作為酪氨酸激酶抑制劑的氮雜吲哚衍生物的制作方法
【專利摘要】本披露提供了作為酪氨酸激酶抑制劑的多種化合物及藥學(xué)上可接受的鹽，具體地是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、JAK3、TEC、Btk、以及TXK并且因此對(duì)于通過(guò)酪氨酸激酶的抑制可治療的疾?。ɡ绨┌Y和炎性疾?。ɡ珀P(guān)節(jié)炎）、等）的治療是有用的。在此還提供了包含此類化合物及藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及用于制備此類化合物及藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
【專利說(shuō)明】作為酪氨酸激酶抑制劑的氮雜吲哚衍生物
[0001]本披露提供了為酪氨酸激酶抑制劑的多種化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，具體地是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、JAK3、TEC、BTK、以及TXK并且因此對(duì)于通過(guò)酪氨酸激酶的抑制可治療的疾病(例如癌癥和炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎)、等)的治療是有用的。還提供了包含此類化合物的藥物組合物以及用于制備此類化合物的方法。
[0002]人類基因組包含至少500個(gè)編碼蛋白激酶的基因。這些激酶中的許多已經(jīng)牽涉到人類疾病中，并且由此表示有潛在吸引力的治療靶點(diǎn)。例如，EGFR在乳癌、頭頸癌中過(guò)表達(dá)并且這種過(guò)表達(dá)與差的存活率相關(guān)(參見(jiàn)Do N.Y.(杜),等人，Expression of c-erbBreceptors, MMPs and VEGF in squamous cell carcinoma of the head and neck.(“c-erbB受體、MMP以及VEGF在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)”)0ncol Rep.(《腫瘤學(xué)報(bào)告》)8 月，12:229-37.2004 以及 Foley J.(福利)，等人，EGFR signaling in breast cancer:badto the bone (“EGFR在乳癌中發(fā)出的信號(hào):壞到骨頭”).Semin Cell Dev Biol.(《細(xì)胞及發(fā)育生物學(xué)討論會(huì)文集》)21:951-60.2010)。Her2, EGFR家族的另一個(gè)成員，也在高達(dá)30%的乳癌中放大或過(guò)表達(dá)，也與差的存活率相關(guān)(參見(jiàn)，Murphy C.G (墨菲)，Modi S.(莫迪)HER2breast cancer therapies: a review.(“HER2 乳癌療法:綜述，，)Biologies (《生物學(xué)》)3:289-301.2009)。HER4，也在EGFR家族中，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(4)中過(guò)表達(dá)。其他研究示出了 HER4在某些癌癥中的減少的表達(dá)且提示了腫瘤抑制活性(參見(jiàn)，ThomassonM (托馬森)，等人，ErbB4is downregulated in renal cell carcinoma—a quantitativeRT-PCR and immunohistochemical analysis of the epidermal growth factor receptorfamily.(“ErbB4在腎細(xì)胞癌中被下調(diào)-表皮生長(zhǎng)因子受體家族的定量RT-PCR以及免疫組織化學(xué)分析”)Acta Oncol.(《腫瘤學(xué)報(bào)》)43:453-9.2004)。全部數(shù)據(jù)都支持EGFR家族成員在癌癥中起作用。ITK，TEC激酶家族的一個(gè)成員，參與T細(xì)胞和肥大細(xì)胞的激活(參見(jiàn)Iyer A.S.(基斯納)等人，Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2InducibIe Tcell Kinase (Itk) and Bruton’s Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fe {epsilon}Rl-dependent Mast Cell Responses.(“Tec家族激酶白細(xì)胞介素_2的缺失可誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶(Itk)以及布魯頓(Bruton)`酪氨酸激酶(Btk)嚴(yán)重?fù)p傷Fc{ ε }RI_依賴性肥大細(xì)胞應(yīng)答”)J.Biol Chem.(《生物化學(xué)雜志》)；286:9503-13.2011)并且在炎癥性免疫性疾病(例如哮喘)中是一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。ITK缺陷小鼠是過(guò)敏性哮喘發(fā)展抗性的(參見(jiàn)Sahu N (薩虎)，等人，Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper2cytokineproduction and chemokine-mediated migration.(“對(duì)用于 T 輔助細(xì)胞 2 細(xì)胞因子產(chǎn)生以及趨化因子-介導(dǎo)的迀移的Itk激酶信號(hào)的差別感受性”)J.1mmunol.(《免疫學(xué)雜志》)180:3833-8.2008)。另一個(gè)家族成員，BMX，通過(guò)它在血管內(nèi)皮瘤中的作用參與支持腫瘤血管發(fā)生(參見(jiàn) Tu T (涂)，等人，Bone marrow X kinase-mediated signal transduction inirradiated vascular endothelium.(“在受福射的血管內(nèi)皮中的骨髓X激酶-介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”)Cancer Res.(《癌癥研究》)68:2861-9.2008)并且還在膀胱癌進(jìn)展過(guò)程中漸進(jìn)地上調(diào)(參見(jiàn) Guo S.(郭)，等人，Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in BladderCancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy.(酪氨酸激酶ETK/BMX在膀胱癌中上調(diào)并且在膀胱切除術(shù)患者中預(yù)示預(yù)后不良)PLoS 0ne.6:el7778.2011),提示在這種類型的癌癥中的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。布魯頓酪氨酸激酶(BTK)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡以及淋巴瘤中具有強(qiáng)臨床前驗(yàn)證(pre-clinical validation)(參見(jiàn) Honigberg L.A.(霍尼伯格)等人，The Bruton tyrosine kinase inhibitorPC1-32765blocks B—cell activation and is efficacious in models of autoimmunedisease and B-cell malignancy.(“布魯頓酪氨酸激酶抑制劑PC1-32765阻斷B_細(xì)胞激活并且在自身免疫性疾病以及B-細(xì)胞惡性腫瘤的模型中是有效的”)Proc.Natl.Acad.Sc1.(《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》)107:13075-80.2010)。B淋巴激酶(BLK)通過(guò)遺傳連鎖與多種風(fēng)濕性疾病(包括系統(tǒng)性紅斑性狼瘡以及系統(tǒng)性硬化病)相關(guān)(參見(jiàn)Ito I (伊藤)，等人，Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis.(《FAM167A-BLK 區(qū)與系統(tǒng)性硬化病相關(guān)聯(lián)》)Arthritis Rheum.(《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》)62:890-5.2010)。[0003]JAK3是作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的共有Y鏈?zhǔn)荏w亞基下游的一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶。它對(duì)于響應(yīng)由IL-2、IL-4、IL-5、11-7, IL-9、以及IL-21刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要(參見(jiàn) Shuai K (帥)和 Liu B.(劉)Regulation of JAK-STAT signaling in theimmune system.(JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)”)Nat Rev Immunol.(《自然-免疫學(xué)評(píng)論》)3:900-11.2003 以及 0’SheaJJ (奧謝)等人，A new modality forimmunosuppression: targeting theJAK/STAT pathway.(“一種免疫抑制新模式:革巴向JAK/STAT 通路”)Nat Rev Drug Discov.(《藥物發(fā)現(xiàn)自然評(píng)論》)3:555-64.2004)。與更加廣泛地表達(dá)的其他Jak家族成員相反，JAK3的表達(dá)主要局限于淋巴樣和髓樣細(xì)胞(參見(jiàn)Johnston JA (約翰斯頓)等人，Phosphorylation and activation of the Jak_3Januskinase in response to interleukin-2.(“響應(yīng)于白細(xì)胞介素-2的Jak_3,兩面神激酶的磷酸化與激活”)Nature.(《自然》)370:151-3.1994)。這使得JAK3成為免疫抑制的一個(gè)有吸引力的標(biāo)靶。無(wú)JAK3的人患有惡性復(fù)合免疫缺陷疾病(SCID)。這些個(gè)體展現(xiàn)出具有正常數(shù)量B細(xì)胞的T與NK細(xì)胞循環(huán)的缺乏(參見(jiàn)Pesu M (裴蘇)等人,JAK3, severe combinedimmunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs.(“JAK3,重癥聯(lián)合免疫缺陷，一類新的免疫抑制藥物”)Immunol Rev.(《免疫學(xué)評(píng)論》)203:127-42.2005)。在小鼠中，JAK3缺陷不僅導(dǎo)致T與NK細(xì)胞耗盡，而且也導(dǎo)致B細(xì)胞耗盡(參見(jiàn)Pesu M (裴蘇)等人，JAK3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressivedrugs.(“JAK3，重癥聯(lián)合免疫缺陷，一類新的免疫抑制藥物”)Immunol Rev.(《免疫學(xué)評(píng)論》)203:127-42.2005)。CP-690-550, 一種pan Jak抑制劑，阻斷混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)(參見(jiàn) Kudlacz E (卡德拉茲)等人，The novel JAK_3inhibitor CP-690550is apotent immunosuppressive agent in various murine models.(“新穎的 JAK-3 抑制劑CP-690550在不同鼠類模型中是一種有效的免疫抑制劑”)Am J Transplant.(《美國(guó)移植雜志》)4:51-7.2004)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)(參見(jiàn)Kudlacz E (卡德拉茲)等人，Thenovel JAK_3inhibitor CP_690550is a potent immunosuppressive agent in variousmurine models.(“新穎的JAK-3抑制劑CP-690550在不同鼠類模型中是一種有效的免疫抑制劑”)Am J Transplant.(《美國(guó)移植雜志》)4:51-7.2004)，以及膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型(參見(jiàn) Milici AJ (米勒茲)等人，Cartilage preservation by inhibition of Januskinase3in two rodent models of rheumatoid arthritis.(“在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的兩種嚙齒動(dòng)物模型中通過(guò)抑制兩面神激酶3保留軟骨”)Arthritis Res Ther.(《關(guān)節(jié)炎研究與治療》)10:R141-9.2008)。其他Jak家族成員包括涉及造血生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)的Jak2，以及Jakl和與Jak2組合的Tyk2，它們對(duì)干擾素信號(hào)傳導(dǎo)是重要的并且有助于宿主抵抗力(參見(jiàn) Shuai K (帥)和 Liu B.(劉)Regulation of JAK-STAT signaling in the immunesystem.(“JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)”)Nat Rev Immunol.(《自然-免疫學(xué)評(píng)論》)3:900-11.2003)。
[0004] 靶向Jak通路的多種化合物處于臨床研發(fā)中，但是沒(méi)有一種選擇性針對(duì)單個(gè)Jak家族成員。然而，這些研究提供了 Jak通路在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的臨床驗(yàn)證(參見(jiàn)KrenmerJ (肯默)等人，The oral Jak inhibitor CP-690, 550in combination with methotrexateis efficacious, safe and well tolerated in patients with active rheumatoidarthritis with an inadequate response to methotrexate alone.(“與氨甲蝶呤組合的口服Jak抑制劑CP-690，550在患有對(duì)氨甲喋呤單獨(dú)應(yīng)答不充分的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中是有效、安全且耐受良好的”)Arthritis&Rheum.(《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》)58:4030a.2008)。早在治療起始I周之后即觀察到疾病活性的改進(jìn)，其中早在4周即觀察到ACR20、ACR50以及ACR70中的顯著改進(jìn)。由于安全性的改進(jìn)，選擇性地靶向JAK3的本披露應(yīng)具有優(yōu)于臨床研發(fā)中的其他化合物的顯著改進(jìn)。針對(duì)JAK3抑制的其他臨床應(yīng)用包括腎移植、克羅恩病、銀屑病、以及JAK3-依賴性造血系統(tǒng)惡性腫瘤(參見(jiàn)Ghoreschi K (葛瑞池)等人,Janus kinases in immune cell signaling.(“免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的兩面神激酶”)Immunol Rev.(《免疫學(xué)評(píng)論》)228:273-87.2009)。用CP-690，550對(duì)銀屑病患者進(jìn)行的一個(gè)短期研究證明有效力，提示了在該適應(yīng)癥中可能的效用(參見(jiàn)Boy MG (博伊)等人，Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologiceffect of CP-690, 550in patients with psoriasis.(雙盲法、安慰劑對(duì)照、劑量遞增研究以評(píng)估CP-690，550在患有銀屑病的患者中的藥理效應(yīng)XJInvest Dermatol.(《皮膚學(xué)研究雜志》)129:2299-302.2009)。
[0005]因此，對(duì)于抑制酪氨酸激酶，由此提供對(duì)疾病(例如自身免疫性疾病、血栓栓塞性疾病以及癌癥)的治療的化合物存在需要。本披露可以實(shí)現(xiàn)這種需要以及多種相關(guān)需要。
[0006]在一個(gè)方面中，本披露針對(duì)一種具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(I’ )的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:




2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中具有化學(xué)式(I’)的化合物具有結(jié)構(gòu)(Id):
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中具有化學(xué)式(I’)的化合物具有結(jié)構(gòu)(If):
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中E2是具有化學(xué)式(a)的一個(gè)基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中E2是-P-CH=C(Rb) (EffG)其中P是一個(gè)鍵并且EffG是-C0-NRfRg、- SO2NRhRi (其中Rf和Rh獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基并且Rg和Ri獨(dú)立地是龜*、烷基、取代的烷基、 或亞環(huán)烷基NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氣、烷基、或環(huán)烷基)；或Rf以及Rg和/或Rh以及Ri連同它們附接到其上的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、芳基、或雜芳基，其中所述雜環(huán)氨基、芳基以及雜芳基由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基可任選地取代，這個(gè)或這些取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥基、氛基、硝基、鹵素、齒烷基、鹵代烷氧基、燒硫基、烷基磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中E2是-P-CH=C(Rb)(EffG)其中P是一個(gè)鍵并且 EWG 是-C(0)NRfRg、- SO2NRhRi,-COORj、-S02R’ 或 5-元的雜芳基；其中 R’ 是烷基，Rf 和 Ri獨(dú)立地是氣、或烷基，并且Rg和Rh獨(dú)立地是烷基，由羥基、烷氧基、氣基、燒氣基、或二燒氣基取代的烷基；或￥以及Rg連同它們附接到其上的氮原子一起形成雜環(huán)氨基；所述雜環(huán)氨基以及5-元的雜芳基由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基可任選地取代，這個(gè)或這些取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵素、齒烷基、鹵代烷氧基、烷基磺?；Ⅳ然?、或烷氧基羰基。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中E是-P-CH=C(Rb) (EffG)其中P是一個(gè)鍵并且EffG是-C0-NRfRg、- SO2NRhRi (其中Rf和Rh獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基并且Rg和Ri獨(dú)立地是龜*、烷基、取代的烷基、或亞環(huán)烷基NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氣、烷基、或環(huán)烷基)；或Rf以及Rg和/或Rh以及Ri連同它們附接到其上的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、芳基、或雜芳基，其中所述雜環(huán)氨基、芳基以及雜芳基由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基可任選地取代，這個(gè)或這些取代基獨(dú)立地選自氣、烷基、烷氧基、羥基、氛基、硝基、鹵素、齒烷基、鹵代烷氧基、燒硫基、烷基磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺?；?。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中P’是一個(gè)鍵并且Re是氫、甲基、乙基、2-二甲基氨基乙基或氨乙基。
9.如權(quán)利要求2、4、5、6、或8所述的化合物或鹽，其中R2是?；?。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中R2是-COR其中R是異丙基、異丁基、或叔丁基。
11.如權(quán)利要求2、4、5、6、或8所述的化合物或鹽，其中R2是氨羰基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R2是-C0NHR’其中R’是異丙基、異丁基、或叔丁基。
13.如權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R6和Rki獨(dú)立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、齒烷基、鹵代烷氧基、氰1基、或環(huán)烷基并且Rb是氰1基。
14.如權(quán)利要求2、4、5、6、以及8-12中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中Rb是氰基，L1是NH, Ar3 是:
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中Ar3是:
16.如權(quán)利要求2、4、5、6、8-12、14以及15中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R9是氫并且Riq是氫、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、氰基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氣基丙氧基、2- 二乙氣基乙氧基、3- 二乙氣基丙氧基、2-喊淀-1-基乙氧基、3-喊淀-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-嗎啉-4-基乙氧基、3-嗎啉-4-基丙氧基、2-甲磺?；已趸?、3-甲磺?；趸?、2-羥基乙氧基、或3-羥基丙氧基并且位于由E2取代的碳的鄰位碳上。
17.如權(quán)利要求3或7所述的化合物或鹽，其中L是NH，Rb是氰基并且Ar1是
18.如權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中Ar1是:
19.如權(quán)利要求17或18所述的化合物或鹽，其中R5是氫并且R6是氫、甲基、甲氧基、氯、氟、二氟甲基、氰基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3- 二乙氣基丙氧基、2-喊淀-1-基乙氧基、3-喊淀-1-基丙氧基、2-喊嚷_1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-嗎啉-4-基乙氧基、3-嗎啉-4-基丙氧基、2-甲磺?；已趸?-甲磺?；趸?、2-羥基乙氧基、或3-羥基丙氧基并且位于由E取代的碳的鄰位碳上。
20.如權(quán)利要求2、3、5、7、以及9-16中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中EWG是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、二甲基氨羰基、甲基氨羰基、異丙基氨羰基、叔丁基氨羰基、3-羥基-1-甲基丙基氨羰基、氮雜環(huán)丁-1-基羰基、4_羥基氣雜環(huán)丁 -1-基擬基、吡略燒_1_基擬基、4_乙基喊嚷-1-基擬基、或2，6_ 二甲基嗎啉-4-基擬基。
21.如權(quán)利要求2、3、6、9-12、以及14-18中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中EWG是-CONH2、- CONH甲基、-CONH乙基、-CON(CH3) 2、甲氧羰基、乙氧羰基、甲磺酰基、氮雜環(huán)丁基-1基擬基、嗎啉-4-基擬基、哌嗪-1-基擬基、4-甲基哌嗪-1-基擬基、哌唳-1-基擬基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、二甲基氨基磺?；?、或異噁唑-5-基。
22.一種化合物，該化合物選自下組: 3- (3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基)_2_氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基)_2_氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 3- (3- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-苯基)-2-氰基-N，N- 二甲基-丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基)苯基)-丙烯酰胺； 2-氰基-3-(3-(異丙基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基)苯基)-N，N-二甲基-丙烯酰胺； 3-(4- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-苯基)-2-氰基-N，N- 二甲基-丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基)苯基)-丙烯酰胺； 2-氰基-3-(4-(異丙基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)_N，N-二甲基-丙烯酰胺； 3-(3- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 3- (4- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 3-(3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)_2_甲氧苯基)_2_氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺； 3-(3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)_2_甲基苯基)-2-氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺； 3-(5-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)_2_氯苯基)-2-氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺；3-(5-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)_2_氟苯基)-2-氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺； 3-(5-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)_2_甲基苯基)-2-氰基-N，N-二甲基-丙烯酰胺； 3-(5-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)_2_甲氧苯基)-2-氰基-N，N-二甲基-丙烯酰胺；2-(5- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-吡啶-2-基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；3-(3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯基)_2_氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 3- (4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯基)_2_氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 3-(3_((5H-批咯并[2，3-b]批嗪-2-基)氨基)苯基)-2-氰基-N, N-二甲基丙烯酰胺；3-(4-((5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_2_氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺；3-(3-((5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)_2_氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺； 3-(4-((5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)_2_氰基-N，N- 二甲基丙烯酰胺； 2-氰基-3-(3-(7-異丁?；?5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)苯基)-N，N-二甲基-丙烯酰胺； 2-氰基-3-(4-(7-異丁酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)苯基)-N，N-二甲基-丙烯酰胺； 2-氰基-3- (3- ((7-異丁酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N, N- 二甲基丙烯酰胺； 2-氰基-3- (4- ((7-異丁?；?5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N, N- 二甲基丙烯酰胺； 2-氰基-3- (3- ((7-異丁?；?5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-N, N- 二甲基-丙烯酰胺； 2-氰基-3- (4- ((7-異丁?；?5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-N, N- 二甲基-丙烯酰胺； 2-(3- (2-氰基-3- ( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-異丙基-5H-吡咯并-[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-(4- (2-氰基-3- ( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-異丙基-5H-吡咯并-[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-((3-(2-氰基-3-( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-((4-(2-氰基-3-( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-(3- (2-氰基-3- ( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-N-異丙基-5H-吡咯并-[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺；2- (4- (2-氰基-3- ( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-N-異丙基-5H-吡咯并-[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(3-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_丙烯酰胺； 2-氰基-3-(4-((7-新戍酰-5H-批咯并[2，3-b] -批嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺； 2-氰基-N-甲基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)_丙烯酰胺； 2-(氮雜環(huán)丁燒-1-羰基)-3-(4-((7-新戍酰-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_丙稀臆； 2-(嗎啉-4-羰基)-3- (4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)丙稀臆； 2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基-氨基)_苯基)丙稀臆; 5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[ 2，3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亞甲基)噻唑烷-2，4- 二酮； 2-氰基-3_ (2-氟代-4- ((7-新戍酰-5H-批咯并[2，3-b]批嗪-2-基)氨基)苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(6-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺； 3-(2-氯代-4- (7-新戍酰-5H-批咯并-[2，3-b]批嗪-2-基氨基)苯基)~2~氰基-N，N-二甲基丙烯酰胺； 2-氰基-3_ (3-氟代-4- ((7-新戍酰-5H-批咯并[2，3-b]批嗪-2-基)氨基)苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(5-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺； N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-((4-(2-氰基-3-( 二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(5-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯硫-2-基)丙烯酰胺； 2-氰基-N-異丙基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_丙烯酰胺； 2-氰基-3- (4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N-丙基丙烯酰胺； 2-(哌啶-1-羰基)-3- (4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)_丙烯臆; 2-氰基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_N_乙基-丙烯酰胺； 3-乙基_5-(4-((7-新戊酰-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯亞甲基)噻唑烷-2，4- 二酮； 2-氰基-3- (4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]-吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯； N-(異丙基)-2- ((4- (2-氰基-3-嗎啉-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 2-(甲磺酰)-3-(4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯腈； 3-(4-((7-新戊酰-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)-丙烯腈； 2-((4- (2-氰基-3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 3-甲基-5-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯亞甲基)-噻唑烷_2，4- 二酮； 2-氰基-N-甲基-N-苯基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)氨基)-苯基)-丙烯酰胺； 2-(異噁唑-5-基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)_丙烯臆;
2-(哌嗪e-Ι-羰基)-3-(4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)丙稀臆； 3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)氨基)-苯亞甲基)噻唑烷_2，4-二酮； 3-(2-氨基乙基)-5- (4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯亞甲基)_噻唑烷_2，4-二酮； 2-(噁唑-2-基)-3-(4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)氨基)苯基)_丙烯臆; 3-(4- ((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯腈； 1-氰基-N，N-二甲基-2-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-乙烯氨苯磺胺； 2-((4- (2-氰基-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-(叔丁基)-2- ((4- (2-氰基-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-(叔丁基)-2- ((4- (2-氰基-3-嗎啉-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺；2-氰基-N，N- 二甲基-3- (4- (7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯基)-丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(3-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯基)-丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(3-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)_丙烯酰胺； 2-氰基-N，N-二甲基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)_丙烯酰胺；或其(E)或(Z)同分異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
24.一種在患者體內(nèi)治療通過(guò)激酶的抑制可治療的疾病的方法，該方法包括向需要其的患者給予一種藥物組合物，該組合物包括如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中該激酶是JAK3。
26.如權(quán)利要求24或25中任一項(xiàng)所述的方法，其中該疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病或癌癥并且權(quán)利要求1-22 中所述的化合物或鹽可任選地與一種或多種抗癌劑或消炎劑組合給予。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103502249SQ201280021718
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月17日
【發(fā)明者】D·M·戈德斯坦, K·A·布拉梅爾德, E·瓦納 申請(qǐng)人:普林斯匹亞生物制藥公司