專利名稱：含有具有苯并二氮雜結(jié)構(gòu)的rsv抑制劑的穩(wěn)定腸胃外制劑的制作方法
含有具有苯并二氮雜革結(jié)構(gòu)的RSV抑制劑的穩(wěn)定腸胃外制劑
本發(fā)明涉及具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性的苯并二氮雜萆類化合 物的藥物制劑，其適于腸胃外給藥。
在各個年齡段患者中，RSV是呼吸系統(tǒng)疾病的主要原因。在成人中， RSV易于引起輕度感冒癥狀。在學(xué)齡兒童中，RSV能引起感冒和支氣管咳 嗽。在嬰兒和初學(xué)走路孩子中，RSV能引起細(xì)支氣管炎(肺較小氣道的炎
癥)、肺炎、中耳感染(中耳炎)或在兒童期致使哮喘ic^。在嬰兒和幼兒中，
RSV是最常見的呼吸器官病原體，并且由于嚴(yán)重的RSV疾病，很多嬰兒 需要住院，且大約1-2%的上述嬰兒死亡。早產(chǎn)兒、患有慢性肺疾病的嬰兒、 免疫減弱的嬰兒和患有某些類型心臟病的嬰兒具有升高的患嚴(yán)重RSV疾 病的風(fēng)險。
WO2004/026843公開了 一些具有抗RSV活性的苯并二氮雜萆衍生物。 為了適當(dāng)?shù)刂委烺SV感染，腸胃外給藥途徑是為所需的。因此，需要研發(fā) 苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物的腸胃外制劑，特別是用于靜脈內(nèi)給藥的 制劑。然而，在WO2004/026843中所述的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合 物的差的水溶性和穩(wěn)定性以及有效的RSV治療所需的高劑量對研發(fā)苯并 二氮雜萆RSV抑制劑化合物的腸胃外藥物制劑提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)能夠得到包含苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物 和p-環(huán)糊精(例如羥丙基-p-環(huán)糊精)的穩(wěn)定的腸胃外藥物制劑。
發(fā)明概述
在一方面，本發(fā)明提供適合于腸胃外給藥的藥物組合物，該藥物組合 物包含苯并二氮雜革RSV抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如 (S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯并[e[l，4]二氮雜萆-3-基)-脲的苯磺酸鹽)和(3-環(huán)糊精(例如羥丙基-P-環(huán)糊精(HPbCD))。在另一方 面，本發(fā)明提供制備藥學(xué)上可接受的餅狀物(cake)的方法，該方法包括下 列步驟(a)形成包含苯并二氮雜革RSV抑制劑化合物、含水溶劑(aqueous solvent)、任選的非揮發(fā)性共溶劑和填充劑的溶液，所述溶液優(yōu)選無揮發(fā)性 溶劑；和(b)凍干上述溶液以形成藥學(xué)上可接受的餅狀物。還提供的是藥學(xué) 上可接受的餅狀物，其包含(a)有效量的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物； (b)p-環(huán)糊精，p-環(huán)糊精占餅狀物重量的約50%-99%; (c)任選的非揮發(fā)性 共溶劑。另一方面，本發(fā)明提供單個的(single)劑型，其包含在合適的容器 中的根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的餅狀物。在一個實(shí)施方案中，提供單個 的劑型，其中藥學(xué)上可接受的餅狀物重構(gòu)于水溶液中。在另一方面，提供 在有需要的患者中治療病毒感染(例如RSV感染)的方法，該方法包括將藥 物制劑腸胃外給藥至有需要的患者，所述藥物制劑包含在水溶液中的苯并 二氮雜革RSV抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和(3-環(huán)糊精。在一個實(shí) 施方案中，制劑是重構(gòu)的根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的餅狀物。在另一個 實(shí)施方案中，患者是患有RSV感染的嬰兒或幼兒。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適合于腸胃外給藥至人類，特別是給藥至嬰 兒和幼兒，用于治療病毒感染。
本發(fā)明的腸胃外制劑包含藥學(xué)上有效量的苯并二氮雜革化合物或其藥 用鹽，所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式(I):<formula>formula see original document page 5</formula>其中取代基如WO04/026843中所定義，將其內(nèi)容一并引入作為參考。 在下文中，將WO04/026843中描述的具有抗RSV活性的苯并二氮雜萆化 合物稱作"苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物"。對于本發(fā)明來講，特別令人感興趣的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物 是(8)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-111-苯并[6][1，4二氮雜萆-3-基)-脲，其還可以通過下式(Ia)來描述
其它優(yōu)選的RSV抑制劑化合物包括(S)-4-甲磺?；?2-曱氧基-N-(2-氧 代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜萆-3-基)-苯甲酰胺或者(S)-2-氯 畫4-嗎啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜萆-3-基)-苯
甲酰胺。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，RSV抑制劑化合物以笨璜酸鹽的形 式存在。式Ia化合物的恭璜酸鹽可以是如US專利申請?zhí)?0/802836中所 述的無定形形式或結(jié)晶形式。苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物的合成途徑 例如描述在W02004/026843中，(S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二 氫-lH-苯并e][l，4二氮雜萆-3-基)-脲的苯磺酸鹽和結(jié)晶形式可以按照US 專利申請?zhí)?0/802836中所述制備。
如文中所用，術(shù)語"藥學(xué)上有效量"指給藥至宿主以獲得治療效果尤 其是抑制病毒感染例如RSV感染所必需的量。如文中所用，術(shù)語"蓋侖制 劑"、"藥物制劑"或"制劑"指含有活性成分和以^使其適于施用至患者 的其它賦形劑的藥物組合物，并且通常是藥物制成品。根據(jù)所述術(shù)語的語 境，術(shù)語"制劑，，和"藥物制劑，，在文中可以互換使用。
才艮據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對于例如穩(wěn)定性和溶解性而言，包含P-環(huán)糊精 化合物的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物的腸胃外制劑具有特別有利的性 質(zhì)。如文中所用，術(shù)語(5-環(huán)糊精化合物包括p-環(huán)糊精，并特別是包括卩-環(huán)糊精衍生物例如甲基-P-環(huán)糊精、二甲基-P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、糖 基-(5-環(huán)糊精、麥芽糖基-p-環(huán)糊精、磺酸化的-P-環(huán)糊精、磺酸化的烷基醚-p-環(huán)糊精(例如Cw烷基)。已發(fā)現(xiàn)上述制劑還適合于給藥至嬰兒和幼兒。因 此，本發(fā)明的制劑包含至少一種苯并二氮雜萆RSV抑制劑和p-環(huán)糊精化合 物，所述p-環(huán)糊精化合物優(yōu)選是羥丙基-p-環(huán)糊精(HPbCD)、磺丁基醚p-環(huán)糊精(SBEbCD)或甲基p-環(huán)糊精(MbCD)，最優(yōu)選HPbCD?？梢岳绨?照US3，459'731中所述的通過氧化丙烯加成至|3-環(huán)糊精來制備HPbCD。 HPbCD還可以商業(yè)購買得到，例如從Cargil卩M藥物賦形劑公司(_Cargill TM Pharmaceutical Exipients)以Cavit醒82003、 Cavitron 82004或 Cavitron購買得到(www.cargillexcipients.com)。 SBEbCD和MbCD是例 如可從山東新大精細(xì)化工有限公司(Shandong Xinda Fine Chemical Co.， Ltd)商業(yè)購買的。P-環(huán)糊精化合物可以以含水腸胃外制劑重量的 10%-60%、優(yōu)選25%-50%或15%-30%的量存在。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中， (5-環(huán)糊精化合物以至少10%、至少15%或至少18。/。重量的量存在于水溶 液中。如果制劑是凍干的餅狀物形式，p-環(huán)糊精化合物以50%-99.9%、優(yōu) 選60%-99.5%、更優(yōu)選70%-99%的量存在。最適宜地，(3-環(huán)糊精化合物 以90%-99%例如大約98%的量存在。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，腸胃外制劑適合于靜脈內(nèi)給藥。這種給藥形 式的即刻響應(yīng)在緊急情況下是高度期望的，特別是對于患有RSV感染的嬰 兒和幼兒更是如此。另外，因為不涉及吸收過程，可以以更高的精確度和 更快的速度達(dá)到活性物質(zhì)的劑量或血藥濃度。文中所用的術(shù)語"嬰兒"指 從出生到大約2歲年齡的兒童或幼嬰。文中所用的術(shù)語"幼兒，，指大約2-10 歲的兒童，優(yōu)選小于IO、 8或6歲的兒童。
本發(fā)明的腸胃外制劑可以例如為水溶液的形式。"水溶液"意指使用 水作為主要溶劑將活性成分、P-環(huán)糊精和任選的藥用賦形劑溶解的溶液。 可以將上述水用適當(dāng)?shù)木彌_劑(例如磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳 酸鹽或馬來酸鹽緩沖劑)緩沖以穩(wěn)定pH值。緩沖劑優(yōu)選以調(diào)節(jié)pH值到期 望值的適當(dāng)量存在，例如以10 mM-100 mM的濃度存在。"水溶液，，還可 以含有與水可混溶的有機(jī)溶劑。當(dāng)使用有機(jī)共溶劑時，優(yōu)選以至多總?cè)芤?重量的10%(例如0.5%-10%)的量4吏用它。適當(dāng)?shù)娜軇┦窃诒绢I(lǐng)域中通常
7使用的那些與水可混溶的溶劑，例如丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、 甘油、吐溫20、吐溫80和乙醇。
通常將適合于靜脈內(nèi)給藥的腸胃外制劑配制成具有與體液(例如血液) 大約相同的滲透壓。因此，本發(fā)明的腸胃外制劑可以含有等滲劑，該等滲 劑具有使制劑的滲透壓與體液的滲透壓相同的作用。在本發(fā)明的一方面， 提供腸胃外制劑，其包含作為活性物質(zhì)的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物 例如(S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯并[e[l，4二氮雜 萆-3-基)-脲、P-環(huán)糊精(例如HPbC或SBEbCD)的7jC基(water-based)溶液或 水溶液、緩沖劑和等滲劑。等滲劑可以選自任何在本領(lǐng)域中通常使用的等 滲劑，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖、甘氨酸、氯化鈉、葡聚糖和葡萄糖。 可以以賦予腸胃外制劑與體液相同滲透壓的量使用等滲劑。達(dá)到期望效果 所必需的精確量可取決于一些因素例如腸胃外制劑中活性物質(zhì)的濃度，并 且是技術(shù)人員不運(yùn)用任何創(chuàng)造性思想而僅^f吏用一般常識就可以確定的常規(guī) 試驗問題。優(yōu)選在考慮活性物質(zhì)的性質(zhì)例如穩(wěn)定性的情況下進(jìn)行等滲劑的 選擇。
通常將本發(fā)明的腸胃外制劑的pH值維持在大約4到9，或者更優(yōu)選大 約6到8。在另一個實(shí)施方案中，pH值為約4至約6。
根據(jù)本發(fā)明的腸胃外制劑可以包含通常在適于靜脈內(nèi)給藥的腸胃外制 劑中使用的其它賦形劑以便提供需要的穩(wěn)定性和治療效力。賦形劑可以包 括作為螯合劑的EDTA或抗氧化劑(例如a-生育酚、BHT、 BHA)和通常在 制備靜脈內(nèi)給藥的腸胃外制劑中使用的任何其它賦形劑?？寡趸瘎┛梢赃x 自任何本領(lǐng)域公知的那些化合物。所用的其它合適的賦形劑的量可以僅使 用常規(guī)試驗進(jìn)行確定。
可以將得到的腸胃外制劑保持在惰性氣氛中，并例如通過也在惰性氣 氛中的管狀系統(tǒng)(cannular system)將其轉(zhuǎn)移到合適的容器。當(dāng)需要時，除 水之外的溶劑和其它試劑可以從本領(lǐng)域眾所周知的醫(yī)用級別試劑和溶劑中 選擇。可以將才艮據(jù)本發(fā)明的腸胃外制劑包裝在容器中?？蛇x擇由材料制成 的容器?？梢允褂貌Ａ萜?，盡管優(yōu)選使用塑料容器例如塑料輸液袋。在
8本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供了包含有效量的苯并二氮雜萆RSV抑制劑 化合物和(3-環(huán)糊精(例如HPbCD、 SBEbCD或MbCD)以及任選的在如上 文所述的藥物組合物中通常使用的其他賦形劑的適于腸胃外例如靜脈內(nèi)給 藥的單個的劑型。單個的劑型包含至少0.5mg/ml、優(yōu)選至少lmg/ml、更 優(yōu)選至少2mg/ml的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物。在單劑量中，方便 地將10 mg、 20 mg、 25 mg、 50 mg、 75 mg、 100 mg、 125 mg、 150 mg、 175 mg、 200 mg或250mg給藥至有需要的患者。
另一方面，本發(fā)明提供制備根據(jù)本發(fā)明的腸胃外制劑的方法。該方法 包括將水溶液(例如等滲溶液)添加或混合至在合適的容器中的苯并二氮雜
革RSV抑制劑化合物和p-環(huán)糊精和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑(例 如抗氧化劑)的步驟，所述容器由與腸胃外制劑不反應(yīng)或基本不反應(yīng)的材料 制成。
在本發(fā)明的一個方面，蓋侖制劑是凍干的。凍干，或更通常稱作"冷 凍干燥"，是從溶液中抽取出水以形成顆粒狀固體或粉末的方法。該方法 通過冷凍溶液并接著在真空下升華抽取出任何水或濕氣來完成。凍干特別 是可用于形成被重構(gòu)并經(jīng)注射給藥至患者的制藥學(xué)上的藥物產(chǎn)品(例如腸 胃外藥物產(chǎn)品)。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，在填充劑和/或非揮發(fā)性共 溶劑存在下將苯并二氮雜革RSV抑制劑化合物凍干成藥學(xué)上可接受的餅狀 物。
如文中所用，術(shù)語"填充劑"指給藥物組合物提供體積的成分。填充 劑的示例包括但不限于甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖、甘氨酸、環(huán)糊精類、葡聚糖、固體PEGs及其衍生物和混合物。根 據(jù)本發(fā)明，作為填充劑特別有用的是P-環(huán)糊精類，例如HPbCD、 MbCD 或SBEbCD。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，制劑的一些組分能夠起不止一種作用。例 如甘露醇不但可以用作等滲劑，而且還可以用作凍干的填充劑。
如文中所用，非揮發(fā)性共溶劑指在25t;具有低于0.50 mm Hg蒸氣壓 的物質(zhì)。非揮發(fā)性共溶劑的目的是有助于難溶于水的治療化合物在水中溶解以形成溶液。非揮發(fā)性共溶劑的示例包括(不限于)亞烷基二醇類例如液
體PEG MW200-800、丙二醇；多元醇類例如甘露醇、山梨醇和;MI醇； 聚氧乙烯類；線性多元醇類，例如乙二醇、1，6-己二醇、新戊二醇和甲氧基 聚乙二醇；和其混合物。
在藥物組合物中還可以任選使用表面活性劑。表面活性劑的示例包括 脂肪酸和烷基磺酸鹽；節(jié)索氯銨(benzethanium chloride)例如得自Lonza， Inc. (Faiiiawn， NJ)的HYAMINE 1622;聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯類 例如來自Uniqema (Wilmington, DE)的吐溫系列；和天然表面活性劑，例 如牛膽酸鈉、l-棕櫚?；?2-Sn-甘油基-3-磷^堿、卵磷脂和其它磷脂類。 上述表面活性劑例如在所述產(chǎn)品重構(gòu)期間使凍干顆粒的聚集降低到最小程 度。這些表面活性劑可以占大約0.001%至大約5% w/v(重量/體積)。
為了制備苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物的合適的藥學(xué)上可接受的凍 干餅狀物，將適當(dāng)量(例如通常治療有效量的)苯并二氮雜革RSV抑制劑化 合物與水或以水為主的溶劑、非揮發(fā)性共溶劑(任選的)和填充劑混合以形 成溶液。該溶液包含例如約1%至約60% (w/v)、例如20%至約50°/。或30% 至50%、例如40%濃度的填充劑。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的填充劑是p-環(huán)糊 精，例如HPbCD、 SBEbCD或MbCD。另夕卜，所述溶液寸壬選包含例如約 0.01。/。至約30。/。(w/v)、例如約0.1%至約20%、例如約1%至約10%濃度 的非揮發(fā)性共溶劑。任選地，還可以添加表面活性劑。得到的溶液通常是 均勻的和任選澄清的。所述溶液不包含任何具有相對高的蒸氣壓的溶劑例 如低級醇類如乙醇、異丙醇或叔丁醇。溶液中苯并二氮雜萆RSV抑制劑化 合物的濃度優(yōu)選是至少0.1 mg/ml、優(yōu)選至少0.5 mg/ml、更優(yōu)選至少1 mg/ml。通常，苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物的濃度是1 mg/ml至50 mg/ml，例如2 mg/ml至8 mg/ml 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，凍干前的溶 液含有在10%至60% (例如30%至510%)的P-環(huán)糊精中的1 mg/ml至10 mg/ml (例如4 mg/ml至7 mg/ml)的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物(游離 堿當(dāng)量)。盡管可以有其它賦形劑例如非揮發(fā)性共溶劑或表面活性劑存在， 在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶液不包含其它賦形劑。一旦混合，就將溶液填充到適合于凍干的容器例如玻璃小瓶中。凍干
周期通常包括下列步驟冷凍步驟、初級干燥步驟和次級干燥步驟。在冷 凍步驟中，將溶液冷卻。選擇冷凍步驟的溫度和持續(xù)時間以使組合物中所 有的成分完全凍結(jié)。例如，合適的冷凍溫度是約-40。C。制劑中的水變成晶 狀的冰。冷凍狀態(tài)中制劑的其余物質(zhì)可以是晶狀的、無定形的或其組合。 在初級干燥步驟中，通過在真空、低于環(huán)境溫度(盡管比冷凍溫度高)條件 下升華除去冷凍期間形成的冰。例如，用于升華的腔(chamber)壓可以是約 40毫托至400毫托，并且溫度是-30。C至-5X:。初級干燥步驟期間，應(yīng)該在 低于制劑的塌陷溫度("Te")下使制劑保持固體狀態(tài)。Te是如下溫度在冷 凍干燥期間高于該溫度冷凍干燥的餅狀物失去宏觀結(jié)構(gòu)并塌陷。對于無定 型產(chǎn)品而言玻璃化轉(zhuǎn)變溫度("Tg")或?qū)τ诮Y(jié)晶產(chǎn)品而言低共熔溫度("Te") 大約與Tc相同。另外，最大冷凍濃縮溶液的Tg("T，g")對于凍干周期的制 定是重要的，因為對于進(jìn)行初級干燥的組合物來講，其代表最高安全溫度。 初級干燥后，將通過升華不能除去的殘留量的液體通過次級干燥(即解吸) 除去。次級干燥期間的溫度接近或大于室溫。凍干后，藥物組合物成為餅 狀物。上述餅狀物應(yīng)該是藥學(xué)上可以接受的。如文中所用，"藥學(xué)上可以 接受的餅狀物"指凍干后保留的非塌陷的固體狀藥物產(chǎn)品，其具有某些期 望的性質(zhì)例如藥學(xué)上可以接受的、長期穩(wěn)定性、短的重構(gòu)時間、精致的外 觀和一旦重構(gòu)后保持原溶液的性質(zhì)。藥學(xué)上可接受的餅狀物可以是固體、 粉末或顆粒狀物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的餅狀物還可以包含至多餅狀物重量的 5%的水。
在凍干過程中，非揮發(fā)性共溶劑或填充劑都不從藥物組合物中升華。 在最終的藥學(xué)上可接受的餅狀物中，餅狀物例如包含約0%至約90% (w/w(重量/重量))的非揮發(fā)性共溶劑；例如約5%至約80% (w/w);例如約 10%至約70%;例如約20%至約60% (w/w)。另外，餅狀物例如包含約 10%至約99% (w/w)的填充劑；例如包含約20%至約70% (w/w)的填充劑； 例如包含約30%至約60% (w/w)的填充劑。其中填充劑是p-環(huán)糊精，所述 餅狀物通常包含約50%至約99.5% (w/w)、例如約80%至約99.5% (w/w)、
ii例如約95%至約99% (w/w)的(3-環(huán)糊精。藥物組合物或藥學(xué)上可接受的餅 狀物將每單位劑量適當(dāng)?shù)匕琌.l mg-100 mg的治療化合物，例如每單位 劑量含有0.1mg、 1 mg、 5mg、 10 mg、 20 mg、 25 mg、 50 mg或100 mg。 如文中所用，"藥學(xué)上可接受的餅狀物"指凍干后保留的非塌陷的固體狀 藥物產(chǎn)品，其具有某些期望的性質(zhì)例如藥學(xué)上可以接受的、長期穩(wěn)定性、 短的重構(gòu)時間、精致的外觀和一旦重構(gòu)后保持原溶液的性質(zhì)。藥學(xué)上可接 受的餅狀物可以是固體、粉末或顆粒狀物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的餅狀物還可 以包含至多餅狀物重量的5%的水。
可以將藥學(xué)上可接受的餅狀物重構(gòu)，例如用于立即使用。如果所有需
要的組分(例如緩沖劑、等滲劑)存在于餅狀物中，可以將無菌的去離子水 用于重構(gòu)?；蛘?，可以將等滲溶液(例如購自Baxter的Plasma-Lyte A⑧或 購自Baxter的林格(Ringer)醋酸鹽溶液)用于重構(gòu)。重構(gòu)的溶液通常包含約 0.5 mg/ml至約10 mg/ml、例如1 mg/ml至4 mg/ml的苯并二氮雜萆RSV 抑制劑化合物(游離堿當(dāng)量)。優(yōu)選地，重構(gòu)的溶液含有至少0.5mg/ml、至 少1 mg/ml或至少2 mg/ml的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物。重構(gòu)的溶 液通常含有5%至50%、例如10%至40%、例如20%至30%的P-環(huán)糊精， 例如HPbCD、 MbCD或SBEbCD。重構(gòu)的溶液的pH值優(yōu)選是4-8,例如 4.5-7,例如約5。
本發(fā)明的制劑可用于治療病毒感染。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，感染是在 WO2004/026843中7>開的病毒感染，特別是RSV或流感病毒、偏肺病毒 (metapneumovirus)、麻滲、副流感或腮腺炎病毒。因此，本發(fā)明提供在有 需要的患者中(特別是在患有RSV感染的嬰兒和幼兒中)治療病毒感染(特 別是RSV感染)的方法，該方法包括將制劑腸胃外(例如靜脈內(nèi))給藥，所述 制劑包含在重構(gòu)的溶液中的有效量的苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物，所 述重構(gòu)的溶液包含5%至50%,優(yōu)選10%至40%或20%至30%的p-環(huán)糊 精(例如HPbCD或SBEbCD)。
在另 一個實(shí)施方案中，提供適于腸胃外給藥的藥物組合物在制備治療 病毒感染、特別是RSV感染的藥物中的用途，所述藥物組合物包含苯并二
12氮雜萆RSV抑制劑化合物和(5-環(huán)糊精(優(yōu)選HPbCD)。在優(yōu)選實(shí)施方案中， 本發(fā)明提供兒科藥物，即用于治療患有例如RSV感染的嬰兒或幼兒的藥物。
下面的實(shí)施例旨在解釋本發(fā)明，并不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1
按照下列步驟將6 mg/ml (S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫 -lH-苯并[e][l，4j二氮雜革-3-基)-脲(游離堿當(dāng)量)溶解于40% HPbCD中 a在一潔凈的混合容器中，加入需要的計算量的卯％的WFI(注射用水)。
b在a)中緩慢加入環(huán)糊精，用螺旋槳攪拌器混合，直到所有的環(huán)糊精
c在b)中緩慢加入(S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯 并Mll,4j二氮雜革-3-基)-脲笨璜酸鹽一水合物，用螺旋槳攪拌器混合至少1 小時或直至得到澄清的溶液。
d用剩余的WFI適量至批量(batch size)。
e用0.22孩史米的過濾器過濾溶液。
f將溶液以2.2 ml填充到6R小瓶中。
g將凍干(lyo)橡皮塞部分插到小瓶上。
h將小瓶裝到凍干器上。
i按照表l中的步驟開始凍干周期。
j在周期的末期，折疊支架以完全閉合塞子。
k卸載小瓶以便封蓋。
由于填充2.2 ml,每個小瓶含有19.19 mg標(biāo)量的(S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氫-lH-苯并[e[l，4I二氮雜萆-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物。表l:凍千周期
步驟操作時間/[hh:mm支架溫度腔壓
1小瓶裝載根據(jù)需要20。C環(huán)境壓力
2冷卻00:152ox:至5x:環(huán)境壓力
35'C保持01:005。C環(huán)境壓力
4冷凍緩變(ramp)00:10環(huán)境壓力
5冷凍保持01:00-5。C環(huán)境壓力
6冷凍緩變00:45-5。C至-50X:環(huán)境壓力
了冷凍保持最短03:00-50 。C環(huán)境壓力
最長70:00
8腔真空00:10-50 。C0.145 mbar;
9初級干燥緩變06:40-50'C至-10"C0.145 mbar1
10初級干燥保持25:00-iox:0.145 mbar1
11次級干燥緩變07:30-10X:至35。C0.145 mbar1
12次級干燥保持04:0035 。C0.145 mbar:
a 使用無菌過濾的氮?dú)饪刂魄粔?。用電容壓力計測定壓力。 得到的是白色或略孩t淺黃色的凍干的餅狀物或顆粒。 實(shí)施例2:
用3.8 ml林格醋酸鹽溶液或Plasma-Lyte A⑧溶液(pH6-8，從Baxter 商業(yè)購買的)將實(shí)施例1的凍干的餅狀物重構(gòu)以得到4.4 ml 3 mg/ml的 (8)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-111-苯并^[1，4]二氮雜萆-3-基)-脲的20% HPbCD溶液。在無菌操作條件下，抽取(用注射器)3.8 ml重 構(gòu)的溶液，并引入到含有凍干的餅狀物的小瓶中。渦旋或振動小瓶直到所 有的固體溶解。重構(gòu)的溶液是澄清、無色至略微淺黃色。重構(gòu)的溶液是準(zhǔn) 備好用于靜脈輸注的。重構(gòu)的溶液的pH值是約5。實(shí)施例3:
將6 mg/ml (S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯并 [el[l，4二氮雜萆-3-基)-脲(游離堿當(dāng)量)溶解于40% HPbCD中，添加15 mM 磷酸鹽緩沖劑(pH 7)。將該溶液的凍干餅狀物用3.8 ml 5%的葡萄糖溶液重 構(gòu)以得到4.4 ml 3 mg/ml的(S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫 -lH-苯并[e][l，4]二氮雜革-3-基)-脲的20% HPbCD溶液。
權(quán)利要求
1.腸胃外制劑，其包含在水溶液中的苯并二氮雜 id="icf0001" file="A2007800429880002C1.tif" wi="4" he="5" top= "28" left = "152" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>RSV抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和β-環(huán)糊精。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的腸胃外制劑，其中RSV抑制劑化合物是(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-lH-苯并[e[l，4二氮雜萆_3_基)_膝。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的腸胃外制劑，其中J3-環(huán)糊精是HPbCD、 SBEbCD或MbCD。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的腸胃外制劑，其包含10%至50%的HPbCD和至少0.5 mg/ml的RSV抑制劑4匕合物。
5. 藥學(xué)上可接受的餅狀物，其包含(a) 苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物；(b) p-環(huán)糊精，所述p-環(huán)糊精占餅狀物重量的約10%至約99.5%-'(c) 任選的非揮發(fā)性共溶劑。
6. 制備藥學(xué)上可接受的餅狀物的方法，該方法包括下列步驟(a) 形成包含苯并二氮雜革RSV抑制劑化合物、含水溶劑、任選的非揮發(fā)性共溶劑和填充劑的溶液，所述溶液無揮發(fā)性溶劑；和(b) 凍干上述溶液以形成藥學(xué)上可接受的餅狀物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中填充劑是P-環(huán)糊精。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中填充劑是HPbCD、 SBEbCD或MbCD。
9. 單個的劑型，該單個的劑型包含在適當(dāng)?shù)娜萜髦械母鶕?jù)權(quán)利要求6、 7或8的至少一種藥學(xué)上可接受的餅狀物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的單個的劑型，其中至少一種藥學(xué)上可接受的餅狀物重構(gòu)于水溶液中。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的單個的劑型，其中水溶液是等滲溶液。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11的單個的劑型，其中水溶液是林格醋酸鹽溶液或Plasmalyte A。
13. 包含苯并二氮雜萆RSV抑制劑化合物和p-環(huán)糊精的藥物組合物在制備治療病毒感染的藥物中的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的適于腸胃外給藥的藥物組合物的用途，其中所述藥物是用于治療RSV感染的兒科藥物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物組合物的用途，其中藥物為藥學(xué)上可接受的餅狀物的形式。
16. 藥物組合物的用途，其中藥物是至少是一種重構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求15的藥學(xué)上可接受的餅狀物。
17. 在有需要的患者中治療病毒感染的方法，該方法包括腸胃外給藥根據(jù)權(quán)利要求1、 2、 3或4的制劑或至少一種重構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求5的藥學(xué)上可接受的餅狀物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中病毒是RSV并且患者是患有RSV感染的嬰兒或者幼兒。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性的苯并二氮雜?；衔锏乃幬镏苿?，其適合于腸胃外給藥。
文檔編號A61K9/00GK101553258SQ200780042988
公開日2009年10月7日 申請日期2007年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者T·布拉納肖克派森, W·江, W-Q·童 申請人:諾瓦提斯公司