專利名稱：Ras和HDAC雙重抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明藥物領(lǐng)域，具體涉及可作為Ras和HDAC雙重抑制劑的羥肟酸類法尼基硫代水楊酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，尤其涉及在預(yù)防、延緩或治療Ras或HDAC單獨或兩者同時參與介導(dǎo)的疾病，特別是在腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
全反式法尼基硫代水楊酸(簡稱:FTA，商品名:Salirasib)作為新的基于法尼基轉(zhuǎn)移酶的Ras蛋白抑制劑，與體內(nèi)細胞膜上法尼基半胱氨酸相似，能夠競爭性取代F-Ras和F-Ras突變蛋白與半乳凝素結(jié)合，抑制由Ras引發(fā)下游信號通路Z(包括Raf和PI3K信號通路)和mT0R(腫瘤發(fā)生的刺激器，它能夠依靠或者獨立地打開PI3K信號通路)，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長。研究表明，F(xiàn)TA可以抑制多種腫瘤(腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等)細胞增殖及遷移(Cancer Chemother Pharmacol, 2008, 61 (I):89-96;Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 65(2):235-241;J Thorac Oncol, 2011, 6(8):1435-1437)。FTA雖已處于II期臨床研究，但由于其無法強有力地阻止及逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤發(fā)展進程，且臨床治療效果不高，使用劑量大，臨床上通常需要和其他具有細胞毒作用的抗腫瘤藥聯(lián)合治療。究其原因，可能是單獨對Ras蛋白靶點的抑制難以達到理想的阻斷腫瘤細胞惡性增殖過程，且有可能引起腫瘤耐藥。
權(quán)利要求
1.一種Ras和HDAC雙重抑制劑，其特征是:具有下述通式I的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Ras和HDAC雙重抑制劑，其特征是:所述通式I的結(jié)構(gòu)中的-NH-A-CO-選自如下:-nh-a-co-=-nhch2co-；或者-NH-A-C0-=-NH (CH2)2CO-；或者-NH-A-C0-=-NH (CH2) 3C0_ ；或者-NH-A-C0-=-NH (CH2)4CO-；或者-NH-A-C0-=-NH (CH2) 5C0_ ； 或者
3.一種Ras和HDAC雙重抑制劑，其特征是:具有下述通式II的結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的Ras和HDAC雙重抑制劑，其特征是:所述通式II的結(jié)構(gòu)中的-NH-A-CO-、X和m選自如下組合:-NH-A-C0-=-NHCH2C0-，X=NH, m=3 ； 或者
5.—種權(quán)利要求1所述的Ras和HDAC雙重抑制劑的制備方法，其特征是: 所述通式I制備方法包括以下步驟: A.先將FTA在氯化亞砜作用下制備FTA酰氯(1); B.再與H2N-A-COOMe在三乙胺的二氯甲烷溶液中反應(yīng)得到化合物(2)； C.化合物(2)再與鹽酸羥胺在氫氧化鉀的甲醇溶液下反應(yīng)制得通式I; 通式I反應(yīng)路線如下所示:
6.一種權(quán)利要求3所述的Ras和HDAC雙重抑制劑的制備方法，其特征是: 所述通式II制備方法包括以下步驟: A.將化合物(2)在含有NaOH的甲醇溶液中水解得到化合物(3)； B.化合物(3)在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，與HX(CH2)mCOOMe反應(yīng)生成化合物(4)； C.最后化合物(4)與鹽酸羥胺在氫氧化鉀的甲醇溶液下反應(yīng)制得通式II； 通式II反應(yīng)路線如下所示:
7.一種藥物組合物，其特征是:是含有通式I或II化合物的藥物組合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的Ras和HDAC雙重抑制劑在制備治療慢性炎癥和治療肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、胃癌的腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.一種權(quán)利要求3所述的Ras和HDAC雙重抑制劑在制備治療慢性炎癥和治療肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、胃癌的腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種Ras和HDAC雙重抑制劑及其制備方法和用途，具有通式Ⅰ、Ⅱ的結(jié)構(gòu)，可用于制備治療慢性炎癥和治療肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、胃癌的腫瘤的藥物。
文檔編號C07C323/62GK103113274SQ201310028119
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月25日
發(fā)明者凌勇, 楊宇民, 王新楊, 肖幼安, 王志強, 豐楠楠, 顏森森, 惠易 申請人:南通大學(xué)