專利名稱：一種苦參酸類衍生物的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備方法，具體涉及苦參酸類衍生物的制備方法，特別是N-取代的苦參酸類衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
早在20世紀(jì)30年代初開始人們就對豆科植物苦參(Sophora flavescens Ait)的化學(xué)成分進(jìn)行研究，諸多研究工作的重點放在生物堿上，目前國內(nèi)自苦參植物中提取、分離、鑒定的生物堿主要有苦參堿(Matrine，在本文可簡稱為MT，C15H24N2O)、氧化苦參堿(Oxymatrine，又稱為苦參素，在本文可簡稱為OMT，C15H24N2O2)等。此外，苦參中還含有部分黃酮類化合物例如苦參醇(kurarinol)等?？鄥A和氧化苦參堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)分別如下
權(quán)利要求
1.式α)化合物的制備方法，包括以下步驟
2.權(quán)利要求I的方法，其中步驟(I)開環(huán)反應(yīng)包括以下步驟將式(iii)所示的MT至于NaOH水溶液中，進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)完全后，用甲醇及無水硫酸鈉對羧基進(jìn)行保護，獲得式(iv)所示的MT-N1 ； 優(yōu)選地，其中步驟(2)的N-取代反應(yīng)在有機溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的有機溶劑為乙腈與甲醇的混合液； 優(yōu)選地，其中步驟(3)的脫保護反應(yīng)是將式(V)所示的MT-N2溶于1，4_ 二氧六環(huán)中，然后加入NaOH水溶液，反應(yīng)脫去保護基。
3.權(quán)利要求I或2的方法， 優(yōu)選地，步驟(I)是將式(iii)所示的MT加至NaOH水溶液中，攪拌并加熱回流，溶液澄清后繼續(xù)回流，冷卻至室溫，過濾，將得到的白色固體加入到濃鹽酸中，溶解，減壓蒸除水分，加入甲醇及無水硫酸鈉，攪拌一定時間，過濾，蒸干溶劑得式(iv)所示的MT-N1 ； 優(yōu)選地，步驟(2)是將步驟(I)中獲得的MT-N1和K2CO3依次加至有機溶劑中，室溫攪拌一定時間，然后加入式(ii)化合物或其鹽酸鹽的乙腈溶液，室溫攪拌，反應(yīng)完全后，過濾除去無機鹽，蒸干溶劑，得式(V)所示的MT-N2粗品； 優(yōu)選地，步驟(3)是將步驟⑵中獲得的MT-隊粗品溶于1，4_ 二氧六環(huán)中，然后加入NaOH水溶液，室溫攪拌，反應(yīng)一定時間，蒸除1，4- 二氧六環(huán)，加入石油醚，萃取，保留水層，調(diào)節(jié)PH值至8 9，蒸干溶劑，純化，得終產(chǎn)物式(i)化合物。
4.權(quán)利要求3的制備方法，其中所述的NaOH水溶液濃度為0.0 0. 5g/ml，優(yōu)選為.0.2 0. 3g/ml,進(jìn)一步優(yōu)選為 0. 2g/ml 或 0. 3g/ml ； 優(yōu)選地，步驟⑴中加熱的溫度為95 110°C，優(yōu)選為100-105°C ； 優(yōu)選地，步驟(I)中濃鹽酸的濃度為35 40%，優(yōu)選為37% ； 優(yōu)選地，加入的甲醇的量為40 60ml，優(yōu)選為45 55ml，更優(yōu)選為50ml ； 優(yōu)選地，加入的無水硫酸鈉的量為5 15g，優(yōu)選為8 12g，更優(yōu)選為10g。
5.權(quán)利要求3的制備方法，其中步驟(I)中所述的回流時間為4 10小時，優(yōu)選為6 .8小時；所述的攪拌時間為6 14小時，優(yōu)選為11 13小時； 優(yōu)選地，步驟(2)中所述的有機溶劑為乙腈與甲醇的混合液。
6.權(quán)利要求3的制備方法，其中所述的乙腈與甲醇的混合液中乙腈與甲醇的體積比為.4 11 : 1，優(yōu)選為5 10 1，更優(yōu)選為6 I。
7.權(quán)利要求3的制備方法，其中步驟(2)中所述的攪拌時間為8 16min，優(yōu)選的攪拌時間為10 15min ;所述的反應(yīng)時間為12 24h。
8.權(quán)利要求3的制備方法，其中步驟(3)中所述的反應(yīng)時間為I 5小時； 優(yōu)選地，步驟(3)中加入等溶液體積的石油醚； 優(yōu)選地，步驟(3)中所述的萃取次數(shù)為I 5次，優(yōu)選萃取2 4次，特別優(yōu)選萃取3次； 優(yōu)選地，步驟(3)中所述的PH調(diào)節(jié)劑為HC1，HC1優(yōu)選的濃度為I 6N，更優(yōu)選的濃度為2N; 優(yōu)選地，步驟(3)中所述的純化為快速柱層析梯度純化。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(i)所示的苦參酸衍生物的新制備方法，新的方法用料更節(jié)省，縮短了反應(yīng)時間，合成收率進(jìn)有所提高，并且反應(yīng)中避免了應(yīng)用黃色氧化汞，使得新方法更環(huán)保。該方法制備的化合物可用于預(yù)防和/或治療與病毒感染有關(guān)的疾病或病癥如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。
文檔編號C07D471/16GK102633796SQ20121010683
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者唐勝, 宋丹青, 彭宗根, 杜娜娜, 畢重文, 蔣建東 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所