專利名稱：紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。
二
背景技術(shù)：
紫草寧具有殺菌、消炎、抗氧化及腫瘤抑制活性。近年來研究表明，它作為先導(dǎo)物在抑制腫瘤活性的功能分子研究方面具有很大潛力。但是，在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)紫草寧存在溶解性、細(xì)胞毒性等缺點(diǎn)。 Yang Fan 等于 2OO6 年在《International Journal of Cancer))第 Il9 期第1184-1193 頁發(fā)表的 SH-7, A New Synthesized Shikonin Derivative, Exerting ItsPotent Anti-tumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor (SH-7, 一個新的合成得到的紫草寧衍生物，作為拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草寧骨架進(jìn)行修飾的紫草寧衍生物對拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用明顯強(qiáng)于紫草寧，同時(shí)該衍生物能夠抑制體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞S-180，SMMC-7721, BEL-7402以及PC-3四株癌細(xì)胞的生長，這一結(jié)果顯示出了紫草寧酯類衍生物在腫瘤抑制方面具有很好的活性，可作進(jìn)一步的研究。陸群等制備了系列紫草寧衍生物(一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，CN 1199931)，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該類化合物可作為端粒酶抑制劑而發(fā)揮其功能，該系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖，在腫瘤藥物開發(fā)方面有很好的前景，其中SH-12為苯氧乙酰基紫草寧酯類衍生物。Stoner E. J.等人于 I"9 年在《Organic Process Research & Development))第3 期第 145-148 頁發(fā)表的 Synthesis of ABT-378, an HIV Protease Inhibitor andidate Avoiding the Use of Carbodiimides in a Difficult Peptide Coupling (洛匹那韋的合成，一種抗HIV蛋白酶抑制劑的潛在藥物避免使用多肽偶聯(lián)條件下的碳二亞胺)文章表明，通過對第一代抗蛋白酶抑制劑有效藥物利托那韋的定向改造(將利托那韋左側(cè)鏈的噻唑乙酸換成2，6_ 二甲基苯氧乙酸)，成功獲得了新一代抗HIV潛力巨大的明星藥物洛匹那韋。2002 年，Sham H. L.等人在《Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters》第 12 期第3101-3103頁發(fā)表的文章驗(yàn)證了洛匹那韋對HIV蛋白酶的抑制率和在MT-4細(xì)胞中的抗病毒活性。其中，對于HIV蛋白酶的抑制率達(dá)到了 93% ;抗病毒EC50值達(dá)到了 0. 10uM，細(xì)胞毒性IC50值達(dá)到了 17. 8uM。正是苯氧羧酸結(jié)構(gòu)在藥物中發(fā)揮著重要的功能，因此，我們將含有苯氧羧酸的結(jié)構(gòu)分子引入到紫草寧的支鏈羥基上，并通過腫瘤細(xì)胞活性驗(yàn)證該類功能分子具有顯著的腫瘤細(xì)胞抑制活性。
三

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以紫草寧為起始原料，通過半合成獲得一類新穎苯氧羧酸紫草寧酯類衍生物?？鼓[瘤活性表明，該類衍生物對腫瘤細(xì)胞株A875、H印G2、HeLa具有明顯的抑制活性，其中在A875細(xì)胞活性結(jié)果中，2-苯氧丁酸紫草寧酯活性最優(yōu)，IC5tl值達(dá)到了0.963iimol/mL;在H印G2細(xì)胞活性結(jié)果中，3-甲基苯氧乙酸紫草寧酯活性最好，IC5tl值達(dá)到了 0. 282umol/mL ;在HeLa細(xì)胞活性結(jié)果中，4-苯氧基苯乙酸紫草寧酯活性最佳，IC5tl值達(dá)到了 4. 314 u mol/mL本發(fā)明需要解決的問題是提供一類紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制中的應(yīng)用。本發(fā)明的紫草寧酯類衍生物結(jié)構(gòu)通式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物其結(jié)構(gòu)式為
2.據(jù)權(quán)利要求I所述一種紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物的制備方法，其特征是取50mmol的紫草寧和50mmol的相應(yīng)的羧酸溶解在20mL無水二氯甲烷中，于_10°C 0°C繼續(xù)加入催化劑量的N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，TLC跟蹤檢測生成相應(yīng)的酯類衍生物。加入硅膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=I 7柱層析，得相應(yīng)紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物。
3.權(quán)利要求I所述紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。通過合成手段將苯氧基羧酸類藥物中間體引入到紫草寧骨架分子中獲得相應(yīng)酯類衍生物，體外抗腫瘤活性研究表明，苯氧羧酸紫草寧衍生物對腫瘤細(xì)胞株有很強(qiáng)的抑制活性。
文檔編號C07C67/08GK102659593SQ20121012222
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月24日
發(fā)明者劉洪昌, 劉靜, 孔令如, 孔文堯, 張培培, 楊永華, 王小明, 石婧, 郭靖, 黃守程 申請人:南京大學(xué)