制備核苷化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及了制備核苷類似物的方法。具體地，本發(fā)明公開了一種式I化合物的制備方法，包括步驟：在甲醇中，在還原劑的存在下，將式II化合物進行還原反應，從而得到含式I化合物的反應混合物；以及從所述反應混合物中分離或純化式I化合物，各式中R為氫或氟。所述方法還原反應選擇性高，制得的產(chǎn)品收率高、純度好。且所述方法后處理過程簡單，操作方便，溶劑用量少，生產(chǎn)成本低，三廢排放大幅度減少，符合現(xiàn)代制造EHS的要求，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】制備核苷化合物的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學【技術領域】，具體地，涉及制備核苷類似物的方法，更具體地，涉及拉米夫定或恩曲他濱的制備方法。
【背景技術】
[0002]拉米夫定(Lamivudine、3TC)商品名:賀普丁，化學名稱:(2R-順式)_4_氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟:(a)在甲醇中，存在還原劑時，將式II化合物進行還原反應，從而得到含式I化合物的反應混合物；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑包括=NaBH4和/或KBH4。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法制得的式I化合物，其純度≥ 99.0%。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(a)，還包括以下還原劑處理步驟:1)用酸將還原反應結束后的反應混合物調(diào)節(jié)pH值至4-6;和2)用堿將前一步驟得到的混合物調(diào)節(jié)pH值至7-8。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑處理步驟之后，還包括以下無機鹽去除步驟:3)過濾前一步驟得到的混合物，濃縮濾液，從而得到含式I化合物的濃縮物。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述無機鹽去除步驟之后，還包括以下薄荷醇去除步驟:A)將前一步驟得到的含式I化合物的濃縮物用2-5倍量(體積/濃縮物重量比)的水進行重結晶，去除析出的薄荷醇；或B)將前一步驟得到的含式I化合物的濃縮物溶解于6-10倍量(體積/濃縮物重量比)的水中，用有機溶劑進行萃取，去除薄荷醇。
7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的分離或純化，包括以下分離步驟..i)用酸將還原反應結束后的反應混合物調(diào)節(jié)pH值至4-6；ii)用堿將前一步驟得到的混合物調(diào)PH值至7-8；iii)過濾前一步驟得到的混合物，濃縮濾液，從而得到含式I化合物的濃縮物；和iv)將前一步驟得到的含式I化合物的濃縮物溶于水中，去除薄荷醇后，濃縮水相，從而得到式I化合物粗品。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的分離步驟之后，還包括精制步驟:將前一步驟得到的式I化合物粗品在C1I4烷基醇中重結晶，從而得到經(jīng)精制的式I化合物。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的式I化合物，其純度>99.0%。
10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的還原劑與式II化合物的摩爾比為 1:1-5:1，優(yōu)選 2 :1-4:1。
【文檔編號】C07D411/04GK103450166SQ201210177433
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月31日 優(yōu)先權日:2012年5月31日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 楊小利 申請人:上海迪賽諾藥業(yè)有限公司, 上海迪賽諾化學制藥有限公司, 江蘇普信藥物發(fā)展有限公司