專利名稱：：羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、特別是胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病的預(yù)防、治療劑有用的新型羧酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽。
背景技術(shù)：
：糖尿病是以慢性高血糖為主癥的疾病，因胰島素作用的絕對(duì)或相對(duì)不足而發(fā)病。臨床上根據(jù)其特征分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，胰(3細(xì)胞的胰島素分泌下降是主要的發(fā)病原因之一，特別是能夠觀察到由早期的胰島素分泌障礙導(dǎo)致的餐后高血糖。最近，通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)確認(rèn)，對(duì)于抑制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病及進(jìn)展，餐后高血糖的矯正是很重要的。另外，報(bào)告了在僅有餐后高血糖的時(shí)期內(nèi)動(dòng)脈硬化就發(fā)病、以及餐后輕度高血糖的持續(xù)會(huì)增加心血病疾病等原因造成的死亡率。餐后高血糖即使是輕度的，也是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)以上見解，已經(jīng)開始認(rèn)識(shí)到對(duì)餐后高血糖進(jìn)行藥物治療的必要性。目前，作為胰島素分泌促進(jìn)劑，磺酰脲(SU)制劑是主流，但是已知其容易引起低血糖，并且長(zhǎng)期給藥時(shí)會(huì)因胰臟疲勞引起繼發(fā)無效。另外，SU制劑對(duì)于餐間的血糖控制是有效的，但是難以抑制餐后的高血糖。GPR40是作為脂肪酸的受體被鑒定的高表達(dá)于胰臟(3細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體，據(jù)報(bào)道其參與脂肪酸的胰島素分泌作用(非專利文獻(xiàn)1)。因此，GPR40受體激動(dòng)劑基于胰島素分泌促進(jìn)作用，可望矯正餐后高血糖，因而作為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其臨界型(糖耐量、空腹血糖異常)輕度糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。專利文獻(xiàn)1報(bào)告了包括廣泛化合物的由式(A)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為胰島素分泌促進(jìn)劑和糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的環(huán)P限定于芳環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>以外可以進(jìn)一步具有取代基的芳環(huán)，X和Y表示間隔基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>表示能夠釋放陽離子的基團(tuán))專利文獻(xiàn)2報(bào)告了由式(B)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為胰島素分泌促進(jìn)劑和糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的環(huán)S1限定于苯環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中的符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)3報(bào)告了由式(C)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為胰島素分泌促進(jìn)劑和糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的環(huán)S1限定于苯環(huán)或吡啶環(huán)。(式中Si表示苯環(huán)或吡啶環(huán)，其它符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)4報(bào)告了由式(D)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為胰島素分泌促進(jìn)劑和糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的部分限定于苯環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)5報(bào)告了包括廣泛化合物的由式(E)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為胰島素分泌促進(jìn)劑和糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的環(huán)A沒有具體公開為本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)6報(bào)告了包括廣泛化合物的由式(F)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為胰島素分泌促進(jìn)劑和糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的環(huán)B沒有具體公開為本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(F)(式中的符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)7報(bào)告了包括廣泛化合物的由式(G)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為糖尿病、肥胖等的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的Y限定于芳基或雜芳基。(式中，X'表示-NH-，xZ表示-C(rs)2-，Y表示芳基或雜芳基，其它符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)8報(bào)告了包括廣泛化合物的由式(H)表示的化合物具有GPR40受體調(diào)節(jié)作用，作為糖尿病、高血壓等的預(yù)防、治療劑有用。但是，與相當(dāng)于本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)的部分相對(duì)應(yīng)的P限定于芳環(huán)、雜芳環(huán)、(C3-C8)雜亞環(huán)垸基(heterocycloalkylene)或(C3-C8)亞環(huán)垸基(cycloalkylene)。q—Ll_p—i>M-X-lJ~A(H)(式中，A表示-C02H等；L3表示鍵、(C廣Cs)亞烷基或(C2-C5)雜亞烷基；X表示CR3R4、N(R5)、O或S(0)n;M表示芳環(huán)、雜芳環(huán)、(C5-C8)亞環(huán)垸基(cycloalkylene)、芳基(CrC4)亞垸基或雜芳基(Q-C4)亞垸基；1^表示鍵、(C廣C6)亞烷基、(C2-C6)亞烷基、氧亞甲基、O等；P表示芳環(huán)、雜芳環(huán)、(C3-C8)雜亞環(huán)垸基(heterocycloalkylene)或(C3-C8)亞環(huán)烷基(cycloalkylene)，其它符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)9報(bào)告了由式(J)表示的化合物具有PPAR受體激動(dòng)劑作用，作為糖尿病等的預(yù)防、治療劑有用。但是，沒有具體公開本發(fā)明的化合物。(CH2)n—COOR'(J)(式中的符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)10報(bào)告了由式(K)表示的化合物具有PPAR受體激動(dòng)劑作用，作為糖尿病等的預(yù)防、治療劑有用。但是，化合物(J)具有1,3-二羰基結(jié)構(gòu)。(式中的符號(hào)參見該公報(bào))專利文獻(xiàn)11報(bào)告了由式(L)表示的化合物具有PPAR受體激動(dòng)劑作用，作為糖尿病等的預(yù)防、治療劑有用。但是，與本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)對(duì)應(yīng)的Z中沒有具體公開本發(fā)明的含氮雙環(huán)式環(huán)。(式中，Q表示C(0)OR6或R6A;Ai表示鍵、CH2、O或S;八2和AS獨(dú)立地表示CH2、O或S;Y表示鍵、CrCV烷基或C3-C6環(huán)垸基；Z表示芳基、510元雜芳基、聯(lián)芳基、聯(lián)雜芳基，其它符號(hào)參見該公報(bào))非專利文獻(xiàn)1:冬4*^一(Nature)、(英國)、2003年、422巻、173-176頁專利文獻(xiàn)1:國際公開第2004/041266號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2:國際公開第2005/063729號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3:國際公開第2005/063725號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4:國際公開第2005/095338號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5:國際公開第2004/106276號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)6:國際公開第2005/087710號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)7:國際公開第2005/051890號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)8:國際公開第2005/086661號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)9:國際公開第2005/040102號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)10:國際公開第2004/048338號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11:國際公開第2005/19151號(hào)小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供作為胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病的預(yù)防、治療劑有用的具有GPR40受體激動(dòng)劑作用的新型化合物。本發(fā)明人對(duì)具有GPR40受體激動(dòng)劑作用的化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有如下特征的新型羧酸衍生物或其鹽具有優(yōu)良的GPR40受體激動(dòng)劑作用羧酸通過2個(gè)原子與6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)合，該芳環(huán)再通過連接基與含氮雙環(huán)式環(huán)結(jié)合。另外還發(fā)現(xiàn)，這些羧酸衍生物具有優(yōu)良的胰島素分泌促進(jìn)作用，強(qiáng)烈抑制糖負(fù)荷后的血糖上升，從而完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明涉及由下式(I)表示的羧酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的±卜jm。(式中的符號(hào)表示如下含義，R1:-H、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞垸基-RA、-C(0)RB、-C02RB或-S(0)pRB，其中，W中的低級(jí)亞垸基、芳基和雜環(huán)基各自可以被取代；RA:環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基、-S(0)pRQ、-S(O)p-芳基、-S(O)p-雜環(huán)基、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-C(O)-雜環(huán)基、-C02R°、-OR0、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、-N(R0)2、-^^°)-芳基、-N(RG)-雜環(huán)基、-(3(011())(芳基)2、-C(O)N(R())-環(huán)烷基或-C(O)N(R0)-芳基，其中，RA中的芳基和雜環(huán)基各自可以被取代；RB:低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基、低級(jí)亞烷基-芳基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基、低級(jí)亞垸基-OR0、低級(jí)亞烷基-0-芳基或低級(jí)亞垸基-S(0)2NH2，其中，RB中的芳基和雜環(huán)基各自可以被取代；R、-H或低級(jí)烷基；n和p:相同或相互不同，0、l或2;J:-C(R6)(R7)-、-O-或-S墨；R2、R3、W和R、相同或相互不同，-H、鹵素、低級(jí)烷基、-OR0、或芳基；其中，R"和R3、R和R6、以及R"和R^可以各自成為一體而形成低級(jí)亞烷基；R4:-H或低級(jí)烷基；X:單鍵、-CHr、-(CH2)2-、-O-、-S-、-8(0)-或-8(0)2-;Y:-12-或-(:(0)-;Z:C(-*)、C(R8)、N或N(O)，其中，Z中的g表示連接L的鍵；X'和X2:相同或相互不同，C(R9)、N或N(O);X3和X、相同或相互不同，C(R1Q)、N或N(O);R5:低級(jí)垸基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、-01^或-0-鹵代低級(jí)垸基；R8、119和R1G:相同或相互不同，-H、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、-0^或-0-鹵代低級(jí)烷基，其中，W和RW可以成為一體而形成低級(jí)亞烷基、-O-低級(jí)亞垸基或低級(jí)亞烷基-O-;L:-O-低級(jí)亞垸基、低級(jí)亞烷基-O-、-N(R")-低級(jí)亞垸基、低級(jí)亞烷基-N(R11》、-O-低級(jí)亞垸基-O-、^(1111)-低級(jí)亞垸基^(1111)-、-0-低級(jí)亞烷基-N(R")-或-N(R")-低級(jí)亞烷基-0-;R11:-H、低級(jí)烷基或-C(0)R、下同)另外，本申請(qǐng)還涉及以通式(I)所示的化合物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥，特別是GPR40激動(dòng)劑。另外，本申請(qǐng)還涉及由式(I)表示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽的應(yīng)用，用于制造GPR40激動(dòng)劑、胰島素分泌促進(jìn)劑或者糖尿病的預(yù)防和/或治療劑；以及糖尿病的預(yù)防和/或治療方法，其中包括對(duì)患者給藥有效量的由式(I)表示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。即，(1)一種醫(yī)藥組合物，其含有式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽和制藥學(xué)上容許的載體。(2)如(1)所述的醫(yī)藥組合物，其為GPR40激動(dòng)劑。(3)如(1)所述的醫(yī)藥組合物，其為胰島素分泌促進(jìn)劑。(勺如(l)所述的醫(yī)藥組合物，其為糖尿病預(yù)防和/或治療劑。(5)式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽的應(yīng)用，用于制造GPR40激動(dòng)劑、胰島素分泌促進(jìn)劑或者糖尿病的預(yù)防和/或治療劑。(6)—種糖尿病的預(yù)防和/或治療方法，其中，包括對(duì)患者給藥有效量的式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。發(fā)明效果本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的GPR40激動(dòng)劑作用，因此作為胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其臨界型(糖耐量、空腹血糖異常)輕度糖尿病)等GPR40參與的疾病的預(yù)防、治療劑有用。具體實(shí)施例方式以下，具體說明本發(fā)明。本說明書中的定義中，只要沒有特別說明，"低級(jí)垸基"和"低級(jí)亞垸基"是指直鏈或支鏈的、優(yōu)選碳原子數(shù)1~6(以下，簡(jiǎn)記為d.6)的烴鏈。作為"低級(jí)烷基"，優(yōu)選為Q-6烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)。更優(yōu)選為CM烷基、特別優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基。作為"低級(jí)亞垸基"，優(yōu)選為CL6亞烷基(亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1，5-亞戊基、1,6-亞己基、1,2-亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、1,1,2，2-四甲基亞乙基等)。更優(yōu)選為d.5亞烷基、特別優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基。"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。"鹵代低級(jí)烷基"表示由一個(gè)以上鹵素取代的CL6垸基(氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2,2-三氟乙基、五氟乙基、六氟丙基等)。優(yōu)選為由15個(gè)鹵素取代的低級(jí)垸基，更優(yōu)選為三氟甲基。"環(huán)烷基"為Cwo的飽和環(huán)烴基，可以具有交聯(lián)。優(yōu)選為<:3.8環(huán)烷基，更優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，特別優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。"環(huán)烯基"為C3.H)環(huán)烯基，可以具有交聯(lián)，還可以具有多個(gè)雙鍵。優(yōu)選為環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基。更優(yōu)選為C5.10環(huán)烯基，特別優(yōu)選為環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。"芳基"為<:6.14的單環(huán)~三環(huán)式芳環(huán)烴基，包含(:5.8環(huán)烷烴與c5.8環(huán)烯烴稠合而成的環(huán)基。優(yōu)選為苯基、萘基、四氫萘基、茚基、芴基，更優(yōu)選為苯基或萘基，進(jìn)一步更優(yōu)選為苯基。"雜環(huán)基"是指由選自下述i)和ii)的環(huán)構(gòu)成的環(huán)基i)含有1~4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的單環(huán)38元(優(yōu)選為57元)雜環(huán)；ii)上述i)所示的單環(huán)雜環(huán)與選自由單環(huán)雜環(huán)、苯環(huán)、<:5.8環(huán)烷烴和<:5.8環(huán)烯烴組成的組中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)稠合而形成的、含有1~5個(gè)選自0、S和N的雜原子的雙環(huán)式8~14元(優(yōu)選為9~11元)雜環(huán)和三環(huán)式1120元(優(yōu)選為12-15元)雜環(huán)。作為環(huán)原子的S或N可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作為"雜環(huán)基"，優(yōu)選為氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯院基、哌淀基、哌嗪基、高哌嗪基、環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、隨唑基、卩惡二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、二氫昭l哚基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、苯并二氧戊環(huán)基、二氫苯并噁嗪基、四氫萘啶基、二氫吡啶并嗯嗪基、咔唑基、奎寧基，更優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嚼、唑基、嘰二唑基、噻唑基、噻二唑基、B引哚基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基，特別優(yōu)選為哌啶基、嗎啉基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嗨唑基、噻唑基、B引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基。"可以被取代"表示"無取代"或"具有1~5個(gè)相同或不同的取代基"。另外，具有多個(gè)取代基時(shí)，這些取代基可以相同或不同。作為W中各自可以被取代的"芳基"和"雜環(huán)基"、RA中各自可以被取代的"芳基"和"雜環(huán)基"、以及RB中各自可以被取代的"芳基"和"雜環(huán)基"，優(yōu)選為選自下述G組的基團(tuán)。G組鹵素、-CN、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-ORG、-O-鹵代低級(jí)垸基、氧代基、芳基、雜環(huán)基、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R°)S(0)2-芳基、低級(jí)亞烷基-ORQ、-0-低級(jí)亞垸基-011()、低級(jí)亞烷基-芳基和低級(jí)亞垸基-雜環(huán)基。其中，G組中的芳基和雜環(huán)基可以由鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-01^或-0-鹵代低級(jí)烷基取代。作為Ri中可以被取代的"低級(jí)亞垸基"中的取代基，優(yōu)選為選自鹵素和-ORG的基團(tuán)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式如下所示。(a)作為R1，優(yōu)選為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-OR0、低級(jí)亞烷基-芳基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基或低級(jí)亞烷基-O-芳基。其中，芳基和雜環(huán)基可以由選自鹵素、-CN、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-01^和-0-卣代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代。作為R1，更優(yōu)選為苯基、吡啶基、低級(jí)亞烷基-苯基、低級(jí)亞垸基-O-苯基。其中，苯基和吡啶基可以由選自鹵素、-CN、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、-01^和-0-鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代。(b)作為X，優(yōu)選為-CH2-或-0-，更優(yōu)選為-CH2-。(c)作為Y，優(yōu)選為-CH2-。(d)作為Z，優(yōu)選為CH、C(低級(jí)烷基)、C(-"或N，更優(yōu)選為CH、C(低級(jí)垸基)、N。(e)作為L(zhǎng),優(yōu)選為-O-低級(jí)亞垸基、-NH-低級(jí)亞垸基、-低級(jí)亞烷基-O-或低級(jí)亞烷基-NH-，更優(yōu)選為"CH2-NH-或"CH2-0-。其中，*表示與結(jié)合有R1的含氮雙環(huán)式環(huán)基連接的鍵。(f)作為乂》和X2，優(yōu)選相同或相互不同、為CH或N，更優(yōu)選為CH。(g)作為f和X4，優(yōu)選相同或相互不同、為CH或C(鹵素)，更優(yōu)選一個(gè)為CH、另一個(gè)為C(鹵素)。(h)作為J，優(yōu)選為-C(R6)(R7)-。(i)作為R2、R3、RS和R7，優(yōu)選為-H。或者，作為其它實(shí)施方式，優(yōu)選R"和R^為-H，R和W成為一體而為低級(jí)亞垸基，更優(yōu)選R"和R7為-H，R和116成為一體而為亞甲基。(j)作為R4，優(yōu)選為-H。(l)作為R5，優(yōu)選為鹵素或低級(jí)烷基。(m)作為n，優(yōu)選為0或1，更優(yōu)選為0。(n)當(dāng)結(jié)合有R1的含氮雙環(huán)式環(huán)基為1,2,3,4-四氫喹啉基時(shí)，作為L(zhǎng)的取代位置，優(yōu)選為5位或7位，更優(yōu)選為5位。當(dāng)結(jié)合有W的含氮雙環(huán)式環(huán)基為5，6,7，8-四氫萘啶基時(shí)，作為L(zhǎng)的取代位置，優(yōu)選為2位或4位。作為其它優(yōu)選實(shí)施方式，優(yōu)選由上述(a)(n)所述的各優(yōu)選基團(tuán)的組合構(gòu)成的化合物。另外，通式(I)所示的本發(fā)明化合物的其它優(yōu)選實(shí)施方式如下所示。(1)J為-C(R"(R"-的式(I)所示的化合物。(2)X和Y為-CH2-的(l)所述的化合物。(3)L為"CH2-NH-或"CH2-0-(其中，*表示與結(jié)合有R1的含氮雙環(huán)式環(huán)基連接的鍵)的(2)所述的化合物。(4)Z為CH、C(低級(jí)垸基)、(:(-*)(其中，水表示與L連接的鍵)或N的(3)所述的化合物。(5)n為0，或n為l、RS為鹵素或低級(jí)烷基的(4)所述的化合物。(6)Xi和xz相同或相互不同、為CH或N，XS和X"相同或相互不同、為CH或C(卣素)的(5)所述的化合物。(7)R2、R3、R6和R7為H的(6)所述的化合物。(8)W為-H的(7)所述的化合物。(9)R1為低級(jí)烷基、囪代低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞垸基-OR6、低級(jí)亞垸基-芳基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基或低級(jí)亞垸基-O-芳基(其中，R1中的芳基和雜環(huán)基各自可以由選自鹵素、-CN、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-01^和-0-鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代)的(8)所述的化合物。(IO)選自由3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-丙基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯乙基)-1,2，3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-苯基-5,6，7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3,4-四氫喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2，3,4-四氫喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{4-[({1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-1,2，3,4-四氫喹啉-5-基}甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(3-氟苯基)-8-甲基-1,2,3，4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟曙4-({[8誦甲基-1-(3-甲基苯基)-l,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、和3-[4-({[1-(3,4-二氟苯基)-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)-2-氟苯基]丙酸組成的組中的式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。本發(fā)明的化合物中，根據(jù)取代基的種類不同，有時(shí)存在其它的互變異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。本說明書中，有時(shí)僅以這些異構(gòu)體的一種形式來記載，但本發(fā)明包含這些異構(gòu)體，也包含異構(gòu)體分離得到的物質(zhì)或混合物。另外，化合物(I)有時(shí)具有手性碳原子或軸手性，因而可能存在由此產(chǎn)生的(R)構(gòu)型、(S)構(gòu)型等光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包含所有這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物或分離得到的物質(zhì)。另外，本發(fā)明還包含化合物(I)的藥理學(xué)上容許的前藥。藥理學(xué)上容許的前藥是指通過添加溶劑分解或在生理學(xué)條件下具有能夠轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的氨基、OH、C02H等的基團(tuán)的化合物。作為形成前藥的基團(tuán)，可以列舉例如Prog.Med.、第5巻、2157-2161頁(1985)和"醫(yī)藥品的開發(fā)"(廣川書店、1990年)第7巻、分子設(shè)計(jì)163-198頁所述的基團(tuán)。另外，本發(fā)明化合物根據(jù)取代基的種類不同，有時(shí)也形成酸加成鹽或與堿形成鹽，所述鹽只要是制藥學(xué)上容許的鹽，則包含在本發(fā)明中。具體而言，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機(jī)堿、甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿形成的鹽或銨鹽等。另外，本發(fā)明還包含本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上容許的鹽的各種水合物、溶劑化物和多晶型物質(zhì)。另外，本發(fā)明還包含用各種放射性或非放射性同位素標(biāo)記的化合物。(制造法)本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上容許的鹽，利用基于其基本骨架或取代基的種類的特征，應(yīng)用各種公知的合成法能夠進(jìn)行制造。此時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在原料至中間體的階段，將該官能團(tuán)替換為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(能夠容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樵摴倌軋F(tuán)的基團(tuán))，有時(shí)在制造技術(shù)上有效。作為此類官能團(tuán)，例如有氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護(hù)基，可以列舉例如格林(Greene)和伍茲(Wuts)著、"有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(第3版、1999年)"中所述的保護(hù)基等，根據(jù)反應(yīng)條件對(duì)它們進(jìn)行適當(dāng)選擇來使用即可。這種方法中，通過在引入該保護(hù)基而進(jìn)行反應(yīng)后、根據(jù)需要除去保護(hù)基，能夠得到所希望的化合物。另外，化合物(I)的前藥可以通過與上述保護(hù)基同樣在原料至中間體的階段引入特定的基團(tuán)、或使用得到的化合物(I)進(jìn)行反應(yīng)來制造。反應(yīng)可以通過應(yīng)用通常的酯化、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來進(jìn)行。以下，對(duì)本發(fā)明化合物的代表性的制造法進(jìn)行說明。各制法也可以參照該說明所附的參考文獻(xiàn)來進(jìn)行。另外，本發(fā)明的制造法不限于以下所示的例子。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(式中，"和Lb，一個(gè)表示-OH或-N(RP)H，另一個(gè)表示低級(jí)亞垸基-OH、-O-低級(jí)亞烷基-OH或-N(R")-低級(jí)亞烷基-OH,RP表示保護(hù)基；下同)本制法是使化合物(1)與化合物(2)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I)的方法。RP的保護(hù)基只要能作為光延反應(yīng)的保護(hù)基使用則沒有任何限制，可以使用例如2-硝基苯磺基等。RP的脫保護(hù)可以使用前述"有機(jī)合成中的保護(hù)基"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)中記載的方法。反應(yīng)通過使用等量或其中一者過量的化合物(1)和化合物(2)，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、l，l'-(偶氮二甲酰)二哌啶等偶氮試劑的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱回流下，優(yōu)選0'C8(TC內(nèi)，通常攪拌O.l小時(shí)~5天來進(jìn)行。作為溶劑可以使用例如苯、甲苯、二甲苯等芳烴類、乙醚、四氫呋喃(THF)、二嗯烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲院、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(式中的符號(hào)如下所示。L"禾nL1、一個(gè)表示-OH，另一個(gè)表示低級(jí)亞垸基-Lv、-O-低級(jí)亞垸基-Lv或-N(R")-低級(jí)亞烷基-Lv;L1:低級(jí)亞烷基-O-、-O-低級(jí)亞烷基、-O-低級(jí)亞垸基-O-、-N(R")-低級(jí)亞垸基-0-或-0-低級(jí)亞烷基-N(R")-;LV:離去基團(tuán)；下同)本制法是使化合物(3)與化合物(4)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-a)的方法。在此，作為離去基團(tuán)LV，可以列舉例如鹵素、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等。反應(yīng)通過使用等量或其中一者過量的化合物(3)和化合物(4)，在堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱回流下，優(yōu)選0°C~80°C內(nèi)，通常攪拌0.1小時(shí)~5天來進(jìn)行。作為溶劑沒有特別的限制，可以列舉例如芳烴類、醚類、鹵代烴類、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯垸酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或它們的混合物。作為堿，可以列舉三乙胺、N，N-二異丙乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基鋰等有機(jī)堿、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等無機(jī)堿。本反應(yīng)有時(shí)優(yōu)選在四正丁基氯化銨等相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。(式中的符號(hào)如下所示。Ia和L2b:—個(gè)為-N(RU)-H，另一個(gè)為低級(jí)亞垸基-Lv、-O-低級(jí)亞烷基-Lv或-N(R")-低級(jí)亞烷基-Lv;L2:低級(jí)亞烷基-N(RH)-、-^1111)-低級(jí)亞垸基、-O-低級(jí)亞垸基-N(R11)-、^(1111)-低級(jí)亞烷基-0-或^(1111)-低級(jí)亞烷基^(1111)-;下同。)本制法是使化合物(5)與化合物(6)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-b)的方法。反應(yīng)通過使用等量或其中一者過量的化合物(5)和化合物(6)，在反應(yīng)惰性溶劑中或無溶劑條件下，在冷卻下至加熱回流下，優(yōu)選0°C~80'C內(nèi)，通常攪拌O.l小吋5天來進(jìn)行。在此，作為溶劑沒有特別限制，可以列舉例如芳烴類、醚類、鹵代烴類、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈或它們的混合物。在三乙胺、N,N-二異丙乙胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、或氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀等無機(jī)堿存在下使其反應(yīng)，有時(shí)對(duì)于使反應(yīng)順利進(jìn)行是有利的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(式中的符號(hào)如下所示。L21nL2d:—個(gè)為-N(R")H，另一個(gè)為-CHO、CM亞烷基-CHO、-O-d.s亞烷基-CHO或-N(R")-Cw亞烷基-CHO;下同)本制法是使化合物(7)與化合物(8)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-b)的方法。反應(yīng)通過使用等量或其中一者過量的化合物(7)和化合物(8)，在還原劑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在從-45'C開始的加熱回流下，優(yōu)選在0'C室溫內(nèi)，通常攪拌O.l小時(shí)5天來進(jìn)行。在此，作為溶劑沒有特別限制，可以列舉例如甲醇、乙醇等醇類、醚類、鹵代烴類、芳烴類、乙腈或它們的混合物。作為還原劑，可以列舉氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。有時(shí)優(yōu)選在分子篩等脫水劑、或乙酸、鹽酸、異丙醇鈦(IV)絡(luò)合物等酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)反應(yīng)，在能夠穩(wěn)定地分離作為中間體在反應(yīng)體系內(nèi)生成的亞胺體的情況下，可以在得到該亞胺體后，另外進(jìn)行還原反應(yīng)。另外，代替上述使用還原劑進(jìn)行的處理，也可以在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶劑中，在乙酸、鹽酸等酸存在或不存在下，使用還原催化劑(例如鈀碳、雷尼鎳等)來進(jìn)行。此時(shí)，優(yōu)選在常壓至50氣壓的氫氣氣氛中，在從O'C開始的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。(制法5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(式中，RSa和R"各自表示RS和R6、或者R^和R"成為一體而表示低級(jí)亞烷基或鍵；下同)本制法是將化合物(9)的喹啉環(huán)還原、得到本發(fā)明化合物(I-c)的方法。反應(yīng)可以在醇類、乙酸等溶劑中，在氯化鎳、硼氫化鈉或氰基〗氫化鈉存在下，在冷卻下至加熱下進(jìn)行。R^和R"成為一體而表示鍵時(shí)，也可以同時(shí)進(jìn)行雙鍵的還原。(制法6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本制法是將化合物(10)的雙鍵還原、得到本發(fā)明化合物(I-d)的方法。反應(yīng)通過在氫氣氣氛中，在甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、乙醚、四氫呋喃、二嗯烷、二甲氧基乙垸等醚類、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在金屬催化劑存在下，將化合物(10)通常攪拌1小時(shí)~5天來進(jìn)行。該反應(yīng)通常在冷卻下至加熱下、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。作為金屬催化劑，優(yōu)選使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等鈀催化劑、鉑板、氧化鉑等鉑催化劑、還原鎳、雷尼鎳等鎳催化劑、四(三苯基膦)氯化銠等銠催化劑、還原鐵等鐵催化劑等?；蛘?，可以在甲醇、乙醇等醇類、乙酸等溶劑中，在氯化鎳、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，在冷卻下至加熱下進(jìn)行。(制法7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(R"表示低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或低級(jí)亞垸基-RA;下同)本制法是使化合物(I-e)與化合物(ll)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-f)的方法。反應(yīng)可以與制法3同樣進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(式中，R^和R"b表示與(I-h)中它們所結(jié)合的碳原子成為一體而形成的低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基或低級(jí)亞烷基-RA的余部；下同)本制法是使化合物(I-g)與化合物(12)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-h)的方法。反應(yīng)可以與制法4同樣進(jìn)行,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本制法是使化合物(I-g)與化合物(13)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-i)的方法。反應(yīng)通過使用等量或其中一者過量的化合物(I-g)和化合物(13)，在縮合劑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱下、優(yōu)選-2(TC6(rC內(nèi)，通常攪拌0.1小時(shí)5天來進(jìn)行。在此，作為溶劑沒有特別限制，可以列舉例如芳烴類、鹵代烴類、醚類、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、水、或它們的混合物。作為縮合劑，可以列舉l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、l,l'-羰基二咪唑、疊氮磷酸二苯酯、磷酰氯等，但并不限定于這些。有時(shí)優(yōu)選在反應(yīng)中使用添加劑(例如l-羥基苯并三唑等)。在三乙胺、N,N-二異丙乙胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿存在下使其反應(yīng)，有時(shí)對(duì)于使反應(yīng)順利進(jìn)行是有利的。另外，也可以使用將羧酸(13)引入反應(yīng)性衍生物后使其與胺化合物(I-g)反應(yīng)的方法。在此，作為羧酸的反應(yīng)性衍生物，可以列舉與磷酰氯、亞硫酰氯等鹵化劑反應(yīng)而得到的酸鹵化物、與氯甲酸異丁酯等反應(yīng)而得到的混合酸酐、與1-羥基苯并三唑等縮合而得到的活性酯等。這些反應(yīng)性衍生物與化合物(I-g)的反應(yīng)可以在鹵代烴類、芳烴類、醚類等反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱下、優(yōu)選-2(TC6(TC下進(jìn)行。本制法是使化合物(I-g)與化合物(14)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-j)的方法。反應(yīng)可以使用等量或其中一者過量的化合物(I-g)和化合物(14)，在卣代烴類、芳烴類、醚類等反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱下、優(yōu)選-20。C6(TC下進(jìn)行。在三乙胺、N,N-二異丙乙胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿存在下使其反應(yīng)，有時(shí)對(duì)于使反應(yīng)順利進(jìn)行是有利的。本制法是使化合物(I-g)與化合物(15)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-k)的方法。作為離去基團(tuán)Lv1，可以列舉例如鹵素、三氟甲磺酰氧基等。反應(yīng)可以使用等量或其中一者過量的化合物(I-g)和化合物(15)，在鈀催化劑、膦配體和堿存在下，在芳烴類、醚類等反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱下進(jìn)行。作為鈀催化劑，可以使用例如醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀；作為膦配體，可以使用例如2，2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘(BINAP)、二環(huán)己基(2，,4'，6，-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦等；作為堿，可以使用例如碳酸銫、磷酸鉀等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本制法是使化合物(I-g)與化合物(16)反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(I-m)的方法。反應(yīng)可以使用等量或其中一者過量的化合物(I-g)和化合物(16)，在醋酸銅存在下，在醚類、芳烴類、鹵代烴類、DMF等反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱下進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本制法是將化合物(I-n)水解、得到本發(fā)明化合物(I-o)的方法。反應(yīng)可以通過前述"有機(jī)合成中的保護(hù)基"中記載的方法進(jìn)行。例如，可以在芳烴類、醚類、鹵代烴類、醇類、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等反應(yīng)惰性溶劑中，在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無機(jī)酸、甲酸、乙酸等有機(jī)酸等酸存在下、或氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氨等堿存在下，在冷卻下至加熱下進(jìn)行。另外，式(I)所示的幾種化合物也可以由上述得到的本發(fā)明化合物通過將烷化、酰胺化、氧化、還原、水解等本領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠采用的工序任意組合來制造。(原料化合物的制法)本發(fā)明化合物的制造中使用的原料可以通過應(yīng)用例如后述制造例中記載的的方法、公知的方法、對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的方法、或這些方法的變形方法來制造。本發(fā)明化合物以游離化合物、其制藥學(xué)上容許的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物質(zhì)的形式分離、純化。本發(fā)明化合物(I)的制藥學(xué)上容許的鹽也可以通過進(jìn)行通常的成鹽反應(yīng)來制造。分離、純化應(yīng)用萃取、分級(jí)結(jié)晶、各種層析法等通常的化學(xué)操作進(jìn)行。各種異構(gòu)體可以通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔铩⒒蛘呃卯悩?gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異進(jìn)行分離。例如，光學(xué)異構(gòu)體可以通過一般的光學(xué)拆分法(例如，與光學(xué)活性堿或酸形成非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶法或使用手性柱等的層析法等)成為立體化學(xué)純的異構(gòu)體。另外，也可以利用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性原料化合物來制造。本發(fā)明化合物的藥理活性通過以下所示的試驗(yàn)方法確認(rèn)。試驗(yàn)方法hGPR40激動(dòng)劑活性測(cè)定i)人GPR40的克隆按照以下所述的步驟，以人基因組DNA(genomicDNA)(Clontech公司)為模板，通過PCR法獲得GPR40的全長(zhǎng)序列。使用由序列編號(hào)1表示的堿基序列構(gòu)成的寡核苷酸作為正向引物，由序列編號(hào)2表示的堿基序列構(gòu)成的寡核苷酸作為反向引物。另外，所述正向引物和反向引物各自的5'末端附加有包含Xbal識(shí)別位點(diǎn)的堿基序列。PCR是使用TaqDNA聚合酶(ExTaqDNA聚合酶；寶生物公司)，在5。/。二甲基亞砜(DMSO)存在下，將由94°C(15秒)/55匸(30秒)/72t:(1分鐘)構(gòu)成的循環(huán)重復(fù)30次。結(jié)果，約0.9kbp的DNA片段被擴(kuò)增。用Xbal消化該DNA片段后，將其插入質(zhì)粒pEF-BOS-dhfr(NucleicAcidsResearch,18，5322,19卯)的Xbal位點(diǎn)，由此得到質(zhì)粒pEF-BOS-dhfr-GRP40。質(zhì)粒pEF-BOS-dhfr-GRP40中GPR40基因的堿基序列，使用DNA測(cè)序儀(ABI377DNA測(cè)序儀；應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)，通過雙脫氧鏈終止法確定。GPR40基因的堿基序列為序列編號(hào)3所示的堿基序列。由序列編號(hào)3表示的堿基序列具有903個(gè)堿基的幵放讀碼框(ORF)，由該ORF預(yù)測(cè)的氨基酸序列(300個(gè)氨基酸)為序列編號(hào)4所示的氨基酸序列。ii)GPR40穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的獲得作為表達(dá)GPR40蛋白的細(xì)胞，使用CHOdhfr—細(xì)胞(二氫葉酸還原酶(dhfr)基因缺失的CHO細(xì)胞)。另夕卜，作為用于表達(dá)GPR40蛋白的表達(dá)質(zhì)粒，使用上述i)中得到的質(zhì)粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。在含有10%胎牛血清(FCS)的aMEM培養(yǎng)基中，以80-90%融合的方式將CHOdhfr'細(xì)胞播種到6孔板(旭f夕7夕'，》公司)中并培養(yǎng)一夜，然后，使用轉(zhuǎn)染試劑(Lipofectamine2000;英杰公司)，在每個(gè)孔中基因轉(zhuǎn)導(dǎo)2(ag的質(zhì)粒pEF-BOS-dhfr-GPR40?；蜣D(zhuǎn)導(dǎo)后培養(yǎng)24小時(shí)，然后將細(xì)胞稀釋并重新播種。此時(shí)，從含有10%FCS的aMEM培養(yǎng)基變更為含有10%FCS、但不含核酸的aMEM培養(yǎng)基。培養(yǎng)20天后，分別回收形成的細(xì)胞克隆并培養(yǎng)，從而獲得穩(wěn)定表達(dá)GPR40的CHO細(xì)胞。從其中選擇對(duì)作為內(nèi)源性配體的油酸、亞油酸反應(yīng)性高的細(xì)胞。iii)GPR40激動(dòng)劑活性測(cè)定本試驗(yàn)以細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化為指標(biāo)，用FLIPR(注冊(cè)商標(biāo)，MolecularDevice公司)進(jìn)行測(cè)定。以下，對(duì)試驗(yàn)方法進(jìn)行說明。將表達(dá)人GPR40的CHO細(xì)胞株按每孔6X103個(gè)播種到384孔黑色板(BD公司)中，在C02孵箱中培養(yǎng)一夜。發(fā)光色素使用Calcium-3分析試劑盒(MolecularDevice公司)，每瓶溶解于10ml的HBSS-HEPES緩沖液(pH7.4、1XHBSS、20mMHEPES、英杰公司)中。將丙磺舒(Sigma公司)35.68mg用1MNaOH250|il溶解后，加入HBSS-HEPES緩沖液25(^1進(jìn)行制備。熒光色素溶液按照每塊板混合HBSS-HEPES緩沖液16ml、熒光色素640jil、丙磺舒32^1來制備。除去板內(nèi)的培養(yǎng)基，每孔加入熒光色素溶液40pl后，在室溫下孵育2小時(shí)。用DMSO溶解受試化合物，然后用HBSS-HEPES緩沖液稀釋，取10(il加到板中，由此開始反應(yīng)，使用FLIPR測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化。根據(jù)測(cè)定開始1分鐘后熒光強(qiáng)度變化的劑量反應(yīng)曲線，計(jì)算受試化合物的ECso值。試驗(yàn)結(jié)果示于表l。Ex表示后述實(shí)施例化合物編號(hào)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>試驗(yàn)方法2:使用MIN6細(xì)胞的胰島素分泌促進(jìn)作用本試驗(yàn)使用小鼠胰P細(xì)胞株MIN6細(xì)胞，研究受試化合物的胰島素分泌促進(jìn)作用。以下，說明試驗(yàn)方法。在96孔板中以5Xl(^個(gè)/L(200nl)播種MIN6細(xì)胞。培養(yǎng)基使用含有10%FBS、55pM2-巰基乙醇、100U/ml青霉素、100嗎/ml鏈霉素的DMEM(25mM葡萄糖)。2天后用移液器除去培養(yǎng)基，用200nl溫?zé)嶂?7。C的含有2.8mM葡萄糖的KRB-HEPES(l16mMNaCl、4.7mMKC1、1.2mMKH2P04、1.2mMMgS04、0.25mMCaCl2、25mMNaHC03、0.005%無FFA的BSA、24mMHEPES(pH7.4))洗滌一次，再次加入該緩沖液20(^1，在37。C孵育1小時(shí)。用移液器除去上述緩沖液，再次用緩沖液洗滌(200^il)后，向各孔中各加入100|il在含有2.8mM或22.4mM葡萄糖的KRB-HEPES中添加規(guī)定濃度受試化合物而得到的液體，并在37'C孵育2小時(shí)。分取上述試樣，稀釋100倍，使用胰島素RIA試劑盒(AmershamRI公司)對(duì)胰島素濃度進(jìn)行定量?；钚灾狄蕴砑觢|_iM化合物時(shí)相對(duì)于100。/。對(duì)照(DMSO)的相對(duì)活性值(c/。)來表示。試驗(yàn)結(jié)果示于表2。結(jié)果確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的胰島素分泌促進(jìn)作用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>試驗(yàn)方法3:正常小鼠單次經(jīng)口糖負(fù)荷試驗(yàn)本試驗(yàn)使用正常小鼠，對(duì)受試化合物的糖負(fù)荷后的血糖抑制作用進(jìn)行研究。以下說明試驗(yàn)方法。使預(yù)先飼養(yǎng)1周的雄性ICR小鼠(6周齡)斷食一夜，作為受試動(dòng)物使用。受試化合物制成0.5%甲基纖維素懸浮液，并在葡萄糖(2克/千克)負(fù)荷30分鐘前以10毫克/千克經(jīng)口給藥。對(duì)照組給與0.5%甲基纖維素。計(jì)算葡萄糖負(fù)荷30分鐘時(shí)相對(duì)于對(duì)照組的血糖降低率(％)。試驗(yàn)結(jié)果示于表3。結(jié)果確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的降血糖作用。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>4另外，對(duì)于幾種本發(fā)明化合物，確認(rèn)其藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)良，并確認(rèn)GPR40激動(dòng)劑作用與引起藥物相互作用的細(xì)胞色素P450(CYP)抑制作用和引起Qt延長(zhǎng)的HERG抑制活性充分分離。上述各試驗(yàn)的結(jié)果確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的GPR40激動(dòng)劑作用，由此，作為胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其臨界型(糖耐量、空腹血糖異常)輕度糖尿病)等疾病的預(yù)防、治療劑有用。含有一種或兩種以上本發(fā)明化合物(I)或其鹽作為有效成分的制劑，可以使用本領(lǐng)域中通常使用的藥劑用載體、賦形劑等，通過通常使用的方法來制備。給藥可以為下述任何形式以片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等經(jīng)口給藥，或者，以關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼用軟膏、經(jīng)皮給藥溶液劑、軟膏劑、經(jīng)皮給藥貼劑、經(jīng)粘膜給藥溶液劑、經(jīng)粘膜給藥貼劑、吸入劑等非經(jīng)口給藥。作為本發(fā)明的用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這種固體組合物中，將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或硅酸鋁鎂等相混合。根據(jù)常規(guī)方法，組合物可以含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂之類的潤(rùn)滑劑、羧甲基淀粉鈉之類的崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。根據(jù)需要，片劑或丸劑可以由糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包覆。用于經(jīng)口給藥的液體組合物，包括藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有通常使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。除惰性稀釋劑以外，該液體組合物還可以含有增溶劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑之類的助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給藥的注射劑，含有無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水溶性溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、或聚山梨醇酯80(處方名)等。這種組合物中，還可以含有等張劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑或助溶劑。這些物質(zhì)經(jīng)例如通過除菌過濾器過濾、混合殺菌劑或照射進(jìn)行無菌化。另外，也可以將這些物質(zhì)制成無菌的固體組合物，使用前溶解或懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中來使用。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼用軟膏等。含有通常使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、純化蜂蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、山梨糖醇酐倍半油酸酯等。吸入劑和滴鼻劑等經(jīng)粘膜給藥劑可以使用固體、液體或半固體狀的物質(zhì)，按照現(xiàn)有公知的方法制造。例如，可以適當(dāng)添加公知的賦形齊U、以及pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑和增稠劑等。給藥可以使用適當(dāng)?shù)挠糜谖牖虼邓偷难b置。例如，可以使用定量吸入給藥裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨(dú)或以處方混合物粉末的形式給藥，或者與醫(yī)藥上可容許的載體組合、以溶液或懸浮液的形式給藥。干燥粉末吸入器等可為單次給藥用或多次給藥用，能夠利用干燥粉末或含有粉末的膠囊。或者，可以采用使用適當(dāng)推動(dòng)劑如氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等優(yōu)選氣體的加壓氣霧劑噴射等形式。通常，在經(jīng)口給藥的情況下，每天的適當(dāng)給藥量以單位體重計(jì)為約0.001毫克/千克約100毫克/千克，優(yōu)選為約0.1毫克/千克~約30毫克/千克，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1毫克/千克~10毫克/千克，將其以一次或分二四次給藥。在靜脈給藥的情況下，每天的適當(dāng)給藥量以單位體重計(jì)為約0.0001毫克/千克~約10毫克/千克，一天一次或分多次給藥。另外，經(jīng)粘膜給藥劑按照單位體重約0.001毫克/千克~約100毫克/千克、一天一次或分多次給藥。給藥量考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各自的情況適當(dāng)確定。本發(fā)明化合物能夠與前述的認(rèn)為本發(fā)明化合物有效的疾病的各種治療或予防劑組合使用。該組合使用可以同時(shí)給藥，或者連續(xù)地或間隔所希望的時(shí)間間隔各自給藥。同時(shí)給藥制劑可以是混合制劑，也可以各自制劑化。實(shí)施例以下，基于實(shí)施例進(jìn)一步具體說明本發(fā)明化合物(I)的制法。本發(fā)明化合物不限于下述實(shí)施例記載的化合物。另外，原料化合物的制法在制造例中說明。制造例1冰冷卻下向磷?；宜崛阴?38ml)的THF(120ml)溶液中添加氫化鈉(添加約40%礦物油、7.0g)，并在冰冷卻下攪拌30分鐘。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中滴加2-氟-4-甲基苯甲醛(20g)的THF(200ml)溶液，并在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到(2E)-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(30g)。制造例2將(2E)-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(30g)、N-溴代琥珀酰亞胺(31g)、2,2，-偶氮二異丁腈(1.2g)和四氯化碳(360ml)的混合物在加熱回流下攪拌10小時(shí)。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色固體形式得到(2E)-3-[4-(溴甲基)-2-氟苯基]丙烯酸乙酯(42g)。制造例3在(2E)-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(16.36g)的四氯化碳(500ml)溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(30.76g)和2，2，-偶氮異丁腈(645mg)，力口熱回流下攪拌21小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?，用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的黃色油狀物(24.91g)溶解于丙酮(581ml)和水(119ml)，加入硝酸銀(34.69g)，將反應(yīng)混合物避光在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。通過過濾除去析出物，在得到的濾液中加入乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此以黃色油狀物形式得到(2E)-3-[2-氟-4-(羥甲基)苯基]丙烯酸乙酯(4.70g)。制造例4在氮?dú)鈿夥罩?、?甲醇浴冷卻下，向(2E)-3-[2-氟-4-(羥甲基)苯基]丙烯酸乙酯(4.00g)的乙醇(40ml)和THF(40ml)溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(1.06g)，然后一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉(1.35g)。將反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)后，升溫至室溫，攪拌1.5小時(shí)。冰冷卻下在反應(yīng)混合物中加入10Q/。檸檬酸水溶液(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，由此以淡黃色油狀物形式得到3-[2-氟-4-(羥甲基)苯基]丙酸乙酯(3.81g)。制造例5向3-[2-氟-4-(羥甲基)苯基]丙酸乙酯(1.73g)的二氯甲烷(35ml)溶液中添加1,U-三乙酰氧基-l,l-二氫-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮(6.50g)，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此以淡黃色油狀物形式得到3-(2-氟-4-甲酰基苯基)丙酸乙酯(1.41g)。制造例6冰冷卻下向rel-(lR，2R)-2-(4-氨基苯基)環(huán)丙垸羧酸(1.30g)的甲醇(26ml)溶液中添加亞硫酰氯(0.75ml)，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤爰状?，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。減壓干燥殘?jiān)?，以淡褐色油狀物形式得到rd-(lR，2R)-2-(4-氨基苯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(1.25g)。制造例7冰冷卻下向rd-(lR,2R)-2-(4-氨基苯基)環(huán)丙垸羧酸甲酯(1.93g)的吡啶(15ml)溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(2.46g)，室溫下攪拌12小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，過濾除去不溶物。對(duì)濾液進(jìn)行分液后，有機(jī)層用10%檸檬酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到rel-(lR,2R)-2-0H[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基)苯基)環(huán)丙垸羧酸甲酯(3.30g)。制造例8向3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(10.0g)的二嗯烷(26ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.4g)，在9(TC攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)混合物自然冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟苯基}丙酸乙酯(14.9g)。制造例9將1,2，3,4-四氫喹啉-5-基甲醇(5.29g)、二碳酸二叔丁酯(10.6g)和二嗨垸(50ml)的混合物在8(TC攪拌12小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以淡黃色油狀物形式得到5-(羥甲基)-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(7.64g)。制造例10冰冷卻下向8-甲?；?3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(1lg)的乙醇(160ml)溶液中添加硼氫化鈉(3.2g)，并在冰冷卻下攪拌40分鐘。在反應(yīng)混合物中加水，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)靡宜嵋阴ポ腿 Ｓ袡C(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法純化，以無色油狀物形式得到8-(羥甲基)-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(10g)。制造例11向4-[(lE)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(11.4g)的甲醇(325ml)和THF(325ml)溶液加入10n/。鈀-活性炭(4.50g)，在氫氣氣氛中、室溫下攪拌20小時(shí)。過濾除去不溶物，在濾液中加入1M鹽酸(190ml)，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮溶劑，濾取生成的固體，由此以淡綠色固體形式得到2-氧代-l,2,3，4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(34.8g)。制造例12將2-氧代-l,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(500mg)、碘苯(0.41ml)、碘化銅(I)(44mg)、1,10-菲咯啉(44mg)、40。/。氟化鉀鋁(1.77g)和甲苯(15ml)的混合物在加熱回流下攪拌1天。在反應(yīng)混合物中加入碘苯(0.41ml)和碘化銅(I)(44mg)，進(jìn)一步在加熱回流下進(jìn)行2天攪拌。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過濾除去不溶物，減壓蒸熘除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，以淡黃色固體形式得到2-氧代-1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(150mg)。制造例13向2-氧代-l-苯基-l,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(530mg)的THF(5ml)和甲醇(lml)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(5.7ml)，室溫下進(jìn)行1周攪拌。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤?M鹽酸，調(diào)節(jié)至pH34，濾取生成的固體。通過減壓干燥以白色固體形式得到2-氧代-l-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸(38511^)。制造例14冰冷卻下向2-氧代-l-苯基-l,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸(385mg)、4-甲基嗎啉(0.19ml)的THF(5ml)混合物中滴加氯甲酸異丁酯(0.21ml)。在該溫度攪拌30分鐘后，加入硼氫化鈉(82mg)和甲醇(lml)。在反應(yīng)混合物中加水，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，以白色固體形式得到7-(羥甲基)-l-苯基-3，4-二氫喹啉-2(m)-酮(306mg)。制造例15將7-二甲氧基甲基-l,2,3,4-四氫-l，8-萘啶(500mg)、溴苯(0.55ml)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(44mg)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯基-2-基)膦(46mg)、磷酸三鉀(2.04g)和二甲氧基乙烷(10ml)的混合物在9(TC攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，加水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，以黑色油狀物形式得到7-(二甲氧基甲基)-l-苯基-l,2，3，4-四氫-l,8-萘啶(1.14g)。制造例16向7-(二甲氧基甲基)-l-苯基-1,2,3,4-四氫-1，8-萘啶(U4g)的THF(10ml)溶液中添加3M鹽酸(20ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。加入3M氫氧化鈉水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷卻下向殘?jiān)募状?10ml)溶液中加入硼氫化鈉(76mg)，攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到(8-苯基-5,6，7,8-四氫-l,8-萘啶-2-基)甲醇(556mg)。制造例17向3-氨基-2-甲基苯甲酸(25.0g)、甘油(49.9g)、硼酸(7.5g)和硝基苯(13.6g)的混合物中添加濃硫酸(32.0ml)，在16(TC攪拌12小時(shí)。該反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，添加水(110ml)和氫氧化鈉(59.5g)，靜置1天。對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行傾析，僅移取上清液。在得到的上清液中加入乙酸(37.9ml)。濾取生成的固體，用水洗滌后，進(jìn)行減壓干燥。在得到的黑色固體中加入甲醇(250ml)和濃硫酸(9.1ml)，加熱回流下進(jìn)行2天攪拌。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫后，一點(diǎn)一點(diǎn)地加入碳酸氫鈉(35.9g)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，過濾除去不溶物，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色固體形式得到8-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(10.6g)。制造例18在冰-甲醇浴冷卻下，向8-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(8.00g)和氯化鎳(n)六水合物(2.84g)的甲醇(80ml)溶液中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉(1.50g)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胨⒁宜嵋阴?，通過硅藻土過濾除去不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，以淡黃色油狀物形式得到8-甲基-l,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(8.27g)。制造例19將1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(3.28g)、三苯基鉍(11.3g)、醋酸銅(11)(3.12g)和二氯乙垸(30ml)的混合物在8CTC攪拌12小時(shí)。通過硅藻土過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(4.36g)。制造例20室溫下向1,2,3,4-四氫喹啉-8-醇(1.0g)、2-甲基丙醛(1.2ml)和二氯乙烷(10ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.3g)，并在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以褐色油狀物形式得到l-異丁基-l,2，3，4-四氫喹啉-8-醇(1.4g)。制造例21向6-硝基-3，4-二氫-2H-l，4-苯并嗯嗪(1.00g)的DMF(20ml)溶液中加入N，N-二異丙乙胺(2.0ml)和溴化芐(1.00ml)，將反應(yīng)混合物在6(TC攪拌2天。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，加水(80ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以橙色固體形式得到4-芐基-6-硝基-3,4-二氫-2H-l,4-苯并嗯嗪(1.49g)。制造例22向4-芐基-6-硝基-3，4-二氫-2H-l,4-苯并嗯嗪(1.46g)的乙醇(24ml)和水(6ml)溶液中加入還原鐵(1.51g)和氯化銨(290mg)，將反應(yīng)混合物在加熱回流下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，進(jìn)行硅藻土過濾。用乙醇洗滌，減壓濃縮得到的濾液。在殘?jiān)屑尤肼确潞惋柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，由此以淺褐色固體形式得到4-芐基-3,4-二氫-2H-l,4-苯并嗨嗪-6-胺(1.19g)。制造例23在氮?dú)鈿夥罩小?'C下向氫化鋁鋰(410mg)的THF(30ml)懸浮液中滴加8-甲基-l-丙基-l，2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(1.78g)的THF(5.6ml)溶液，并攪拌30分鐘。加入水(1.67ml)和15。/。氫氧化鈉水溶液(0.40ml)，室溫下進(jìn)行1小時(shí)攪拌。通過過濾除去不溶物后，減壓濃縮濾液，以無色油狀物形式得到(8-甲基-l-丙基-l，2,3，4-四氫喹啉-7-基)甲醇(1.52g)。制造例24將(l-苯基-l，2，3,4-四氫喹啉-7-基)甲醇(2.0g)、二氧化錳(3.6g)和氯仿(40ml)的混合物在60'C攪拌12小時(shí)。通過硅藻土過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色油狀物形式得到l-苯基-l,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醛(1.6g)。制造例25冰冷卻下向(2E)-3-[4-(溴甲基)-2-氟苯基]丙烯酸乙酯(8.0g)、8-羥基喹啉(4.2g)和DMF(150ml)的混合物中加入氫化鈉(添加約40%礦物油、1.2g)，并在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色固體形式得到(2E)-3-(2-氟-4-[(喹啉-8-基氧)甲基]苯基〉丙烯酸乙酯(9.0g)。制造例26冰冷卻下向7-(溴甲基)喹啉鹽酸鹽(0.45g)、3-(2-氟-4-羥苯基)丙酸乙酯(0.55g)和DMF(5ml)的混合物中加入氫化鈉(添加約40%礦物油、0.19g)，并在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色固體形式得到3-[2-氟-4-(喹啉-7-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(0.32g)。制造例27向(6-{[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)甲基]氨基}-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(659mg)的甲醇(10ml)和THF(5ml)溶液中加入10%鈀-活性炭(80mg)，在氫氣氣氛中、室溫下攪拌8小時(shí)。通過硅藻土過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此以淡粉色油狀物形式得到(6-氨基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(389mg)。制造例28冰冷卻下向(2￡)-3-(4-{[(叔丁氧羰基)(1-丙基-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基卜2-氟苯基)丙烯酸乙酯(1.23g)的THF(1.5ml)溶液中加入4M氯化氫二嚼、烷溶液(6.0ml)，并在冰冷卻下攪拌12小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾賒去溶劑。減壓干燥殘?jiān)?，以黃色油狀物形式得到(2E)-3-(4-U(l-丙基-l，2，3，4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯(0.98g)。制造例29冰冷卻下向rel-(lR,2R)-2-(4-([(2-硝基苯基)磺酰基](喹啉-8-基甲基)氨基〉苯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(4.24g)的乙酸(65ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(1.54g)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉進(jìn)行中和后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以淡黃色非晶態(tài)固體形式得到rel-(lR,2R)-2-(4-U(2-硝基苯基)磺酰基](l,2,3,4-四氫喹啉-8-基甲基)氨基)苯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(3.41g)。制造例30冰冷卻下向rel-8-[((4-[(lR,2R)-2-(甲氧基羰基)環(huán)丙基]苯基〉氨基)甲基]-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(800mg)的二氯甲垸溶液(10ml)中加入三氟乙酸酐(0.31ml)，并在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。減壓干燥殘?jiān)缘S色油狀物形式得到rel-8-m4-[(lR,2R)-2-(甲氧基羰基)環(huán)丙基]苯基K三氟乙?；?氨基]甲基H，4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(940mg)。制造例31將3-{4-[(叔丁氧羰基)(1，2,3，4-四氫喹啉-7-基甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸乙酯(670mg)、l-溴-2-甲基苯(0.35ml)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(26.9mg)、二環(huán)己基(2',4'，6'-三異丙基聯(lián)苯基-2-基)膦(28.0mg)、磷酸三鉀(1.25g)和二甲氧基乙垸(6.7ml)的混合物在加熱回流下攪拌2天。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，加水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色油狀物形式得到3-{4-[(叔丁氧羰基){[1-(2-甲基苯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(527mg)。制造例32冰冷卻下向3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基)磺?；鵠{[1-(2-氧代-2-苯乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(1.17g)、乙醇(12ml)和THF(6ml)的混合物中加入硼氫化鈉(67mg)，并在冰冷卻下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-羥基-2-苯乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基]甲基}[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基)苯基]丙酸乙酯(1.15g)。制造例33冰冷卻下向(6-{[(1-芐基-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基)甲基][(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基)-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.56g)的DMF(20ml)溶液中加入巰基乙酸(0.36ml)和氫氧化鋰一水合物(430mg)，升溫至室溫，并攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以淡黃色糖漿狀物質(zhì)形式得到(6-{[(1-芐基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)甲基]氨基pi-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(670mg)。制造例34向3-{4-[(叔丁氧羰基){[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧}乙基)-l，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基〉氨基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(291mg)的THF(4.7ml)溶液中加入1M四丁基氟化銨THF溶液(1.18ml)，室溫下攪拌1天。減壓蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤腼柡吐然@水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-{4-[(叔丁氧羰基){[1-(2-羥乙基)-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基]-2-氟苯基}丙酸乙酯(23411^)。制造例35冰冷卻下向3-[2-氟-4-({[1-(2-羥乙基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基H(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基)苯基]丙酸乙酯(600mg)、2-氟苯酚(230mg)、三丁基膦(0.38ml)和THF(6ml)的混合物中加入l,l，-(偶氮二甲酰)二哌啶(390mg)，室溫下攪拌3天。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色油狀物形式得到3-(2-氟-4-{({1-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基}甲基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基)苯基)丙酸乙酯(610mg)。制造例36向3-{4-[{[1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-1,2，3,4-四氫喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(1.50g)的二卩惡垸(2ml)溶液中加入4M氯化氫二嗨垸溶液(13ml)，室溫下攪拌6小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)至pH7，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，以黃色油狀物形式得到[7-({[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯基](三氟乙?；?氨基〉甲基)-8-甲基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基]乙酸(1.40g)。制造例37向[7-({[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯基](三氟乙?；?氨基}甲基)-8-甲基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基]乙酸(429mg)、嗎啉(0.17ml)、1-羥基苯并三唑一水合物(138mg)和N,N-二異丙乙胺(0.34ml)的DMF(5ml)溶液中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(376mg)，室溫下攪拌3天。加水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，以黃色油狀物形式得到3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1,2,3，4-四氫喹啉-7-基]甲基}(三氟乙酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯(356mg)。制造例38向3-{2-氟-4-[{[1-(2-羥乙基)-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]苯基)丙酸乙酯(1.20g)、三乙胺(0.45ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.24ml)，室溫下攪拌3小時(shí)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-{2-[(甲磺酰)氧]乙基}-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基](三氟乙?；?氨基}苯基)丙酸乙酯(1.13g)。制造例39向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-{2-[(甲磺酰)氧]乙基}-1，2,3，4-四氫喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基}苯基)丙酸乙酯(57411^)和碘化鉀(16211^)的DMF(10ml)溶液中加入哌啶(0.48ml)，7(TC下攪拌1天。加水，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，以無色油狀物形式得到3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2,3，4-四氫喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]苯基)丙酸乙酯(515mg)。制造例40攪拌的同時(shí)向3-氨基-4-氯苯甲酸(25.35g)、3-硝基苯磺酸鈉(37.0g)和硼酸(9.20g)的混合物中加入濃硫酸(30ml)。然后加入甘油(37ml)，用玻璃棒攪拌混合物的同時(shí)緩慢升溫至155'C附近。然后安裝冷卻管，將反應(yīng)混合物在16(TC攪拌3小時(shí)后，自然冷卻至室溫。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加水(200ml)，并一點(diǎn)一點(diǎn)地加入氫氧化鈉(約50g)，直接攪拌30分鐘。然后在冰冷卻下加入乙酸(50ml)和水(100ml)，濾取生成的固體，用水(約100ml)洗漆。在得到的糊狀固體中加入甲醇(200ml)和甲苯(200ml)，進(jìn)行減壓濃縮(同樣的操作重復(fù)2次)。減壓干燥得到的殘?jiān)纱说玫阶睾稚腆w(42.78g)。冰冷卻下向得到的棕褐色固體的甲醇(500ml)懸浮液中緩慢加入濃硫酸(30ml)，將反應(yīng)混合物在加熱回流下攪拌19小時(shí)后，自然冷卻至室溫。減壓濃縮反應(yīng)混合物，冰冷卻下向得到的殘?jiān)幸稽c(diǎn)一點(diǎn)地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(700ml)和氯仿(200ml)。進(jìn)而一點(diǎn)一點(diǎn)地加入碳酸氫鈉(20g)，并在冰冷卻下攪拌10分鐘。對(duì)混合物進(jìn)行硅藻土過濾，除去不溶物后，濾液用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以淡黃色固體形式得到8-氯喹啉-5-羧酸甲酯(22.97g)。制造例41將(2-溴乙氧基)苯(25.00g)、1,2，3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(6.24g)、二異丙乙胺(43ml)、碘化鉀(10.00g)和DMF(60ml)的混合物在12(TC攪拌21小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以淡黃色油狀物形式得到l-(2-苯氧基乙基)-l,2，3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(9.67g)。制造例42室溫下向[l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲醇(1.53g)、三乙胺(4.5ml)和DMSO(l5ml)的混合物中滴加三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(2.57g)的DMS0(15ml)溶液，攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加水(120ml)，用乙醚萃取。有機(jī)層用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此以黃色油狀物形式得到l-(2-苯氧基乙基)-l，2,3,4-四氫喹啉-5-甲醛(1.44g)。制造例43向8-甲基-l，2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(1.05g)的DMF(20ml)溶液中加入(2-溴乙氧基)苯(2.60g)、N，N-二異丙乙胺(4.5ml)和碘化鉀(850mg)，將反應(yīng)混合物在120"C攪拌16小時(shí)，并自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入(2-溴乙氧基)苯(7.80g)、N,N-二異丙乙胺(14ml)和碘化鉀(850mg)，再次將反應(yīng)混合物在13(TC攪拌23小時(shí)，并自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入(2-溴乙氧基)苯(3.90g)、N，N-二異丙乙胺(7ml)和碘化鉀(850mg)，再次將反應(yīng)混合物在15(TC攪拌5小時(shí)，并自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到黃色固體(1.75g)。冰冷卻下向得到的黃色固體的THF(30ml)溶液中加入氫化鋁鋰(200mg)，升溫至室溫后，攪拌1.5小時(shí)。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中緩慢滴加水(1.0ml)，攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中加入無水硫酸鈉后，進(jìn)行硅藻土過濾，并用THF洗滌。減壓濃縮濾液，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以淡黃色糖漿狀物質(zhì)形式得到[8-甲基-l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3，4-四氫喹啉-5-基]甲醇(1.48g)。制造例44向7-(二甲氧基甲基)-l-丙基-1,2,3,4-四氫-1，8-萘啶(207mg)的THF(3ml)溶液中加入3M鹽酸(5ml),室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入3M氫氧化鈉水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥诩状?10ml)，冰冷卻下加入硼氫化鈉(16mg)，攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗漆后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此以黃色油狀物形式得到(8-丙基-5,6，7,8-四氫-l,8-萘啶-2-基)甲醇("4mg)。制造例45冰冷卻下向7-(羥甲基)-8-甲基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(3.0g)的吡啶(30ml)溶液中加入苯甲酰氯(2.5ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。加水?dāng)嚢?0分鐘后，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑铀⒂靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以淡黃色油狀物形式得到7陽[(苯甲酰氧)甲基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(3.95g)。制造例46向苯甲酸(8-甲基-l，2,3，4-四氫喹啉-7-基)甲酯(880mg)、l-溴-2-甲基苯(0.57ml)、醋酸鈀(II)(35mg)、三叔丁基膦(0.94ml)和叔丁醇鈉(460mg)中加入甲苯(13.2ml)。使用微波(microwave)反應(yīng)裝置(Biotage公司)，使該混合物在密封管中于150'C反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到苯甲酸[8-甲基-l-(2-甲基苯基)-l,2，3，4-四氫喹啉-7-基]甲酯(658mg)。制造例47向苯甲酸[8-甲基-1-(2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲酯(640mg)的甲醇(6.4ml)和THF(6.4ml)的溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以白色固體形式得到[8-甲基-l-(2-甲基苯基)-l，2,3，4-四氫喹啉-7-基]甲醇(364mg)。制造例48向l-(4-羥苯基)-8-甲基-l,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(700mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸鉀(718mg)和4-甲基苯磺酸-3-羥基-3-甲基丁酯(1.16g)，將反應(yīng)混合物在70"C攪拌24小時(shí)后，自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以無色油狀物形式得到l-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-8-甲基-l，2，3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(935mg)。制造例49冰冷卻下向3-(2-氟-4-[([4-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-2H-l,4-苯并噻嗪-8-基]甲基K三氟乙?；?氨基]苯基〉丙酸乙酯(472mg)的氯仿(15ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(650mg)，升溫至室溫后，攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入10。/。亞硫酸氫鈉水溶液(40ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，由此以淡黃色非晶態(tài)固體形式得到3-{4-[{[1,1-二氧化物-4-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-2H-l,4-苯并噻嗪-8-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]-2-氟苯基〉丙酸乙酯(364mg)。與制造例149的方法同樣操作，制造后述表中所示的制造例50~197的化合物。制造例化合物的結(jié)構(gòu)、制造法和物理化學(xué)數(shù)據(jù)示于表4~31。實(shí)施例1冰冷卻下向3-(2-氟-4-{[1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186mg)、甲醇(3ml)和THF(3ml)的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(1.21ml)，室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入10%檸檬酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH56后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，在得到的無色油狀物(119mg)的甲醇(3ml)和THF(3ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.26ml)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤?-丙醇-異丙醚使其結(jié)晶，濾取后，減壓加熱干燥，由此以淡黃色結(jié)晶形式得到3-(2-氟-4-{[1-(2-苯乙基)-l,2，3,4-四氫喹啉-7-基]甲氧基》苯基)丙酸鈉(95mg)。實(shí)施例2向3-{2-氟-4-[{[1-(4-羥丁基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基K三氟乙?；?氨基]丙酸乙酯(430mg)的甲醇(3ml)和THF(10ml)的溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(5ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。滴加1M鹽酸(5ml)后，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，在得到的黃色油狀物質(zhì)(411mg)的THF(10ml)溶液中加入4M氯化氫二嗯烷溶液(lml)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤隩HF-異丙醚，濾取生成的固體后，減壓加熱干燥，由此以白色固體形式得到3-[2-氟-4-({[1-(4-羥丁基)-8-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸二鹽酸鹽(404mg)。實(shí)施例3冰冷卻下向3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基)磺?；鵠{[1-(2-苯乙基)-l,2,3，4-四氫喹啉-8-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸乙酯(707mg)、巰基乙酸(0.152ml)和DMF(10ml)的混合物中加入氫氧化鋰一水合物(184mg)，升溫至室溫后，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，冰冷卻下向得到的油狀物(349mg)、甲醇(3ml)和THF(3ml)的混合物中加入lM氫氧化鈉水溶液(2.27ml)，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤?0%檸檬酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH56后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤?M氫氧化鈉水溶液(0.74ml)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍掖际蛊浣Y(jié)晶，將生成的結(jié)晶加熱溶解后，自然冷卻至室溫，使其重結(jié)晶。濾取后，減壓加熱干燥，由此以無色結(jié)晶形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-l，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸鈉(122mg)。實(shí)施例4向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基](三氟乙?；?氨基》苯基)丙酸乙酯(1.00g)、二異丙乙胺(1.12ml)和DMF(10ml)的混合物中加入溴化芐(0.53ml)，在70。C攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，在得到的黃色油狀物(1.09g)的甲醇(5ml)和THF(10ml)的混合物中加入lM氫氧化鈉水溶液(5ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。滴加lM鹽酸(5mL)后，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，在得到的黃色油狀物(1.07g)的THF(10ml)溶液中加入4M氯化氫二隨垸溶液(lml)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤隩HF，濾取生成的固體后，減壓加熱干燥，由此以白色固體形式得到3-(4-{[(1-芐基-8-甲基-1,2，3,4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基)-2-氟苯基)丙酸二鹽酸鹽(823mg)。實(shí)施例5室溫下向3-{2-氟-4-[{[1-(2-羥乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基)(三氟乙?；?氨基]苯基l丙酸乙酯(1.00g)、2-氯苯酚(504mg)、三丁基膦(0.73ml)和THF(10ml)的混合物中加入U(xiǎn)'-(偶氮二甲酰)二哌啶(741mg)，并在室溫下攪拌2天。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，冰冷卻下向得到的淡黃色油狀物(741mg)、甲醇(5ml)和THF(5ml)的混合物中加入lM氫氧化鈉水溶液(5.0ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入1M鹽酸(5.0ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的殘?jiān)芙庥赥HF中，加入4M氯化氫二嗯垸溶液(lml)，然后加入乙醚，濾取生成的固體。減壓加熱干燥，由此以淡黃色固體形式得到3-{4-[({1-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-8-甲基-1,2，3,4-四氫喹啉-7-基}甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸二鹽酸鹽(587mg)。實(shí)施例6向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基〉苯基)丙酸乙酯(500mg)、l-溴-4-氟苯(0.15ml)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(49mg)、二環(huán)己基(2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯基-2-基)膦(51mg)和磷酸三鉀(91Omg)的混合物中加入甲苯(8ml)。使用微波(microwave)反應(yīng)裝置(Biotage公司)，使該混合物在密封管中于170。C反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，在得到的淡黃色糖漿狀物質(zhì)(241mg)的THF(3ml)-乙醇(3ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1M鹽酸(3.0ml)和水(10ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF中，加入4M氯化氫二嗨烷溶液(2ml)，進(jìn)行減壓濃縮。用乙醚使得到的殘?jiān)袒V取后，減壓加熱干燥，由此以淡黃色固體形式得到3-[2-氟-4-({[1-(4-氟苯基)-8-甲基-l,2，3，4-四氫喹啉-7-基]甲基)氨基)苯基]丙酸鹽酸鹽(172mg)。實(shí)施例7向{6-[(1,2,3，4-四氫喹啉-8-基甲基)(三氟乙酰基)氨基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸異丙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.06ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，由此得到淡黃色糖漿狀物質(zhì)(229mg)。將得到的淡黃色糖漿狀物質(zhì)(229mg)溶解于THF(2ml)-乙醇(2ml)，加入lM氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。在反應(yīng)混合物中加入lM鹽酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，在得到的淡黃色糖漿狀物質(zhì)(145mg)的THF(5ml)-甲醇(5ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(0.39ml)，進(jìn)行減壓濃縮。用2-丙醇-乙醚使得到的殘?jiān)Y(jié)晶，濾取后，減壓加熱干燥，由此以微黃色結(jié)晶形式得到(6-{[(1-乙?；?1，2，3,4-四氫喹啉-8-基)甲基]氨基}-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸鈉(104mg)。實(shí)施例8冰冷卻下向3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基K三氟乙?；?氨基]苯基》丙酸乙酯的THF(5ml)-乙醇(5ml)溶液中加入硼氫化鈉(70mg)，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入lM鹽酸(10ml)，攪拌5分鐘。然后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，由此得到黃褐色糖漿狀物質(zhì)(501mg)。在得到的黃褐色糖漿狀物質(zhì)(501mg)的THF(5ml)-乙醇(5ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入lM鹽酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(15ml)中，加入4M氯化氫二嗯烷溶液(2ml)，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胍颐?20ml)，濾取固體，用乙醚洗滌后，減壓加熱干燥，由此得到3-[2-氟-4-({[1-(2-羥基-2-苯乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸二鹽酸鹽(4371^)。實(shí)施例9向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基](三氟乙?；?氨基〉苯基)丙酸乙酯(1.00g)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.99g)、磷酸三鉀(4.55g)和碘化鉀(711mg)中加入DMF(15ml)。使用微波(microwave)反應(yīng)裝置(Biotage公司)，使混合物在密封管中于175'C反應(yīng)60分鐘。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，在得到的黃色油狀物(220mg)的甲醇(5ml)和THF(10ml)的混合物中加入lM氫氧化鈉水溶液(5ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。滴加lM鹽酸(5ml)后，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，在得到的黃色油狀物(170mg)的THF(10ml)溶液中加入4M氯化氫二嗯垸溶液(lml)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤隩HF-異丙醚，濾取生成的固體后，減壓加熱干燥，由此以白色固體形式得到3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸三鹽酸鹽(183mg)。實(shí)施例IO室溫下向rel-(lR，2R)-2-(4-[(l,2，3,4-四氫喹啉-8-基甲基)(三氟乙?；?氨基]苯基)環(huán)丙垸羧酸甲酯(333mg)、苯乙醛(0.30ml)、乙酸(2滴)禾口二氯甲垸(3ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(490mg),室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入苯乙醛(0.30ml)，進(jìn)一步在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻后，加入甲醇(1.0ml)和硼氫化鈉(87mg)，冰冷卻下攪拌3小時(shí)，消除過量的苯乙醛。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，冰冷卻下向得到的無色油狀物(506mg)、甲醇(5ml)和THF(5ml)的混合物中加入lM氫氧化鈉水溶液(4.7ml)，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤?0%檸檬酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH56。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到的油狀物用制備型HPLC(關(guān)東化學(xué)公司，MightysilRP-18GP(20X250mm，5jam)進(jìn)行純化，得到油狀物。將得到的油狀物溶解于乙腈，加水并濾取生成的固體后，減壓加熱干燥，以淡黃色固體形式得到rel-(lR,2R)-2-[4-(Ul-(2-苯乙基)-l,2，3,4-四氫喹啉-8-基]甲基〉氨基)苯基]環(huán)丙烷羧酸(35mg)。實(shí)施例ll向4-芐基-3，4-二氫-2H-l,4-苯并瞎嗪-6-胺(370mg)和3-(2-氟-4-甲?；交?丙酸乙酯(356mg)的二氯甲垸(8ml)溶液中加入異丙醇鈦(IV)(0.91ml)，室溫下攪拌15小時(shí)。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入乙醇(8ml)，然后加入硼氫化鈉(90mg)，直接攪拌l小時(shí)。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中滴加lM鹽酸(10ml)，室溫下攪拌l小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液將液性調(diào)節(jié)至pH910，通過硅藻土過濾除去析出物。濾液用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到黃色糖漿狀物質(zhì)(371mg)。在得到的黃色糖漿狀物質(zhì)(371mg)的THF(6ml)-乙醇(6ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(4.0ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入lM鹽酸(4.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，將得到的淡黃色非晶態(tài)固體(344mg)溶解于THF(5ml)-乙醇(5ml)中，加入lM氫氧化鈉水溶液(0.80ml)，進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘?jiān)盟?2-丙醇-乙醚固體化，由此以淡黃色固體形式得到3-(4-([(4-芐基-3,4-二氫-2H-l,4-苯并瞎、嗪-6-基)氨基]甲基卜2-氟苯基)丙酸鈉(316mg)。實(shí)施例12向{6-[(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基甲基)(三氟乙?；?氨基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸異丙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入環(huán)丙甲酰氯(0.06ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，由此得到淡黃色糖漿狀物質(zhì)(241mg)。將得到的淡黃色糖漿狀物質(zhì)(241mg)溶解于THF(2ml)-乙醇(2ml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。在反應(yīng)混合物中加入lM鹽酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，將得到的淡黃色非晶態(tài)固體(171mg)溶解于THF(5ml)-甲醇(5ml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.42ml)，進(jìn)行減壓濃縮。用2-丙醇-乙醚使得到的殘?jiān)Y(jié)晶，濾取后，減壓加熱干燥，由此以淡黃色結(jié)晶形式得到[6-({[1-(環(huán)丙基羰基)-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲基}氨基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸鈉(158mg)。實(shí)施例13向{6-[(1,2，3,4-四氫喹啉-8-基甲基)(三氟乙?；?氨基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸異丙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入苯磺酰氯(0.09ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，由此得到淡黃色糖漿狀物質(zhì)(243mg)。將得到的淡黃色糖漿狀物質(zhì)(243mg)溶解于THF(2ml)-乙醇(2ml)中，加入lM氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。在反應(yīng)混合物加入lM鹽酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，將得到的淡黃色非晶態(tài)固體(193mg)溶解于THF(5ml)-甲醇(5ml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.41ml),進(jìn)行減壓濃縮。用2-丙醇-乙醚使得到的殘?jiān)袒?，濾取后，減壓加熱干燥，由此以微黃色固體形式得到[6-({[1-(苯磺?；?-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基]甲基}氨基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基〗乙酸鈉(165mg)。實(shí)施例14冰冷卻下向3-[2-氟-4-(l,2,3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(250mg)、苯乙醛(840mg)、乙酸(2滴)和二氯乙烷(5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(440mg)，室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，室溫下向得到的油狀物(310mg)的甲醇(3ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液，并在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入10%檸檬酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH56后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，得到無色油狀物(96mg)。在得到的無色油狀物的乙醇溶液(2ml)中加入lM氫氧化鈉水溶液(0.22ml)，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍颐眩瑸V取生成的固體后，減壓加熱干燥，由此以淡黃色非晶態(tài)固體形式得到3-(2-氟-4-{[1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]甲氧基}苯基)丙酸鈉(66mg)。實(shí)施例15將3-(4-[(l，2,3，4-四氫喹啉-8-基氧)甲基]苯基》丙酸乙酯(14mg)溶解于二氯乙垸-乙酸混合溶液(lml，9:l(v/v))中，加入N-(4-甲?；交?乙酰胺(13mg)，室溫下攪拌30分鐘。在該溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(25mg)，室溫下攪拌3天。然后減壓蒸餾除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，進(jìn)行萃取操作。濃縮有機(jī)層，將殘?jiān)芙庥谝掖?lml)中，加入lM氫氧化鈉水溶液(0.16ml)，在60'C攪拌18小時(shí)。自然冷卻后，加入lM鹽酸(0.16ml)，室溫下攪拌10分鐘，然后進(jìn)行濃縮。殘?jiān)弥苽湫虷PLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC18OBD(19X100mm，5pm))純化，得到3-[4-({[1-(4-乙酰氨基芐基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]氧}甲基)苯基]丙酸(2.8mg)。實(shí)施例16將2-氯苯甲酸(13mg)溶解于二氯乙烷(0.5ml)中，加入草酰氯(9pl)和DMF-二氯乙垸混合溶液(5pl，l:l(v/v))，室溫下攪拌30分鐘。然后加入將3-[4-(2，3-二氫-lH-吲哚-7-基甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(14mg)溶解于二氯乙烷(0.3ml)而形成的溶液和三乙胺(0.025ml)，在40。C攪拌18小時(shí)。自然冷卻至室溫后，在該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，進(jìn)行萃取操作。濃縮有機(jī)層，將殘?jiān)芙庥谝掖?lml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.2ml)，室溫下攪拌3小時(shí)，然后在45'C攪拌18小時(shí)。自然冷卻后，加入lM鹽酸(0.2ml)，室溫下攪拌10分鐘，然后進(jìn)行濃縮。殘?jiān)弥苽湫虷PLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC180BD(19X100mm，5pm))進(jìn)行純化，得到3-(4-([l-(2-氯苯甲?；?-2,3-二氫-lH-吲哚-7-基]甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(8.8mg)。實(shí)施例n將3-(4-[(l，2,3,4-四氫喹啉-8-基氧)甲基]苯基》丙酸乙酯(14mg)溶解于DMF(0.5ml)中，加入l-(溴甲基)-2-氟苯(23mg)，再加入N,N-二異丙乙胺(0.042ml)，6(TC下攪拌18小時(shí)。自然冷卻后，在該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，進(jìn)行萃取操作。濃縮有機(jī)層，將殘?jiān)芙庥谝掖?lml)中，加入lM氫氧化鈉水溶液(0.2ml)，5(TC下攪拌18小時(shí)。自然冷卻后，加入lM鹽酸(0.2ml)，室溫下攪拌10分鐘，然后進(jìn)行濃縮。殘?jiān)弥苽湫虷PLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC180BD(19X100mm，5lim))純化，得到3-[4-({[1-(2-氟芐基)-1,2,3，4-四氫喹啉-8-基]氧〉甲基)苯基]丙酸(10.9mg)。實(shí)施例18將3-[4-(2，3-二氫-lH-吲哚-7-基甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(14mg)溶解于吡啶(0.5ml)中，加入3-甲基苯磺酰氯(15mg)，室溫下攪拌4天。然后，在該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，進(jìn)行萃取操作。濃縮有機(jī)層，將殘?jiān)芙庥谝掖?lml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.2ml)，5(TC下攪拌18小時(shí)。自然冷卻后，加入lM鹽酸(0.2ml)，室溫下攪拌10分鐘，然后進(jìn)行濃縮。殘?jiān)弥苽湫虷PLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC180BD(19X100mm，5(am)純化，得到3-[2-氟-4-({1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-2,3-二氫-111-吲哚-7-基}甲氧基苯基)丙酸(8.4mg)。實(shí)施例19冰冷卻下向l-(2-苯乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-8-醇(0.44g)、3-[2-氟-4-(羥甲基)苯基]丙酸乙酯(0.3(^)、三丁基膦(0.43ml)和THF(3.0ml)的混合物中加入l,l'-(偶氮二甲酰)二哌啶(0.43g)，室溫下攪拌2天。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基]氧〉甲基)苯基]丙酸乙酯(0.16g)。實(shí)施例20冰冷卻下向5-(羥甲基)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(0.930g)、3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(1.12g)、三丁基膦(1.31ml)和THF(9.0ml)的混合物中加入l,r-(偶氮二甲酰)二哌啶(0.43g)，室溫下攪拌12小時(shí)。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到5-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基)-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(1.08g)。實(shí)施例21向7-甲?；?8-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(480mg)和3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(368mg)的二氯乙垸(5ml)溶液中加入乙酸(0.14ml)，室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(480mg)，室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到7-({[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯基]氨基}甲基)-8-甲基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(740mg)。實(shí)施例22向(6-氨基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.468g)和8-甲?；?3，4-二氫喹啉-1(211)-羧酸叔丁酯(1.85§)的二氯甲垸(251111)溶液中加入異丙醇鈦(IV)(2.50ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入乙醇(25ml)，然后加入硼氫化鈉(270mg)，直接攪拌l小時(shí)。冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入10。/。擰檬酸水溶液(20ml)，升溫至室溫后攪拌15分鐘。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液將液性調(diào)節(jié)至pH910，通過硅藻土過濾除去析出物。濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以無色非晶態(tài)固體形式得到[6-({[1-(叔丁氧羰基)-1,2，3，4-四氫喹啉-8-基]甲基}氨基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸異丙酯(2.17g)。實(shí)施例23室溫下向3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2,3，4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基}苯基)丙酸乙酯(0.45g)、37。/。甲醛水溶液(0.91g)和二氯乙烷(4.5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.20g)和乙酸(0.19ml)，室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-(2-氟-4-{[甲基(1-丙基-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基)苯基)丙酸乙酯(0.38g)。實(shí)施例24冰-甲醇浴冷卻下向(2E)-3-H-[(喹啉-8-基氧)甲基]苯基〉丙烯酸酸甲酯(1.16g)、氯化鎳(II)六水合物(0.26g)和甲醇(20ml)的混合物中加入硼氫化鈉(0.41g)，并在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入10%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-{4-[(1，2，3,4-四氫喹啉-8-基氧)甲基]苯基)丙酸甲酯(0.82g)。實(shí)施例25冰-甲醇浴冷卻下向3-[2-氟-4-(喹啉-7-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(320mg)、氯化鎳(II)六水合物(65mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入硼氫化鈉(210mg)，并在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-[2-氟-4-(l，2,3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(170mg)。實(shí)施例26冰-甲醇浴冷卻下向(2￡)-3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2，3，4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基)苯基)丙烯酸乙酯(980mg)、氯化鎳(II)六水合物(180mg)、甲醇(10ml)和THF(10ml)的混合物中加入硼氫化鈉(110mg)，并在冰-甲醇浴冷卻下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基}苯基)丙酸乙酯(卯0mg)。實(shí)施例27冰冷卻下向8-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基}-3,4-二氫喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(3.2g)的THF(15ml)溶液中加入4M氯化氫二嗯烷溶液(15ml)，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂千燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-[2-氟-4-(l,2,3，4-四氫喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(1.8g)。實(shí)施例28冰冷卻下向3-{4-[(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基氧)甲基]苯基}丙酸甲酯(0.82g)、苯甲醛(0.38ml)、乙酸(0,43ml)和二氯乙烷(10ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g)，室溫下攪拌9小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入苯甲醛(0.38ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.80g)，室溫下攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色非晶態(tài)固體形式得到3-(4-{[(1-芐基-1,2，3,4-四氫喹啉-8-基)氧]甲基}苯基)丙酸甲酯(0.82g)。實(shí)施例29室溫下向3-(4-{(叔丁氧羰基)[(1-甲基-1,2,3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(648mg)中加入4M氯化氫二卩惡垸溶液(15ml)，攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，以褐色油狀物形式得到3-(2-氟-4-{[(1-甲基-l，2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基》苯基)丙酸乙酯(496mg)。實(shí)施例30將3-{2-氟-4-[(1，2，3,4-四氫喹啉-8-基氧)甲基]苯基}丙酸乙酯(400mg)、l-(溴甲基)-4-甲氧基苯(680mg)、N，N-二異丙乙胺(0.58ml)和DMF(4ml)的混合物在8(TC攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷，乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3,4-四氫喹啉-8-基]氧)甲基)苯基]丙酸乙酯(240mg)。實(shí)施例31室溫下向3-[2-氟-4-(l,2，3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.13ml)，并在室溫下3小時(shí)攪拌。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤?0%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到3-{4-[(1-苯甲?；?1,2,3，4-四氫喹啉-8-基)甲氧基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(220mg)。實(shí)施例32室溫下向3-[2-氟-4-(l,2，3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入苯磺酰氯(0.14ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤?0%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-(2-氟-4-{[1-(苯磺?；?-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基》苯基)丙酸乙酯(230mg)。實(shí)施例33室溫下向3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2,3，4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基}苯基)丙酸乙酯(450mg)的吡啶(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.254ml)，并在室溫下攪拌3天。在反應(yīng)溶液中加入10%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用10%檸檬酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以無色油狀物形式得到3-(4-{[乙酰基(1-丙基-1，2,3，4-四氫喹啉-8-基)氨基]甲基}-2-氟苯基)丙酸乙酯(430111§)。實(shí)施例34將3-[2-氟-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(280mg)、三苯基鉍(520mg)、醋酸銅(II)(140mg)和二氯乙垸(3ml)的混合物在10(TC下攪拌12小時(shí)。通過硅藻土過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到3-{2-氟-4-[(1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(120mg)。實(shí)施例35將3-[2-氟-4-({[1-(2-甲氧基-2-苯基乙烯基)-1,2，3,4-四氫喹啉-5-基]甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(200mg)、10Q/Q鈀-活性炭(44mg)、乙醇(1.5ml)和THF(1.5ml)的混合物在氫氣氣氛中、室溫下攪拌6小時(shí)。通過硅藻土過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-甲氧基-2-苯乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸乙酯(130mg)。實(shí)施例36向甲基[4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)芐基]丙二酸二乙酯(955mg)的THF(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(9.0ml)，室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1M鹽酸(9.0ml)和水(30ml)，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(10ml)和乙醇(10ml)中，加入5M氫氧化鈉水溶液(5.0ml)，7(TC下攪拌8小時(shí)后，自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入lM鹽酸(25ml)和水(30ml)，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥诙累?20ml)，12(TC下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸(10ml)，120。C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在13(TC攪拌17小時(shí)后，自然冷卻至室溫。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(氯仿-甲醇)純化，由此得到褐色固體(454mg)。將得到的褐色固體溶解于THF(10ml)和乙醇(5ml)中，加入lM氫氧化鈉水溶液(1.02ml)，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胍颐?15ml)，攪拌1小時(shí)。濾取固體，用乙醚洗滌后，6(TC下減壓干燥，由此以淡褐色固體形式得到2-甲基-3-[4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1，2，3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基〗丙酸鈉(400mg)。實(shí)施例37向7-(二甲氧基甲基)-l-(4-氟苯基)-l,2,3,4-四氫-l，8-萘啶(665mg)的THF(10ml)溶液中加入3M鹽酸(5ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入3M氫氧化鈉水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥趌,2-二氯乙垸(10ml)中，加入3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(465mg)、乙酸(0.18ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(606mg)，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此以黃色固體形式得到3-[2-氟-4-({[8-(4-氟苯基)-5,6,7，8-四氫-1，8-萘啶-2-基甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(735mg)。實(shí)施例38向[8-甲基-l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲醇(1.48g)和3-(2-氟-4-{[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)丙酸乙酯(2.17§)的THF(20ml)溶液中加入三丁基膦(3.10ml)和l,l，-(偶氮二甲酰)二哌啶(3.13g)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過濾除去析出物，用THF洗滌后，在濾液中加入硅膠(10g)，進(jìn)行減壓濃縮。得到的擔(dān)載物用堿性硅膠(富士Silysia公司制)柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到黃色糖漿狀物質(zhì)(4.79g)。冰冷卻下向得到的黃色糖漿狀物質(zhì)的DMF(35ml)溶液中加入巰基乙酸(1.05ml)和氫氧化鋰一水合物(1.25g)，升溫至室溫后，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)脡A性硅膠(富士Silysia公司制)柱層析法(己垸-乙酸乙酯)純化，由此得到淡黃色糖漿狀物質(zhì)(2.24g)。得到的淡黃色糖漿狀物質(zhì)進(jìn)一步用ODS柱層析法(乙腈-水)純化，由此以無色固體形式得到3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯氧基乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基》氨基)苯基]丙酸乙酯(1.32g)。實(shí)施例39向[l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3，4-四氫喹啉-5-基]甲醇(400mg)和3-(2-氟誦4-羥苯基)丙酸乙酯(450mg)的THF(20ml)溶液中加入三丁基膦(0.45ml)和l，l'-(偶氮二甲酰)二哌啶(460mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪袢12小時(shí)。過濾除去析出物后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到白色固體(393mg)。向得到的白色固體、乙醇(5ml)和THF(5ml)的混合物中加入lM氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入lM鹽酸(3.0ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。在得到的殘?jiān)腡HF(5ml)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(0.823ml)，減壓蒸餾除去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤胍颐?，濾取生成的固體。減壓加熱干燥，由此以白色固體形式得到3-(2-氟-4-{[1-(2-苯氧基乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲氧基}苯基)丙酸鈉(328mg)。實(shí)施例40冰冷卻下向3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基)磺?；鵠{[1-(3-苯基丙基)-l,2,3，4-四氫喹啉-5-基]甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(591mg)、巰基乙酸(0.13ml)和DMF(6ml)的混合物中加入氫氧化鋰一水合物(150mg)，升溫至室溫后，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，以淡黃色油狀物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(3-苯基丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸乙酯(401mg)。與實(shí)施例140的方法同樣操作，使用各自對(duì)應(yīng)的原料制造后述表中所示的實(shí)施例41478的化合物。各實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)和制造法示于表32~109，物理化學(xué)數(shù)據(jù)示于表110133。另外，表134136中顯示了本發(fā)明的其它化合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物通過使用上述制造法、實(shí)施例中記載的方法、對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的方法、或這些方法的變形方法能夠容易地合成。另外，后述表中使用以下的略稱。PEx:制造例、Ex:實(shí)施例、No:化合物編號(hào)、EI:EI-MS中的m/z値(沒有特別說明則為(M)+)、CI:CI-MS中的m/z値(沒有特別說明則為(M+H)+)、ESI+:ESI-MS(陽離子)中的m/z値(沒有特別說明則為(M+H)+)、ESI-:ESI-MS(陰離子)中的m/z値(沒有特別說明則為(M-H)-)、FAB+:FAB-MS(陽離子)中的m/z値(沒有特別說明則為(M+H)+)、FAB-:FAB-MS(陰離子)中的m/z値(沒有特別說明則為(M-H)')、NMR1:DMSO-cU中'HNMR中的5(ppm)、NMR2:CDCb中NMR中的5(ppm)、NMR3:CD30D中'HNMR中的5(ppm)、PSyn:制造法(數(shù)字表示與具有該編號(hào)為制造例編號(hào)的制造例化合物同樣操作，使用對(duì)應(yīng)的原料制造制造例化合物。數(shù)字前有E時(shí)表示與具有該編號(hào)為實(shí)施例編號(hào)的實(shí)施例化合物同樣操作，使用對(duì)應(yīng)的原料制造制造例化合物)、Syn:制造法(數(shù)字表示與具有該編號(hào)為實(shí)施例編號(hào)的實(shí)施例化合物同樣操作，使用對(duì)應(yīng)的原料制造實(shí)施例化合物。數(shù)字前有P時(shí)表示與具有該編號(hào)為制造例編號(hào)的制造例化合物同樣操作，使用對(duì)應(yīng)的原料制造實(shí)施例化合物)、Me:甲基、Et:乙基、iPr:異丙基、BOC:叔丁氧羰基、Ns:2-硝基苯磺酰基。另外，結(jié)構(gòu)式中的HC1表示其為鹽酸鹽，HC1前的數(shù)字表示摩爾比。例如2HC1表示其為二鹽酸鹽)另外，表示E或Z的雙鍵。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>表23<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表28<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>表35<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>表40<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>表46<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>表50<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表53<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>表56<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>表58<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>表61<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>表104<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>表108<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>表111<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>表116<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>表120<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>表126<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>表1293535ESI+:4914132NMR1:1.69-1.80(2H,m),1.83(3H，s),1.96-2.07(2H,m),2.48-2.62(2H,m),2.65-2.73(2H，tn)，3.61-3.70(2H,m)，4.05-4.12(2.H,m)，5.98-6.06(lH,m),6.20-6.33(2H,m)，6.70(2H，d,J=8.9Hz),6.87-7.06(3H，m),7.20(2H,d,J=8.9Hz)ESI-:4514141NMRl:1.94-2.07(4H，m),2.53-2.60(2H,m),2.74-2.81(2H，m),3.67-3.74(2H,m),3.90-3.97(2H,m),5.99-6.04(lH,tn)，6.13-6.23(2H,m),6.58(lH，d，J=7.4Hz),6.87-6.94(lH,m),7.11-7.19(2H,m),7.25(lH,d,J=7.4Hz),7.31-7.38(2H,m)ESI+:4244151NMRl:1.92-2.09(4H,m),2.53-2.61(2H,m),2.73-2.81(2H,m)，3.68-3.75(2H，m),3.98(2H，d,J=5.4Hz),6.08(lH,t,J=5.4Hz)，6.15-6.26(2H,tn),6.61-6.68(1H，m)，6.86-6.95(lH,m)，7.I3-7.20(lH,m),7.24誦7.40(2H，m),7.4卜7.51(lH,m)ESI+:4424161NMRl:1.91-2.08(4H,m)，2.53-2.61(2H,m),2.72-2.81(2H，m),3.69-3.76(2H,m),3.97(2H，d,J=5.8Hz)，6.07(lH,t,J=5.8Hz)，6.14-6.25(2H,m)'6.64(lH,d,J=7.4Hz),6.87-6.94(lH，m),7.28(lH,d,J=7.4Hz),7.32-7.39(4H,m)ESI+:4404171NMRl:1.91-2.08(4H，m),2.54-2.61(2H,m),2.73-2.80(2H,m),3.71-3.77(2H,m),3.98(2H,d,J=5.7Hz),6.05(lH,t，J=5.7Hz)，6.15-6.27(2H，m),6.64-6.69(lH,m),6.88-6.95(lH,m),7.10-7.15(lH，m),7.28-7.36(3H,m),7.43-7.47(lH,m)ESI+:4404181NMR1:1.90-2.09(4H,m),2.52-2.63(2H，m)，2.69-2.82(2H，m),3.67-3.77(2H，m),3.97-4.09(2H,m),6.08-6.29(3H,m)，6.68-6.75(lH,m),6.85-6.95(lH,m),7.26-7.41(3H,m)ESI+:4604191NMRl:1.87-1.96(2H，m)，1.97-2.06(2H,m),2.52-2,61(2H,m),2.73-2.80(2H，m),3.92-4.00(2H,m)，4.10-4.18(2H，m)，6.20-6.32(3H,m),6.83-6.88(lH,m),6.89-6.97(lH，m),7.40-7.47(lH,m)，7.65-7.71(lH，m),7.77-7.84(lH，m),8.37-8.41(lH,m)ESI+:485,4874201NMR3:1.60-1.69(4H,m)1.79-1.93(lH,m),2.31-2.39(2H,m),2.44(3H，s),2.71-2.79(2H，m)，2.82-2.95(2H,m)，3.33-3.44(2H,m),3.98-4.12(2H,m),6.15-6.22(lH，m),6.25-6.31(lH，m),6.41-6.48(lH,m)6.89-7.00(5H，m),7.19-7.26(lH，m)ESI+:4334211ESl+:521表130<table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>表135<table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table>表136<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的GPR40激動(dòng)劑作用，因此作為胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其臨界型(糖耐量、空腹血糖異常)輕度糖尿病)等GPR40參與的疾病的預(yù)防、治療劑有用。序列表純文本以下的序列表的數(shù)字標(biāo)題<223>中，記載了"人工序列"的說明。具體而言，由序列表的序列編號(hào)1的序列表示的堿基序列是人工合成的引物的堿基序列。另外，由序列表的序列編號(hào)2的序列表示的堿基序列是人工合成的引物的堿基序列。權(quán)利要求1.由下式(I)表示的羧酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，式中的符號(hào)表示如下含義，R1-H、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-RA、-C(O)RB、-CO2RB或-S(O)pRB，其中，R1中的低級(jí)亞烷基、芳基和雜環(huán)基各自可以被取代；RA環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、-S(O)pR0、-S(O)p-芳基、-S(O)p-雜環(huán)基、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-C(O)-雜環(huán)基、-CO2R0、-OR0、-O-芳基、-O-雜環(huán)基、-N(R0)2、-N(R0)-芳基、-N(R0)-雜環(huán)基、-C(OR0)(芳基)2、-C(O)N(R0)-環(huán)烷基或-C(O)N(R0)-芳基，其中，RA中的芳基和雜環(huán)基各自可以被取代；RB低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基、低級(jí)亞烷基-芳基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-OR0、低級(jí)亞烷基-O-芳基或低級(jí)亞烷基-S(O)2NH2，其中，RB中的芳基和雜環(huán)基各自可以被取代；R0-H或低級(jí)烷基；n和p相同或相互不同，0、1或2；J-C(R6)(R7)-、-O-或-S-；R2、R3、R6和R7相同或相互不同，-H、鹵素、低級(jí)烷基、-OR0或芳基，其中，R2和R3、R3和R6、以及R6和R7可以各自成為一體而形成低級(jí)亞烷基；R4-H或低級(jí)烷基；X單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；Y-CH2-或-C(O)-；ZC(-*)、C(R8)、N或N(O)，其中，Z中的*表示與L連接的鍵；X1和X2相同或相互不同，C(R9)、N或N(O)；X3和X4相同或相互不同，C(R10)、N或N(O)；R5低級(jí)烷基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、-OR0或-O-鹵代低級(jí)烷基；R8、R9和R10相同或相互不同，-H、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、-OR0或-O-鹵代低級(jí)烷基，其中，R6和R10可以成為一體而形成低級(jí)亞烷基、-O-低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烷基-O-；L-O-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烷基-O-、-N(R11)-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烷基-N(R11)-、-O-低級(jí)亞烷基-O-、-N(R11)-低級(jí)亞烷基-N(R11)-、-O-低級(jí)亞烷基-N(R11)-或-N(R11)-低級(jí)亞烷基-O-；R11-H、低級(jí)烷基或-C(O)R0。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，J為-C(R"(R7)-。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X和Y為-CHr。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，L為^CH2-NH-或"CH2-0-，*表示與結(jié)合有R1的含氮雙環(huán)式環(huán)基連接的鍵。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，Z為CH、C(低級(jí)烷基)、C(-^或N，*表示與1^連接的鍵。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，n為0，或n為1、W為鹵素或低級(jí)垸基。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，Xi和xz相同或相互不同，為CH或N;乂3和乂4相同或相互不同，為CH或C(鹵素)。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R2、R3、RS和R7為H。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中，W為-H。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中，W為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-OR0、低級(jí)亞垸基-芳基、低級(jí)亞垸基-雜壞基或低級(jí)亞烷基-0-芳基，Ri中的芳基和雜環(huán)基各自可以由選自鹵素、-CN、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、-ORQ和-O-鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代。11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，其選自由3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-丙基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-苯基-5，6,7，8-四氫-1，8-萘啶-2-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3,4-四氫喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2,3，4-四氫喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{4-[({1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基}甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(3-氟苯基)-8-甲基-1，2,3，4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(3-甲基苯基)-1，2，3,4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、和3-[4-({[1-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-1,2,3，4-四氫喹啉-7-基]甲基}氨基)-2-氟苯基]丙酸組成的組。12.—種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽及制藥學(xué)上容許的載體。13.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其為GPR40激動(dòng)劑。14.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其為胰島素分泌促進(jìn)劑。15.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其為糖尿病預(yù)防和/或治療劑。16.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽的應(yīng)用，其用于制造GPR40激動(dòng)劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、或者糖尿病的預(yù)防和/或治療劑。17.—種糖尿病的預(yù)防和/或治療方法，其中，包括對(duì)患者給藥有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供能夠作為醫(yī)藥、特別是胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病等GPR40參與的疾病的預(yù)防、治療劑使用的化合物。發(fā)現(xiàn)具有如下特征的新型羧酸衍生物或其鹽具有優(yōu)良的GPR40激動(dòng)劑活性羧酸通過2個(gè)原子與6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)合，該芳環(huán)再通過連接基與含氮雙環(huán)式環(huán)結(jié)合。另外，本發(fā)明的羧酸衍生物顯示優(yōu)良的胰島素分泌促進(jìn)作用、降血糖作用，因此作為胰島素分泌促進(jìn)劑、糖尿病的預(yù)防、治療劑有用。文檔編號(hào)A61K31/404GK101553469SQ20078004356公開日2009年10月7日申請(qǐng)日期2007年11月29日優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日發(fā)明者吉田茂,土屋和之,大貫圭,巖崎史良,曾我孝利,朝井范夫,根來賢二,米德康博,鈴木大輔,黑崎壽夫申請(qǐng)人:安斯泰來制藥株式會(huì)社