專利名稱：匹伐他汀或其鹽的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及匹伐他汀或其鹽的中間體的改進(jìn)的制備方法，更詳細(xì)地，涉及匹伐他汀或其鹽的中間體的(4R，6S)-(E)-6-[2-(2-環(huán)丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2，2- 二甲基-I, 3- 二氧六環(huán)-4-基]乙酸酯((4R，6S) - (E) -6-[2- (2-cyclopropyl)-4-(4-Fluorophenyl)quinoline-3-yl]-vinyl-2, 2-dimethyl-l, 3-dioxane-4-yl]aceticacid ester)衍生物的改進(jìn)的制備方法。此外,本發(fā)明還涉及所述中間體的新型溶劑化物，以及使用所述中間體的匹伐他汀或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
匹伐他汀或其鹽競爭性地抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A (HMG-CoA)還原酶,從而抑制人體內(nèi)膽固醇的生物合成,有效地用作高膽固醇血癥的治療劑。已知匹伐他汀的鹽有鈉鹽、鉀鹽、半鈣鹽、鎂鹽等鹽的形態(tài)，以半鈣鹽的形態(tài)用于臨床。匹伐他汀或其鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下述化學(xué)式所示，在下述化學(xué)式中，M表示氫、Na+、K+、Mg+2、Ca+2等。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶固體形態(tài)的化學(xué)式4所示的化合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟 (a)在堿存在的條件下，使化學(xué)式2所示的化合物和化學(xué)式3所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)；及 (b)在步驟(a)的反應(yīng)混合物中添加C1I4醇，形成沉淀物后，用水清洗得到的沉淀物，然后進(jìn)行干燥，得到化學(xué)式4所示的化合物； <化學(xué)式2>
2.一種結(jié)晶固體形態(tài)的化學(xué)式4所示的化合物的二甲基亞砜溶劑化物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟 (c)在堿存在的條件下，使用二甲基亞砜作為反應(yīng)溶劑，使化學(xué)式2所示的化合物和化學(xué)式3所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，所述二甲基亞砜對(duì)于Ikg化學(xué)式2所示的化合物的添加比例為3-7L ;及 (d)將步驟(c)的反應(yīng)混合物冷卻至2(T25°C，形成沉淀物后，用二甲基亞砜及己烷的混合溶劑清洗得到的沉淀物，然后進(jìn)行干燥，得到二甲基亞砜溶劑化物形態(tài)的化學(xué)式4所示的化合物 <化學(xué)式2>
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述堿為堿金屬鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述C1I4醇選自甲醇、乙醇及2-丙醇中的I種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述形成沉淀物的步驟實(shí)施如下在4(T45°C下，向所述化學(xué)式2所示的化合物和化學(xué)式3所示的化合物的反應(yīng)混合物添加C1I4醇后，冷卻至5 15°C。
6.下述化學(xué)式4所示的化合物的二甲基亞砜溶劑化物 <化學(xué)式4>
7.—種匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述制備方法包括以下步驟 Ce)使用權(quán)利要求f 5中任一項(xiàng)所述的制備方法來制備結(jié)晶固體形態(tài)的化學(xué)式4所示的化合物(式中，R為羧酸保護(hù)基)或其二甲基亞砜溶劑化物； <化學(xué)式4>
全文摘要
本發(fā)明提供一種將匹伐他汀或其鹽的中間體的(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-環(huán)丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基]乙酸酯衍生物制備成結(jié)晶固體形態(tài)的方法。此外，本發(fā)明還提供所述中間體的新型溶劑化物及使用所述中間體的匹伐他汀或其鹽的制備方法。
文檔編號(hào)C07D215/04GK102971297SQ201180028329
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者李瑞真, 金玄圭 申請(qǐng)人:H.L.基因?qū)W