可用作抗菌劑的氟吡啶酮衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及新穎的異羥肟酸衍生物，其作為L(zhǎng)pxC抑制劑的用途，更具體地說(shuō)，其治療細(xì)菌感染的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】可用作抗菌劑的氟吡啶酮衍生物
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明涉及新穎的異羥肟酸衍生物。本發(fā)明還有關(guān)使用這樣的化合物治療細(xì)菌感染(尤其是革蘭氏陰性感染)的方法且有關(guān)含有這樣的化合物的藥學(xué)組合物。
【【背景技術(shù)】】
[0002]革蘭氏陰性細(xì)菌諸如銅綠假單孢菌(Pseudomonas aeruginosa),廣泛性β-乙內(nèi)酸胺酶產(chǎn)生性(ESBL)腸桿菌(Entgerobacteriaceae)及鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)感染是嚴(yán)重的健康問(wèn)題，尤其是醫(yī)院獲得性感染。此外，對(duì)于現(xiàn)存抗生素療法的抗藥性程度高，嚴(yán)重限制治療的選擇。例如，在2002年，來(lái)自重癥監(jiān)護(hù)病房的銅綠假單孢菌(Pseudomonas aeruginosa)感染有33%對(duì)氟喹諾酮具抗藥性，而對(duì)亞胺培南(imipenem)具抗藥性的有22% (CID42:657-68, 2006)。此外，多重抗藥性(MDR)感染也增加，在銅綠假單抱菌(Pseudomonas aeruginosa)情況下，MDR自1992年的4%增至2002年的14%(Biochem Pharm71:991,2006)。
[0003]革蘭氏陰性細(xì)菌獨(dú)特之處在于其外膜含有脂多醣(LPS)，其對(duì)于保持細(xì)胞膜完整性極為關(guān)鍵，且對(duì)于細(xì)菌生存能力為必要條件(Ann.Rev.Biochem76 =295-329,2007中有審閱)。LPS的主要脂質(zhì)組分為脂質(zhì)A，抑制脂質(zhì)A生物合成對(duì)細(xì)菌具致死性。脂質(zhì)A為在細(xì)菌內(nèi)膜的細(xì)胞質(zhì)表面上經(jīng)過(guò)由九種不同酶所組成的路徑合成。這些酶在大部分革蘭氏陰性細(xì)菌中高度保守性。LpxC[UDP-3-0-(R-3-羥基肉豆蘧?；?-N-乙?；咸烟前访撘阴；竇為在脂質(zhì)A生物合成路徑中催化第一個(gè)關(guān)鍵步驟的酶，移除UDP-3-0-(R-3-羥基肉豆蘧?；?-N-乙?；咸烟前返腘-乙?；?。LpxC是一種Zn2 + -依賴(lài)型酶，不具有哺乳動(dòng)物同源性，使其對(duì)于發(fā)展新抗生素而言是一種好的靶標(biāo)。已有報(bào)導(dǎo)指出數(shù)種具有低nM親和性的 LpxC 抑制劑(Biochemistry45:7940-48,2006)。
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【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明公開(kāi)了新穎種類(lèi)的LpxC抑制劑。這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以下式I表示:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1及R2各為甲基。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是氫。
4.如權(quán)利要求2或3的化合物，其中該化合物為實(shí)質(zhì)上純的R-對(duì)映異構(gòu)體。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中T表示可任選被取代的苯基。
6.如權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中D及E兩者皆不存在。
7.如權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物，其中D為鍵。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中E表示環(huán)己基、嘧啶基、三唑基、吡啶基、異噁唑基或環(huán)丙基，其中任一者可任選被取代。
9.下式的化合物:
10.(2R) -4-{5-氟-2-氧代-4-[4-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.(2R) -4- [5-氟-4- (2-氟-4-甲氧基苯基)_2_氧代吡啶-1 (2H)-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物,與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混和。
13.用于治療細(xì)菌感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給予如權(quán)利要求1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物。
14.如權(quán)利要求1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物在制備用于細(xì)菌感染的藥物的用途。
【文檔編號(hào)】C07D405/04GK103443079SQ201280012230
【公開(kāi)日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月7日
【發(fā)明者】M·F·布朗, 車(chē)曄, M·J·梅爾尼克, J·I·蒙哥馬利, M·S·普盧默, L·M·普賴(lài)斯, U·賴(lài)?yán)? 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠