專利名稱：4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法
4- [ (4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬醫(yī)藥產(chǎn)品的制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種利匹韋林重要中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及4-[ (4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法。
背景技術(shù)：
利匹韋林(rilpivrine)是由美國Tibotec公司開發(fā)的新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitor, NNRTI),用于艾滋病的治療， 商品名為Edurant，于2011年5月20日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，具有易合成、抗病毒活性強(qiáng)、 口服生物利用度高、安全性好等特點(diǎn)。
已有的合成路線主要是以對胍基苯腈和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在NMP中先環(huán)合，生成中間態(tài)，再脫羧成4-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈(US20080171878A1)。再由三氯氧磷直接氯代反應(yīng)成最終產(chǎn)物。該制備方法中對胍基苯腈和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯環(huán)合十分簡單，但脫羧過程需要需要長時(shí)間的高溫反應(yīng)。在長時(shí)間的高溫反應(yīng)生產(chǎn)的能耗高，產(chǎn)物高溫下不穩(wěn)定，氯代反應(yīng)中由于三氯氧磷的用量較大，后處理比較麻煩，生產(chǎn)危險(xiǎn)性較高。反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1. 4-[ (4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制備方法包裹如下步；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第一步中，式I所示的對胍基苯腈與NN，二甲氨基丙烯酸酯在溶劑一中反應(yīng)，所述的溶劑一選自水、甲苯、NMP、二甲苯、DMS0、DMF、乙醇中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第一步中，式I所示的對胍基苯腈、NN，- 二甲氨基丙烯酸酯投料的物質(zhì)的量的比為 I 1.0 2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第一步中，所述溶劑一的用量為所投式I所示的對氨基苯腈投料量的4-20倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第一步中，所述的反應(yīng)溫度為70-140°C，反應(yīng)時(shí)間為7-26小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第二步中，所述第一步得到的4-[(4_羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈與縛酸劑、三氯氧磷反應(yīng)，在溶劑二中反應(yīng)，所述溶劑二選自甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯中的一種；所述縛酸劑選自三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺、二甲基乙胺中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第二步中，式II所示的4-[(4_羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈、縛酸劑、三氯氧磷投料的物質(zhì)的量的比為1:1. 05 1. 4:1. 05 1. 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第二步中，所述反應(yīng)溫度保持在80-95°C，反應(yīng)I飛小時(shí)。1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，包括如下步驟
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第二步中，所述反應(yīng)溫度保持在90°C，反應(yīng)I飛小時(shí)，反應(yīng)完全。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，其特征在于，所述第二步中，所述反應(yīng)液分離純化的具體步驟是將反應(yīng)液在(T5°C下調(diào)pH到7-8 ;過濾，將濾餅水洗并烘干得到粗品；所得粗品再用含四氫呋喃和水的混合溶劑重結(jié)晶，得到純品式III所示4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制備方法，該制備方法使用NN,-二甲氨基丙烯酸酯與對胍基苯腈反應(yīng)生成II，再與當(dāng)量級(jí)的三氯氧磷的氯代反應(yīng)生成目的產(chǎn)物。該制備方法能夠提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量，降低成本，操作簡便，是適合工業(yè)化生產(chǎn)的利匹韋林中間體的合成路線。
文檔編號(hào)C07D239/42GK103058936SQ20131002812
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月23日
發(fā)明者吳紹偉, 何國金, 韓斌, 樓科俠 申請人:寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司