專利名稱：制備旋光的環(huán)丙羧酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光的雙噁唑啉化合物，制備該化合物的方法，以及使用該化合物制備旋光的環(huán)丙羧酸衍生物的方法。
背景技術(shù)：
旋光的環(huán)兩羧酸酯是作為藥物和農(nóng)藥的中間體的重要化合物。例如，(+)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙羧酸，又稱菊一酸，該化合物構(gòu)成合成的擬除蟲菊酯殺蟲劑的酸成分。
通常，以合成技術(shù)直接制備旋光的環(huán)丙羧酸酯的方法中，一個(gè)已知的方法是，在用旋光的雙{2-(4，5-二苯基-1，3-噁唑啉基)]甲烷作為配位體的不對(duì)稱銅絡(luò)合物的存在下，使前手性鏈烯與重氮基乙酸酯反應(yīng)(Tetrahedron Lett.，32，7373(1991))。
但是，由于上述方法存在以下問(wèn)題用于合成配位體的原料昂貴且配位體的合成方法復(fù)雜，該方法一直未能稱得上有利于工業(yè)上實(shí)施的方法。
本發(fā)明人以提供在通過(guò)鏈烯與重氮基乙酸酯反應(yīng)制備旋光的環(huán)丙羧酸酯中用作銅絡(luò)合物不對(duì)稱配位體的旋光的雙噁唑啉為目的，進(jìn)行進(jìn)一步研究的結(jié)果，完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供1、式[I]旋光的雙噁唑啉化合物 其中R1代表烷基、環(huán)烷基、芳烷基、可被取代的苯基或烷氧基，成對(duì)的烷基可以連接在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R2代表烷基、環(huán)烷基、芳烷基或可被取代的苯基；R3代表氫原子、C2-C4烷基或環(huán)烷基，以及星號(hào)*代表不對(duì)稱碳原子。
2、制備式[I]旋光的雙噁唑啉化合物的方法，包括使式[II]旋光的2-氨基醇 其中R1、R2以及星號(hào)*定義如上，與式[III]丙二酸衍生物反應(yīng) 其中R3定義如上，R4代表烷氧基或鹵原子，得到式[IV]雙酰胺醇化合物 其中R1、R3和R3定義如上；然后，在路易斯酸催化劑存在下，使式[IV]化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。以及3、制備式[VII]旋光的環(huán)丙羧酸衍生物的方法 其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氫原子、鹵原子、烷基、芳烷基、芳基、鏈烯基、鹵素取代的烷基或鹵素取代的鏈烯基，其條件是當(dāng)R5和R6代表相同的基團(tuán)時(shí)，R7和R8代表不同的基團(tuán)，以及R9代表烷基、環(huán)烷基或可被取代的苯基；所述方法包括在由式[I]旋光的雙噁唑啉化合物與銅化合物制備的銅絡(luò)合物存在下，使式[V]前手性鏈烯 其中R5、R7和R7定義如上，與式[VI]重氮基乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R9[VI]其中R9定義如上。
在本發(fā)明的式[I]旋光的雙噁唑啉化合物中，由R1和R2代表的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正辛基、正壬基等；而環(huán)烷基包括環(huán)己基、基等。
用于R3的C2-C4烷基的實(shí)例包括乙基、正丙基、正丁基、異丁基。
當(dāng)R1是烷基，兩個(gè)成對(duì)的烷基可以結(jié)合在一起形成含有4至7個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
在取代基R1中，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基等；芳烷基包括芐基、2-苯基乙基、2-萘基乙基、二苯基甲基等、可被取代的苯基包括苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、烷基烷氧基苯基等；這些烷基苯基、烷氧基苯基、烷基烷氧基苯基包括例如在鄰位、間位或?qū)ξ环謩e被1至3個(gè)上述的烷基和/或烷氧基取代的苯基。
本發(fā)明的式[I]旋光的雙噁唑啉化合物中有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，如星號(hào)*所示，且至少包括由上述不對(duì)稱碳原子產(chǎn)生的兩類旋光異構(gòu)體。本發(fā)明的式[I]旋光的雙噁唑啉化合物中含有上述光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明的式[I]旋光的雙噁唑啉化合物是新的，并可以通過(guò)如下的方法合成。
式[I]旋光的雙噁唑啉化合物的獲得方式如下，使式[II]旋光的2-氨基醇 其中R1、R2以及星號(hào)*定義如上，與式[III]丙二酸衍生物反應(yīng) 其中R3定義如上，R4代表烷氧基或鹵原子，得到式[IV]雙酰胺醇化合物 其中R1、R2和R3定義如上；然后，在路易斯酸催化劑存在下，使式[IV]化合物進(jìn)環(huán)化反應(yīng)。
式[II]旋光的2-氨基醇包括例如(R)-2-氨基-1，1-二甲基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二乙基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二正丙基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二異丙基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二環(huán)己基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二甲氧基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二乙氧基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(3-甲基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(3-甲氧基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丙醇，1-(1-(R)-氨基乙基)環(huán)丁醇，1-(1-(R)-氨基乙基)環(huán)戊醇，1-(1-(R)-氨基乙基)環(huán)己醇，1-(1-(R)-氨基乙基)環(huán)庚醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二甲基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二乙基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二正丙基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二異丙基丁醇，(R)-2-基基-3-甲基-1，1-二環(huán)己基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(2-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(3-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(3-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丁醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)環(huán)丁醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)環(huán)戊醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)環(huán)己醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)環(huán)庚醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二甲基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二二乙基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二正丙基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二異丙基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二環(huán)己基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苯基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(3-甲基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(4-甲基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(3-甲氧基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)戊醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)環(huán)丁醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)環(huán)戊醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)環(huán)己醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)環(huán)庚醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二甲基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲式-1，1-二乙基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二正丙基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二異丙基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二環(huán)己基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二苯基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(2-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(3-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(3-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)環(huán)丁醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)環(huán)戊醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)環(huán)己醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)環(huán)庚醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二甲基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二乙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二正丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二異丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二環(huán)己基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(2-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(3-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(2-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(3-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲氧基苯基)乙醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)環(huán)丁醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)環(huán)戊醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)環(huán)己醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)環(huán)庚醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二甲基乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二乙基乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二正丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二異丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二環(huán)己基乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二苯基乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二(2-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二(3-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二(2-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二(3-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-芐基-1，1-二(4-甲氧基苯基)乙醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)環(huán)丁醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)環(huán)戊醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)環(huán)己醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)環(huán)庚醇，和上述化合物的(R)構(gòu)型被代替為(S)構(gòu)型的化合物，以及它們的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。
上述式[II]旋光的2-氨基醇可以容易地通過(guò)以相應(yīng)的旋光的氨基酸酯或其鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等)與相應(yīng)的格利雅試劑反應(yīng)合成。
旋光的氨基酸酯包括(R)-丙氨酸甲酯、(R)-纈氨酸甲酯、(R)-亮氨酸甲酯、(R)-(t)-亮氨酸甲酯、(R)-苯甘氨酸甲酯、(R)-苯丙氨酸甲酯，以及上述化合物中的甲基被代替為乙基、丙基正丁基或其它低級(jí)烷基的化合物。
還可使用上述化合物的(R)構(gòu)型被代替為(S)構(gòu)型的化合物，以及所述酯化合物的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。
格利雅試劑包括氯化甲基鎂、氯化乙基鎂、氯化異丙基酶、氯化正丙基鎂、氯化正丁基鎂、氯化環(huán)己基鎂、氯化芐基鎂、氯化苯基鎂、氯化2-甲苯基鎂、氯化3-甲苯基鎂、氯化4-甲苯基鎂、氯化2-甲氧基苯基鎂、氯化3-甲氧基苯基鎂、氯化4-甲氧基苯基鎂，通過(guò)鎂與1，3-二氯丙烷、1，4-二氯丁烷、1，5-二氯庚烷或1，6-二氯己烷反應(yīng)制得的格利雅試劑，以及上述化合物中的氯原子被溴原子替代了的化合物。
式[III]丙二酸衍生物包括例如丙二酸二酯化合物，如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二乙基丙二酸二乙酯等；丙二酰鹵，如丙二酰二氯、二乙基丙二酰二氯、丙二酰二溴、二乙基丙二酰二溴等。
每摩爾旋光的2-氨基醇[II]使用上述化合物的量通常為大約0.5至2摩爾，優(yōu)選大約0.5至1摩爾。
路易斯酸包括例如四異丙氧基鈦、三異丙氧基鋁、二氯化二甲基錫、氯化錫、氯化鋅等；上述路易斯酸分別可以單獨(dú)吏用或者兩種或多種結(jié)合吏用。
每摩爾旋光的2-氨基醇[II]使用上述化合物的量通常為大約0.001至5摩爾，優(yōu)選大約0.01至1摩爾。
在上述反應(yīng)中，通常使用溶劑，且溶劑包括例如甲苯、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷等。
上述溶劑分別可以單獨(dú)使用或者兩種或多種結(jié)合使用。
所述化合物使用的量沒有特別的限制，但通常是大約2至200重量份對(duì)1重量份旋光的2-氨基醇[II]。
為了制備本發(fā)明的旋光的雙噁唑啉化合物[I]，根據(jù)以下方法制備雙酰安醇[IV]。
通常，使旋光的2-氨基醇[II]與丙二酸二酯在上述溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度通常為50至250℃，優(yōu)選60至180℃。
或者，在合適的堿存在下，使用上述溶劑，使旋光的2-氨基醇[II]與丙二酰二氯反應(yīng)。
所用堿包括有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和無(wú)機(jī)喊如碳酸鉀等；每摩爾丙二酰二氯使用的堿量通常為2摩爾或更多。反應(yīng)溫度通常為大約-30至100℃，優(yōu)選-10至50℃。
所得雙酰胺醇化合物[IV]既可以從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)或不經(jīng)過(guò)分離就用于隨后的反應(yīng)步驟。
通過(guò)以下方法可以完成由雙酰胺醇化合物[IV]到旋光的雙噁唑啉化合物[I]的制備，所述方法包括將分離出來(lái)的雙酰胺醇化合物[IV]溶于上述溶劑后，加入上述量的路易斯酸；或者將上述量的路易斯酸加入含有雙酰胺醇化合物的反應(yīng)溶液中。
該反應(yīng)的溫度通常為大約50至250℃，優(yōu)選大約60至180℃。
反應(yīng)完成后，即能獲得與所用旋光的2-氨基醇[II]相應(yīng)的旋光的雙噁唑啉化合物[I]，例如，將堿性水溶液(如碳酸氫鈉水溶液)加入到生成的反應(yīng)混合物，濾掉沉淀物，濃縮濾液，加水，用有機(jī)溶劑(如甲苯、乙酸乙酯、氯仿等)萃取制得的溶液，和濃縮所得有機(jī)相。所得旋光的雙噁唑啉化合物[I]可以用常規(guī)方法純化，例如蒸餾、柱層析等?；蛘?，反應(yīng)完成后，可以將反應(yīng)溶液濃縮，并直接進(jìn)行后處理(如蒸餾、柱層析等)得到旋光的雙噁唑啉化合物[I]。
在表示所得旋光的雙噁唑啉化合物的通式[I]中，圍繞不對(duì)稱碳原子的空間構(gòu)型與所用2-氨基醇[II]的旋光形式的構(gòu)型相似。
旋光的雙噁唑啉化合物[I]包括亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二甲基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二乙基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二正丙基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二異丙基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二環(huán)己基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二甲氧基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二乙氧基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二苯基噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，亞甲基雙[(4R)-甲基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，亞甲基雙[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-環(huán)丁烷}]，亞甲基雙[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-環(huán)戊烷}]，亞甲基雙[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-環(huán)己烷}]，亞甲基雙[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-環(huán)庚烷}]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二異丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二環(huán)己基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丙基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丙基噁唑啉5，1′-環(huán)丁烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丙基噁唑啉-5，1′-環(huán)戊烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丙基噁唑啉-5，1′-環(huán)己烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丙基噁唑啉-5，1′-環(huán)庚烷}]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二異丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二環(huán)己基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-異丁基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)丁烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)戊烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)己烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-異丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)庚烷}]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二異丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二環(huán)己基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2′2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-叔丁基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)丁烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)戊烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)己烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-環(huán)庚烷}]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二異丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二環(huán)己基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-環(huán)丁烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-環(huán)戊烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-環(huán)己烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-環(huán)庚烷}]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二異丙基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二環(huán)己基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[(4R)-芐基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-芐基噁唑啉-5，1′-環(huán)丁烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-芐基噁唑啉-5，1′-環(huán)戊烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-芐基噁唑啉-5，1′-環(huán)己烷}]，2，2′-亞甲基雙[螺{(4R)-芐基噁唑啉-5，1′-環(huán)庚烷}]，以及上述化合物的(4R)構(gòu)型被代替為(4S)構(gòu)型的化合物等。
此外，雙噁唑啉化合物包括上述化合物中一個(gè)噁唑啉環(huán)上仍為(4R)構(gòu)型，而另一個(gè)噁唑啉環(huán)上的(4R)構(gòu)型被代替為(4S)構(gòu)型的內(nèi)消旋型的異構(gòu)體。
式[VII]旋光的環(huán)丙羧酸衍生物能夠以有利于工業(yè)上實(shí)施的方式通過(guò)以下方法制得在由上述式[I]旋光的雙噁唑啉化合物和銅化合物制備的銅絡(luò)合物存在下，使式[V]前手性鏈唏 其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氫原子、鹵原子、烷基、芳烷基、芳基鏈烯基、一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、或一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的鏈烯基，其條件是當(dāng)R5和R6代表相同的基團(tuán)時(shí)，R7和R9代表不同的基團(tuán)，與式[VI]重氮基乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R9[VI]其中R8代表烷基、環(huán)烷基或可被取代的苯基。
用于制備所述銅絡(luò)合物的銅化合物包括，例如，一價(jià)銅化合物，如三氟甲磺酸銅(I)、[Cu(CH3CN)4]PF6、[Cu(CH3CN)4]ClO4、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)等，以及在上述化合物中的銅(I)部分被銅(II)替代形成的二價(jià)銅鹽。上述化合物分別可以單獨(dú)使用或者兩種或多種結(jié)合使用。優(yōu)選三氟甲磺酸銅(II)、[Cu(CH3CN)4]PF6、[Cu(CH3CN)4]ClO4等。
上述銅化合物與雙噁唑啉配位體制備銅絡(luò)合物的反應(yīng)通常使用溶劑，所述溶劑包括，例如鹵代烴，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；芳烴，如苯、甲苯、二甲苯等。
或者，在該步驟中，可以將在下個(gè)步驟使用的前手性鏈烯[V]用作溶劑。
1重量份銅化合物使用溶劑的量通常為大約50至500重量份。
每摩爾銅化合物使用雙噁唑啉化合物[I]的量通常為大約0.8至5摩爾，優(yōu)選大約1至2摩爾。
銅化合物與雙噁唑啉化合物[I]的反應(yīng)通常在惰性氣氛，如氬、氮等中進(jìn)行。為了獲得高反應(yīng)收率，上述反應(yīng)在無(wú)水的情況下進(jìn)行。
對(duì)反應(yīng)溫度無(wú)特別限制，通常在大約0至100℃。
在本發(fā)明中，采用二價(jià)銅化合物制備絡(luò)合物時(shí)，不必使用如苯肼之類的還原劑將其還原為相應(yīng)的單價(jià)銅化合物。
按照所述方法得到的銅絡(luò)合物可以分離出來(lái)，或者不分離直接用于前手性鏈烯和重氮基乙酸酯的反應(yīng)。
就銅化合物而論，每摩爾重氮基乙酸酯[VI]使用銅絡(luò)合物的量通常為0.0001-0.01摩爾，優(yōu)選約0.0002至0.002摩爾。
本發(fā)明式[V]前手性鏈烯的具體實(shí)例包括丙烯、1-丁烯、異丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯、1-氟-1-氯乙烯、4-氯-1-丁烯、2-戊烯、2-庚烯、2-甲基-2-丁烯、2，5-二甲基-2，4-己二烯、2-甲基-2，4-己二烯、1-氟-1，1-二氯-4-甲基-2-戊烯、2-氯-5-甲基-2，4-己二烯、2-氟-5-甲基-2，4-己二烯、1，1，1-三氟-5-甲基-2，4-己二烯、2-甲氧羰基-5-甲基-2，4-己二烯、1，1-二氟-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1-二氯-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1-二溴-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氯-1-氟-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氟-1-溴-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1，1-三氯-4-甲基-3-戊烯、1，1，1-三溴-4-甲基-3-戊烯、2，3-二甲基-2-戊烯、2-甲基-3-苯基-2-丁烯、2-溴-2，5-二甲基-4-己烯、2-氯-2，5-二甲基-4-己烯、2，5-二甲基-6-氯-2，4-己二烯等，優(yōu)選2，5-二甲基-2，4-己二烯。
所用重氮基乙酸酯[VI]中R9的具體實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1-基、d-基、芐基、環(huán)己基、苯基、m-甲基苯基、m-甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲基-2，6-二-叔丁基苯基等。所述重氮基乙酸酯[VI]可以通過(guò)已知方法制備，例如使相應(yīng)的氨基酸酯進(jìn)行重氮化反應(yīng)，并用鹵代烴(如氯仿等)萃取產(chǎn)物，必要時(shí)可以通過(guò)蒸餾分離出產(chǎn)物。
上述反應(yīng)中每摩爾重氮基乙酸酯[VI]使用的前手性鏈烯[V]的量通常為2摩爾或更多，優(yōu)選5至50摩爾。
用于在銅絡(luò)合物存在下進(jìn)行前手性鏈烯[V]與重氮基乙酸酯[VI]反應(yīng)的具體方法包括，例如將溶于溶劑的重氮基乙酸酯[VI]加入以上述方式得到的銅絡(luò)合物與前手性鏈烯[V]形成的混合物中。
所述溶劑包括，例如鹵代烴，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；脂肪烴，如己烷、庚烷、環(huán)己烷等；芳烴，如苯、甲苯、二甲苯等；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等。
或者，可以用前手性鏈烯[V]作為溶劑，這些溶劑可以結(jié)合使用。
1重量份重氮基乙酸酯[VI]使用溶劑的量通常為2至30重量份，優(yōu)選5至20重量份。
前手性鏈烯[V]與重氮基乙酸酯[VI]的反應(yīng)通常在惰性氣氛，如氬、氮等中進(jìn)行。為了獲得高收率，上述反應(yīng)在無(wú)水的情況下進(jìn)行。
對(duì)于反應(yīng)溫度無(wú)特別的限制，當(dāng)使用溶劑時(shí)，不高于其沸點(diǎn)即可，或通常在0至100℃，優(yōu)選5至80℃。
如果必要，在上述反應(yīng)中制得的旋光的環(huán)丙羧酸酯[VII]可以通過(guò)常規(guī)方法，如蒸餾、柱色譜等進(jìn)行分離。
屬于上述反應(yīng)中制得的旋光的環(huán)丙羧酸酯[VII]的具體化合物包括，例如以下化合物的旋光的形式2-氟-2-氯-環(huán)丙羧酸酯，2-甲基環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三溴乙基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二溴-1-乙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氟-1-乙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-氯-1-乙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-溴-1-乙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-1-丙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-1-丙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2，2，2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2，-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2-甲基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-溴-2-甲基)環(huán)丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(1-丙烯基)環(huán)丙羧酸酯等。
旋光的環(huán)丙羧酸酯[VII]中的酯殘基包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、基、4-甲基-2，6-叔丁基苯基等。
按照已知方法將酯進(jìn)行酯水解反應(yīng)可以將以上述方式得到的旋光的環(huán)丙羧酸酯[VII]轉(zhuǎn)化為旋光的環(huán)丙羧酸，其中的取代基R9為氫原子。
在該反應(yīng)中，按照本發(fā)明反應(yīng)制備的旋光的環(huán)丙羧酸酯[VII]無(wú)需分離就可以被用于酯水解反應(yīng)。
對(duì)用于上述酯水解反應(yīng)的方法沒有特別的限制，可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行，所述方法包括，例如使用堿金屬氫氧化物等進(jìn)行水解，或在酸催化劑存在下加熱進(jìn)行熱分解等。
根據(jù)本發(fā)明，式[VII]旋光的環(huán)丙羧酸酯能夠以有利于工業(yè)上實(shí)施的方式通過(guò)以下方法制得在由銅化合物和旋光的雙噁唑啉化合物[I]制備的銅絡(luò)合物存在下，使前手性鏈烯[V]與重氮基乙酸酯[VI]反應(yīng)；其中的旋光的雙噁唑啉化合物[I]為本發(fā)明化合物，可以由合成自旋光的氨基酸和格利雅試劑的旋光的氨基醇來(lái)制備。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例現(xiàn)在，將參考以下實(shí)施例更進(jìn)一步地對(duì)本發(fā)明予以說(shuō)明，但是，不應(yīng)將下述實(shí)施例看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
反應(yīng)完成后，將二甲苯蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)柱層析純化(中性氧化鋁，乙酸乙酯/己烷＝3/2)得到2.35g(收率74.1％)2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ3.91(s，2H)；6.82-7.14(m，18H)；7.33-7.43(m，8H)；7.68(d，4H).
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ0.64(d，6H，J＝6.9)；0.96(d，6H，J＝6.9)；1.70-1.85(m，2H)；3.64(s，2H)；4.63(d，2H，J＝4.9)；7.21-7.S1(m，20H).
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ0.88(s，6H)；1.60(s，6H)；3.53(s，2H)；4.90(s，2H)；7.20-7.35(m，10H).
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ1.00-1.83(m，16H)；3.55(s，2H)；5.01(s，2H)；7.20-7.34(m，10H).實(shí)施例5(環(huán)丙烷環(huán)的形成)在用氮?dú)馇逑催^(guò)的50ml Schlenk’s管中，放入18.05mg(0.05mmol)三氟甲磺酸銅、33.6mg(0.055mmol)2，2′-亞甲基雙[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]和10ml正丁基氯，并在室溫下，攪拌該混合物10分鐘。加入6.0g(55mmol)2，5-二甲基-2，4-己二烯后，在25℃下，在2個(gè)多小時(shí)內(nèi)滴加1.1g(10mmol)重氮基乙酸乙酯。加完重氮基乙酸乙酯后，在25℃下，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過(guò)氣相色譜測(cè)得生成菊酸乙酯的量為1.44g?；谥氐宜嵋阴サ氖章蕿?3.6％，且反/順比例為72/28。蒸除2，5-二甲基-2，4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后，取出1g濃縮后的溶液的等份試樣，加入10ml 1N氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇，在100℃下攪拌1小時(shí)，進(jìn)行堿水解。將所得菊酸與1-薄荷醇反應(yīng)，并通過(guò)氣相色譜分析生成的非對(duì)映酯。反式型的旋光純度為64％e.e.，且順式型的旋光純度為35％e.e.
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ0.72(t，6H，J＝7.2)；1.04(t，6H，J＝7.2)；1.20-1.30(m，4H)；1.80-1.97(m，4H)；3.56(s，2H)；4.99(s，2H)；7.14-7.33(m，10H).
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ0.61(t，6H，J＝6.9)；1.01(t，6H，J＝6.9)；0.97-1.61(m，16H)；3.55(s，2H)；4.97(s，2H)；7.14-7.35(m，10H).
權(quán)利要求
1.制備式[VII]環(huán)丙羧酸衍生物的方法 其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氫原子、鹵原子、烷基、芳烷基、芳基、鏈烯基、鹵素取代的烷基或鹵素取代的鏈烯基，其條件是當(dāng)R5和R6代表相同的基團(tuán)時(shí)，R7和R8代表不同的基團(tuán)，以及R9代表烷基、環(huán)烷基或可被取代的苯基；所述方法包括在由式[I]旋光的雙噁唑啉化合物與銅化合物制備的銅絡(luò)合物存在下，使式[V]前手性鏈烯 其中R5、R6、R7和R8定義如上，與式[VI]的重氮基乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R9[VI]其中R9定義如上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的銅化合物是三氟甲磺酸銅(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式[V]前手性鏈烯是2，5-二甲基-2，4-己二烯。
全文摘要
制備式[VII]環(huán)丙羧酸衍生物的方法其中R
文檔編號(hào)C07D263/12GK1480448SQ0310885
公開日2004年3月10日 申請(qǐng)日期1998年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月5日
發(fā)明者板垣誠(chéng), 鈴鴨剛夫, 夫 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社