專利名稱：三唑酮化合物的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適用作藥物的三唑酮化合物的前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種含有該前藥或藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分以用于由血栓形成引起的疾病的治療或預(yù)防劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)血管被破壞時(shí)，身體立即產(chǎn)生凝血酶來避免出血引起死亡。另一方面，由于受損血管中的炎癥反應(yīng)或類似反應(yīng)而產(chǎn)生的過量凝血酶會(huì)引起血栓癥，從而引起重要器官功能的損傷。因此，對(duì)于血栓癥的治療或預(yù)防，抑制凝血酶產(chǎn)生或直接地抑制凝血酶活性的凝血酶抑制劑(如肝素或華法林)被用作抗凝血?jiǎng)┮丫?。然而，使用這些藥物時(shí)的醫(yī)學(xué)滿意度不一定很高，并且現(xiàn)在正在全球范圍內(nèi)從事對(duì)新穎抗凝血?jiǎng)┑难芯亢烷_發(fā)，這些新穎抗凝血?jiǎng)┚哂袃?yōu)異的劑量-反應(yīng)關(guān)系、低出血風(fēng)險(xiǎn)并且可口服給予。凝血機(jī)制已經(jīng)分成“內(nèi)源性凝血途徑”，它是通過因子XII (FXII)因與一種帶負(fù)電荷的物質(zhì)接觸而引起的活化來起始；和“外源性凝血途徑”，它是由組織因子(TF)和因子VII (FVII)來活化。在血栓癥發(fā)展的情形中，外源性凝血途徑已經(jīng)被建議為重要的，因?yàn)門F特異性地表達(dá)于病理病況中。因此，人們已認(rèn)為，抑制位于外源性凝血途徑最遠(yuǎn)上游的凝血因子VIIa的化合物適用作由血栓形成引起的疾病(例如，其中牽涉外源性凝血途徑的血栓癥)的治療和/或預(yù)防劑。 這類抑制凝血因子VIIa的化合物的已知實(shí)例包括脒基萘酚衍生物(參見非專利文件I)、脒基衍生物(參見專利文件I)、N-磺?；难苌?參見專利文件2)、6-[[(烯丙基)氧基]甲基]萘-2-甲脒衍生物(參見專利文件3)以及苯基甘氨酸衍生物(參見專利文件4和5)。此外，為本發(fā)明前藥的活性組分的三唑酮衍生物(參見專利文件6)是已知的。然而，就針對(duì)凝血因子VIIa的抑制活性、抗凝作用、針對(duì)血栓癥的治療作用以及類似作用而論，多種已知化合物的能力不足。對(duì)于三唑酮衍生物，進(jìn)一步改進(jìn)口服給藥時(shí)的可吸收性已經(jīng)被認(rèn)為是必要的。
_6] 引用清單_7] 非專利文獻(xiàn)非專利文件I :四面體快報(bào)(Tetrahedron),第55卷，第6219頁,1999。
_9] 專利文獻(xiàn)專利文件I :歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)1078917專利文件2 :W0 00/58346專利文件3 :W0 00/66545專利文件4 :W0 OO/35858專利文件5 :W0 00/41531專利文件6 :W0 07/111212
發(fā)明概沭摶術(shù)問是頁本發(fā)明針對(duì)提供一種三唑酮化合物的前藥衍生物，它具有針對(duì)凝血因子VIIa的優(yōu)異選擇性抑制活性；和其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有優(yōu)異口服可吸收性；以及一種使用這些化合物用于由血栓形成引起的疾病的治療和/或預(yù)防劑。問題的解決方案本發(fā)明深入地研究了上述問題的解決方案并且成功合成了具有一種特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的三唑酮化合物的新穎前藥衍生物，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物展示口服給藥時(shí)改進(jìn)的可吸收性，即，活性組分的改進(jìn)的生物利用率，由此完成本發(fā)明。gp，本發(fā)明涉及·<1> 一種由下式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
N //
H f 叉 5
H Jl i^O-C-O^A—R5r
O NH2 \0A^A0^^0、r2其中R1表不可任選地被一至二個(gè)C1-C6燒基、C1-C6燒氧基或C2-C6烯氧基取代的
苯基;R2表示一個(gè)氫原子、C1-C6烷基羰基或吡啶基羰基；R3和R4各自獨(dú)立地表不一個(gè)氫原子或C1-C6燒基；A表不一個(gè)單鍵、氧原子、由式(II)表不的基團(tuán)
O
*V^O-*2 (11)
Ra Rb其中Ra和Rb各自獨(dú)立地表示一個(gè)氫原子或C1-C6烷基，并且*1和*2表示分別連接至式(I)中的羰基和R5，或由式(III)表示的基團(tuán)
R\ Rf
41XxO--(丨丨丨)
Rc Rd其中Re、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地表示一個(gè)氫原子或C1-C6烷基，并且*1和*2具有如上所述的相同含義；并且R5表示C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，并且R5中的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基可任選地被一至三個(gè)相同或不同取代基取代，這些取代基選自以下取代基組，該組由以下各項(xiàng)組成鹵素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基?！?>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是苯基、4-甲苯基、2，2-二甲基-I-丙氧基、2，2- 二甲基-1- 丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；
<3>根據(jù)<1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是氫原子、乙?；?-吡
唳基擬基；<4>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、甲基或乙基；<5>根據(jù)〈1>的 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是可任選地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任選地被鹵素原子或甲基取代的環(huán)己基；<6>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra、Rb、Rc> Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或甲基；<7>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是4-甲苯基、苯基、2，2-二甲基-I-丙氧基、2，2-二甲基-I-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；R2是氫原子、乙?；?-吡啶基羰基；R3和R4各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、甲基或乙基；R5是可任選地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任選地被鹵素原子或甲基取代的環(huán)己基；A表示一個(gè)單鍵、氧原子、由式(II)表示的基團(tuán)或由式(III)表示的基團(tuán)；并且Ra、Rb、R\ Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或甲基；〈8>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(2)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亞氨基)甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯、(3)碳酸I-(5-{(R) -(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯環(huán)己酯、(4) 4-吡啶甲酸2- (3- {(R) - (4- {氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[5- (3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2，2-二甲基丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5-[ (R) -[3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4_{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]_2_ U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(7)環(huán)己烷甲酸5_[ (R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2，2- 二甲基丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(8) 2，2-二甲基丙二酸
5-{(R) - (4- {氨基[2，2-甲基丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[2_氟-3-(2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [ I，2，4]三唑-3-基氧基甲酯環(huán)己酯、(9)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)_ [2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(IR，2R) -2-甲基環(huán)己酯、(10) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基(2，2- 二甲基丙氧基羰基亞氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯、(I I)碳酸I- (5- {(R) - (4- {氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-I-甲基丁酯、(12)碳酸l-(5-{(R)_(4-{氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(lS，2S)-2-氟環(huán)己酯、(13)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯環(huán)己酯、(14)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-環(huán)己酯、(15)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基[2，2-二甲基丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)_5_甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯、(16) 2，2- 二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亞氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯異丙酯、(17)異煙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[5-(2，2-二·甲基丙酰氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(18) 2，2-二甲基丙二酸5-{(R) - (4-{氨基[2，2-二甲基丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2-二甲基丙酯；〈9>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、⑷4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[5-(3_甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5) 2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)_2_氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2，2- 二甲基丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H- [ I，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5- [ (R) - [3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、
(13)碳酸I-(5- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯環(huán)己酯或(18) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基[2，2- 二甲基丁氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2，2-二甲基丙酯；<10X1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽；<11>(6)3-甲氧基_2，2- 二甲基丙酸5_[ (R) _[3_ (2_乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽；〈12>根據(jù)〈1>的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為(51)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(1_乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(52)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-(5-異丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]_2_氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(53)乙酸2-{3-[ (R) - (4-■[氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-(5-異丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4] 三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(54)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-喃啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(55)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[異丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(56)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、(57)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(2-氟-1，I-二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}_2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、
(58)碳酸5- {(R) - (4- {氨基-[2-乙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯2-氟_1，I-二甲基乙酯、(59)碳酸5-{(R)-(4-·[氨基-[2-丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、￠0)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(61)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[乙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1，I- 二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}_2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、￠2)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[5- (2-氟-1，I- 二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1-卩密唳~2~基-2H_[1, 2, 4] 二唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(63)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(2-氟-1，I-二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1-U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(67)乙酸2-{3_[ (R) - (4-{氨基[丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_ (5-異丙氧基擬基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或
(68)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[異丁氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-(5-異丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酷；〈13> —種藥用組合物，包含根據(jù)〈1>至〈12>的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；<14> 一種用于由血栓形成引起的疾病的治療和/或預(yù)防劑，該治療和/或預(yù)防劑包含根據(jù)〈1>至〈12>的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；<15>根據(jù)〈14>的治療和/或預(yù)防劑，其中由血栓形成引起的該疾病是血栓癥、深靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血管再狹窄、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或一種惡性腫瘤；以及<16>根據(jù)〈14>的治療和/或預(yù)防劑，其中由血栓形成引起的該疾病是血栓癥、深靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血管再狹窄或彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征。通過口服給予本發(fā)明化合物，具有針對(duì)凝血因子VIIa的優(yōu)異抑制作用以及抗凝作用的以下化合物(IV)的血液水平達(dá)到足以表現(xiàn)其藥理作用的水平。·
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ΗΝγ^ JyF因此，本發(fā)明化合物適用作一種用于由血栓形成引起的疾病(如血栓癥、深靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血管再狹窄以及彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征)的治療和/或預(yù)防劑(JohannesRuef&Hugo A Katus,即將出現(xiàn)的新的抗血栓形成藥物(New antithrombotic drugs on the horizon),調(diào)研藥物專家評(píng)論(Expert Opin.Investig. Drugs) (2003) 12 (5):781-797)。此外，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了具有針對(duì)凝血因子VIIa的抑制作用的物質(zhì)有效用于抑制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移以及用于惡性腫瘤的衰退。因此，具有針對(duì)凝血因子VIIa的優(yōu)異抑制作用的本發(fā)明化合物還適用作一種用于惡性腫瘤以及類似疾病的治療和/或預(yù)防劑(MattiasBelting等人，組織因子細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)血管生成的調(diào)控(Regulation ofangiogenesis by tissue factorcytoplasmic domain signaling),自然醫(yī)學(xué)(NatureMedicine) (2004) 10(5) :502-509 ；X 江(X Jiang)等人，組織因子-因子 Vila-因子 Xa 復(fù)合體的形成促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和人乳癌細(xì)胞的遷移(Formation of tissue factor-factorVlla-factor Xa complex promote s cellular signaling and migrationof humanbreast cancer cells),血栓癥與止血法雜志(J Thromb Haemost)，(2004) 2:93-101 ;Hembrough TA. Swartz GM. Papathanasiu A. Vlasuk GP. Roote WE. Green SJ. Priblud aVS.，組織因子/因子Vila抑制劑阻斷通過非止血機(jī)制的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)(Tissuefactor/factor VIIainhibitors block angiogenesis and tumor growth through anonhemostaticmechanism.)癌癥研究(Cancer Research. ) (2003) 63 (11) : 2997-3000)。發(fā)明效果本發(fā)明化合物在其口服給藥時(shí)展示優(yōu)異生物利用率，并且具有優(yōu)異的凝血抑制作用。此外，它更安全并且具有適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性，使得本發(fā)明化合物適用作藥物，尤其適用作一種用于由血栓形成引起的疾病的治療和/或預(yù)防劑。
附圖
簡(jiǎn)要說明圖I是展示實(shí)例20的化合物的粉末X射線衍射圖案的圖。圖2是展示實(shí)例24的化合物的粉末X射線衍射圖案的圖。圖3是展示實(shí)例25的化合物的粉末X射線衍射圖案的圖。圖4是展示實(shí)例20的化合物的13C固態(tài)NMR譜的 圖。圖5是展示實(shí)例24的化合物的13C固態(tài)NMR譜的圖。圖6是展示實(shí)例25的化合物的13C固態(tài)NMR譜的圖。實(shí)施方案的i兌明現(xiàn)在下文中詳細(xì)地描述本發(fā)明。在本說明書中，為方便起見，一種化合物的結(jié)構(gòu)式可表示一種特定異構(gòu)體。然而，由于該化合物的結(jié)構(gòu)可生成的所有異構(gòu)體，如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體，均包括在本發(fā)明中。該化合物不限于為方便起見所描述的化學(xué)式，并且可以是這些異構(gòu)體的任一種，或者這些異構(gòu)體的混合物。因此，對(duì)于本發(fā)明化合物來說，可存在光學(xué)活性化合物、外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，但這些中的任一種都包括在本發(fā)明中而無限制。此外，可存在結(jié)晶多晶型物，但類似地，該化合物沒有限制并且可展示單晶形或不同晶形的混合物。此外，本發(fā)明化合物包括酸酐和水合物。由式(I)表示的化合物的互變異構(gòu)體的實(shí)例包括由下式(Ia)表示的化合物
權(quán)利要求
1.一種由下式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是苯基、4-甲苯基、.2,2- _■甲基_1-丙氧基、2，2- _■甲基-I- 丁氧基或2-甲基-2-丙稀氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是氫原子、乙?；?-吡啶基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、甲基或乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是可任選地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任選地被鹵素原子或甲基取代的環(huán)己基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra、Rb、以及Rf各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1是4-甲苯基、苯基、2，2- _■甲基_1_丙氧基、2，2-_■甲基-I-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基； R2是氫原子、乙?；?-吡啶基羰基； R3和R4各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、甲基或乙基；R5是可任選地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任選地被鹵素原子或甲基取代的環(huán)己基； A表示一個(gè)單鍵、氧原子、由式(II)表示的基團(tuán)或由式(III)表示的基團(tuán)；并且 R\ Rb、Rc> Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(2)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亞氨基)甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯、(3)碳酸I-(5-{(R) -(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯環(huán)己酯、(4) 4-吡啶甲酸2- (3- {(R) - (4- {氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[5- (3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2，2- 二甲基丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5-[ (R) -[3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4_{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]_2_ U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(7)環(huán)己烷甲酸5_[ (R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2，2- 二甲基丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(8) 2，2-二甲基丙二酸5-{(R)- (4-■[氨基[2，2-甲基丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯環(huán)己酯、(9)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)_ [2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(IR，2R) -2-甲基環(huán)己酯、(10) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基(2，2- 二甲基丙氧基羰基亞氨基)甲基}苯基氨基)_[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯、(I I)碳酸I- (5- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-I-甲基丁酯、(12)碳酸l-(5-{(R)_(4-{氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(lS，2S)-2-氟環(huán)己酯、(13)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯環(huán)己酯、(14)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2, 4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-環(huán)己酯、(15)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基[2，2-二甲基丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)_5_甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯、(16) 2，2- 二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亞氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯異丙酯、(17)異煙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(18) 2，2-二甲基丙二酸5-{(R) - (4-{氨基[2，2-二甲基丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中該化合物為(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、⑷4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)-[5-(3_甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5) 2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)_2_氟-5-甲氧基苯基]-(4-■[氨基[2，2-二甲基丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H- [ I，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5- [ (R) - [3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(13)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基}苯基氨基)_ [2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯環(huán)己酯或(18) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基[2，2- 二甲基丁氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯。
10.⑴3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲?；鶃啺被鵠甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.(6)3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-
-(4_{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2_ U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為(51)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(1_乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(52)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-(5-異丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]_2_氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(53)乙酸2-{3-[ (R) - (4-■[氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-(5-異丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(54)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-喃啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(55)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[異丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(56)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、(57)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(2_氟-1，I-二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基} _2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(58)碳酸5- {(R) - (4- {氨基-[2-乙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯2-氟_1，I-二甲基乙酯、(59)碳酸5-{(R)-(4-·[氨基-[2-丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4] 三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、(60)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_[2-氟-3-(2-輕基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(61)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[乙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1，I- 二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}_2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、￠2)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(2_氟-1，I- 二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1-卩密唳~2~基2, 4] 二唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(63)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(2_氟-1，I- 二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1- P密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(67)乙酸2-{3_[ (R) - (4-{氨基[丁氧基擬基亞氨基]甲基}苯基氨基)_ (5-異丙氧基擬基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(68)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[異丁氧基羰基亞氨基]甲基}苯基氨基)-(5-異丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酷。
13.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求I至12的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種用于由血栓形成引起的疾病的治療和/或預(yù)防劑，所述治療和/或預(yù)防劑包含權(quán)利要求I至12的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的治療和/或預(yù)防劑，其中所述由血栓形成引起的疾病是血栓癥、深靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血管再狹窄、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或一種惡性腫瘤。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的治療和/或預(yù)防劑，其中所述由血栓形成引起的疾病是血栓癥、深靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血管再狹窄或彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征。
全文摘要
通過口服給予由下式(I)表示的化合物化合物(IV)的血液水平達(dá)到足以表現(xiàn)其藥理作用的水平，該化合物(IV)具有針對(duì)凝血因子VIIa的優(yōu)異抑制作用以及抗凝作用。因此，本發(fā)明化合物適用作一種用于由血栓形成引起的疾病的治療和/或預(yù)防劑。
文檔編號(hào)C07D403/04GK102947291SQ20118002313
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者理查·克拉克, 松浦史義, 篠田昌信, 廣田信介, 吉良和信, 東宏, 竹村淳志, 安井崇, 草野一富, 三家本雅樹, 大前貴生 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司