選自乙酸、鹽酸、溴化氫、氫氟酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸以及它們一種或幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟2)中所述的酸溶液為溴化氫乙酸溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟2)中所述的酸溶液的重量百分濃度為29~35%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟2)中所述的酸溶液的重量百分濃度為31%。
6.根據(jù)權(quán)利要求 1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟I)中所述的縛酸劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-1^一烯(DBU)、吡啶、1-甲基哌啶以及它們一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的縛酸劑為氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、三乙胺或吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟I)中所述的引發(fā)劑為二乙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟I)中所述的非質(zhì)子溶劑為1，4- 二氧六環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟I)中所述的全保護(hù)格拉替雷的平均分子量的測(cè)量方法為凝膠滲透色譜法(Gel Permeation Chromatography,簡(jiǎn)稱GPC )。
【文檔編號(hào)】C07K1/06GK103641897SQ201310617060
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月27日
【發(fā)明者】李國(guó)弢, 向闖南, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司