專利名稱：免疫原性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容涉及奈瑟球菌免疫原性組合物和疫苗、它們的生產(chǎn)和這樣的組合物在藥物中的用途等領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)菌中的奈瑟球菌菌株是很多人類病變的致病因子，需要研制出可抗這些致病因子的有效疫苗。特別是，淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)和腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)所引起的病變可通過接種疫苗而治療。腦膜炎奈瑟球菌是ー種重要的病原體，特別是在兒童和年輕人中。敗血癥和腦膜炎是侵入性腦膜炎球菌病(MD)的最嚴(yán)重威脅生命的形式。這種疾病由于其較高的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)成為全世界的健康問題。根據(jù)莢膜多糖的抗原差異，已經(jīng)鑒定出了 13種腦膜炎奈瑟球菌血清群，最普遍的是A、B和C，它們導(dǎo)致全世界90%的該疾病。血清群B是歐洲、美國和拉丁美洲幾個(gè)國家中腦膜炎球菌病的最普遍原因。已經(jīng)研制出了基于血清群A、C、W和Y的莢膜多糖的疫苗，它們表現(xiàn)出可控制腦膜炎球菌病的暴發(fā)(Peltola等人，1985 Pediatrics 76 ;91_96)。然而，血清群B的免疫原性較差，且僅主要誘導(dǎo)IgM同種型的短暫抗體應(yīng)答(Ala’Aldeen D和Cartwright K 1996, J.Infect. 33 ; 153-157)。因此，目前還沒有能夠抗導(dǎo)致絕大多數(shù)溫帶國家中大多數(shù)該疾病的血清群B腦膜炎球菌的廣泛有效的疫苗。尤為嚴(yán)重的是，血清型B疾病在歐洲、澳洲和美洲的發(fā)生率日益増加，主要是在5歲以下的兒童中?？寡迦築腦膜炎球菌的疫苗的研制提出了ー個(gè)特有的困難，即由于多糖莢膜與人神經(jīng)細(xì)胞粘著分子的免疫學(xué)相似性導(dǎo)致其免疫原性較差。因此，已經(jīng)將疫苗生產(chǎn)的方案集中于腦膜炎球菌外膜的表面暴露結(jié)構(gòu)，但卻已經(jīng)被這些抗原在菌株之間的顯著變異所阻礙。預(yù)見到用于針對腦膜炎奈瑟球菌的疫苗中的ー種抗原是fHbp。Lewis等人公開了fHbp 作為疫苗候選物的狀態(tài)。Expert Reviews Vaccines 8 (6) p729, (2009)。

發(fā)明內(nèi)容
在第一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及ー種用于預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病的免疫原性組合物，其包含
(1)第一種fHbp多肽抗原；和
(2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。在另ー個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用保護(hù)劑量的免疫原性組合物，所述組合物包含
(1)第一種fHbp多肽抗原,和
(2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。
在另ー個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及免疫原性組合物，所述組合物包含
(1)第一種fHbp多肽抗原,和
(2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。在另ー個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及下述抗原在藥物制備中的用途，所述藥物用于預(yù)防由奈瑟球菌感染或疾病造成的感染或疾病
(1)第一種fHbp多肽抗原,和
(2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。 在另ー個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及試劑盒，其包含
(1)第一種fHbp多肽抗原,和
(2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。在另ー個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及基于fHbp的組合物的生產(chǎn)方法，所述組合物用于預(yù)防或改善腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病，所述方法包括將fHbp抗原與第二種抗原相組合，所述第二種抗原能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。


圖I是通過蛋白印跡測得的fHBP表達(dá)水平。顯示了表達(dá)不同水平的fHBP的完整細(xì)胞高(線I)、中(線7)、低(線5)和不可檢測(線2、3、4、6)。圖2是成熟的fHbp蛋白序列的比對。MC58菌株的fHbp變體B和2996菌株的 ΒΡ變體A用作參照序列。使用ClustalW方法(來自DNASTAR Lasergene 7的MegAlign軟件)，對比成熟的fHBP氨基酸序列。圖3 TdfI 結(jié)構(gòu) 序列標(biāo)識符
在序列表中包括下述序列標(biāo)識符，并在說明書中提及
SEQ ID NO: I - B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基1-137 SEQ ID NO: 2 - A族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基136-254 SEQ ID NO: 3 -來自A族113 - 135區(qū)域的共有序列 SEQ ID NO: 4 -來自B族113 - 135區(qū)域的共有序列 SEQ ID NO: 5 -來自菌株MC58的成熟B族fHbp序列 SEQ ID NO: 6 -來自菌株MC58的成熟B族fHbp序列的核酸序列 SEQ ID NO: 7 -來自菌株8047的成熟A族fHbp序列 SEQ ID NO: 8 -來自菌株8047的成熟A族fHbp序列的核酸序列 SEQ ID NO: 9-具有組氨酸標(biāo)簽的、來自菌株8047的全長fHbp序列的氨基酸27-273 (LVL489)
SEQ ID NO: 10 - LVL489 的核酸序列
SEQ ID NO: 11 - 具有組氨酸標(biāo)簽的、來自菌株MC58的全長fHbp序列的氨基酸73-320(LVL 490)
SEQ ID NO: 12 - LVL490 的核酸序列
SEQ ID NO: 13 -全長B族fHbp序列的氨基酸66- 72
SEQ ID NO: 14 -組氨酸親和標(biāo)簽序列SEQ ID NO:15-在A和B族中相同的肽GEHT (在A族的8047成熟序列和B族的MC58成熟序列中的氨基酸殘基136 - 139)
SEQ ID NO:16 -融合蛋白LVL491的氨基酸序列
SEQ ID NO:17 - LVL491 的核酸序列
SEQ ID NO:18 -融合蛋白A的氨基酸序列
SEQ ID NO:19 -融合蛋白A的核酸序列
SEQ ID NO:20 -融合蛋白B的氨基酸序列
SEQ ID NO:21 -融合蛋白B的核酸序列
SEQ ID NO:22 -融合蛋白C的氨基酸序列
SEQ ID NO:23 -融合蛋白C的核酸序列
SEQ ID NO:24 -融合蛋白E的氨基酸序列
SEQ ID NO:25 -融合蛋白E的核酸序列
SEQ ID NO:26 -在位置242-246內(nèi)指示家族A的氨基酸
SEQ ID NO:27 -在位置242-246內(nèi)指示家族B的氨基酸
SEQ ID No.28-36 -在圖2中對比的成熟的fHBP蛋白序列。
具體實(shí)施例方式如在本文別處討論的，與表達(dá)L3內(nèi)核LOS的菌株相比，腦膜炎奈瑟球菌L3免疫型以顯著更低的水平生產(chǎn)fHbp。參見本文中的對比研究，其掲示，6/31 (19%)的L3菌株表達(dá)低或不可檢測的fHbp，而14/15 (93%)的L2菌株表達(dá)低或不可檢測的fHbp。因此,基于單獨(dú)的fHbp的疫苗不能有效地抵抗所有menB菌株,且應(yīng)當(dāng)給fHbp補(bǔ)充第二種抗原，所述第二種抗原能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。本公開內(nèi)容的免疫原性組合物適當(dāng)?shù)刈鳛獒槍δX膜炎奈瑟球菌感染或疾病的疫苗是有效的。在第一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及免疫原性組合物，所述組合物包含fHbp多肽(諸如fHbp A或B)或fHbp多肽的組合或嵌合fHbp。在ー個(gè)方面，這是全長fHBP多肽或其片段，其能夠引發(fā)針對fHbp的抗體。這樣的fHbp可以是例如在W0/2009/114485中公開的融合多肽。所述fHbp可以來自任意fHbp家族。在ー個(gè)方面，fHbp多肽是這樣的任意多肽其包含能夠引發(fā)針對fHbp的抗體的表位。fHbp也稱作GNA1870和脂蛋白2086。在ー個(gè)方面，所述fHbp多肽是融合蛋白。本公開內(nèi)容鑒別了 2個(gè)fHbp蛋白家族A和B，因而允許用來自2個(gè)家族的序列構(gòu)建嵌合的fHbp融合蛋白，從而提供針對腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病的保護(hù)。術(shù)語嵌合fHbp蛋白和fHbp融合蛋白在本文中可互換地使用。在第一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及包含氨基酸序列Fl和F2的融合蛋白，其中Fl是第一個(gè)fHbp氨基酸序列的N-端片段，且F2是第二個(gè)fHbp氨基酸序列的C-端片段。在ー個(gè)方面，所述融合蛋白包含來自fHbp家族B的Fl N-端片段和來自fHbp家族A的F2 C-端片段。在ー個(gè)方面，F(xiàn)l和F2的長度是至少10個(gè)氨基酸，但是適當(dāng)?shù)匕?0個(gè)氨基酸，更適當(dāng)?shù)兀?0個(gè)氨基酸，更適當(dāng)?shù)兀?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?00個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?10個(gè)氨基酸或適當(dāng)?shù)?20個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)剜徑拥厝∽詅Hbp蛋白的氨基酸序列。在ー個(gè)方面，當(dāng)關(guān)于第一個(gè)和第二個(gè)fHbp家族序列之間的比對進(jìn)行考慮時(shí)，所述Fl和F2片段不包含重疊序列。在ー個(gè)方面，所述融合蛋白Fl + F2具有至少200個(gè)氨基酸(適當(dāng)?shù)刂辽?10、至少220、至少230、至少240、至少250個(gè)氨基酸)的組合長度，且在ー個(gè)方面，是254個(gè)氨基酸的全長HffiP蛋白。本公開內(nèi)容的任何融合蛋白的2個(gè)部分Fl和F2不需要直接相連，且可以包括在Fl和F2之間的連接物。但是，在ー個(gè)方面，所述Fl和F2部分直接相連。任選地，所述融合蛋白可以具有添加、置換或刪除。
在ー個(gè)方面，所述序列的Fl和F2部分都包含免疫原性的表位。在ー個(gè)方面，所述序列的Fl或F2部分含有適用于制備針對A族和B族fHbp蛋白的抗體的表位。在ー個(gè)方面，N端片段可以與fHbp家族B蛋白的成熟序列的140個(gè)N-端氨基酸(適當(dāng)?shù)?，fHbp蛋白的成熟序列的N-端135、136、137、138或139個(gè)氨基酸的全部或一部分)等效或是其一部分。B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基1-137代表全長B族fHbp序列的氨基酸殘基 66-202。合適的片段是B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基1-135、1-136、1_137、1-138、1-139、8-135、8-137 或 8-139。所述成熟序列的殘基 1-137 由下面 Seq ID No. I 所示的B族菌株MC58或B族其它菌株的等效區(qū)域來表示。
SEQ ID No- 1:
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKOKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSL
NTGKLKNKVSRFDFIRQIEVDGOLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQOSEHSGKMVAKRQF
RiGDIAGE在ー個(gè)方面，所述Fl N端片段的成熟序列的前7個(gè)氨基酸中的ー個(gè)或多個(gè)被組氨酸標(biāo)簽或其它親和標(biāo)簽替代，以促進(jìn)純化。在另ー個(gè)方面，將組氨酸標(biāo)簽或其它親和標(biāo)簽添加在成熟蛋白的N端以促進(jìn)純化。在ー個(gè)方面，C-端片段與A族fHbp蛋白的成熟fHbp序列的氨基酸130 - 254 (適當(dāng)?shù)?，所述成熟序列的氨基?36 - 254,137 - 254,138 - 254,139 - 254或140-254的全部或一部分)等效或是其一部分。A族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基136-254代表全長A族fHbp序列的氨基酸殘基155-273。一些合適的片段是A族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基136-254、137 - 254、138-254,139 - 254或140-254。所述成熟序列的殘基136-254由下面Seq ID No. 2所示的A族菌株8047或A族其它菌株的等效區(qū)域來表示。SEQ fD No— 2:
GEHTA FNQLPDGKAE YHGKAFSSDD AGGKLTYTID FAAKQGHGKI EHLKTPEQNV ELAAAELKADEKSHAViLGDTRYGSEEKGTYHULFGDRAQEIAGSATVK IGEKVHEfGIAGKQ氨基酸殘基GEHT在A和B族之間是保守的(在家族A的8047和家族B的MC 58中的氨基酸殘基136 - 139)，且因此可以被包括在任ー個(gè)家族的氨基酸序列中。 在本文中，將FHbp蛋白分成2個(gè)家族A和B。在一個(gè)方面，所述家族分類公開在“Sequence Diversity of the Factor HBinding Protein Vaccine Candidate in Epidemiologically Relevant Strains ofSerogroup B Neisseria meningitides. The Journal of infectious diseases 2009，弟200卷，第3期，第379-389頁”。 在ー個(gè)方面，在區(qū)域136 - 254上評估家族同一性。在ー個(gè)方面，基于從成熟蛋白的氨基酸136至C端的fHbp序列，在相同家族中的蛋白具有〉80%同一性。在ー個(gè)方面，基于從成熟蛋白的氨基酸136至C端的fHbp序列，在不同家族中的蛋白具有50 - 75%同一性。在ー個(gè)方面，在區(qū)域113 - 135上評估家族同一性。在ー個(gè)方面，基于fHbp的成熟氨基酸序列的區(qū)域113 - 135，在相同家族中的蛋白具有〉69%同一性。在ー個(gè)方面，基于fHbp的成熟氨基酸序列的區(qū)域113 - 135，在不同家族中的蛋
白具有〈20%同一性。在ー個(gè)方面，通過ー個(gè)或多個(gè)下述氨基酸的存在，可以區(qū)分A和B族
氨基酸位置1[家族A_「家族B_
98IV
102D/NS
106-107VVLT
111IT
140AS
142-143NQD/GK
146_沒有與家族B中的位置146等效的氨基酸E/K_
149Km/r/s
151ET
153HR
155KT
158SG
186TS
197-198ELD/YI
200AP
204SR/H
209LS
211-213DTRSVL
215-217GG/SENQA/D
221TS
223HS
225-226]aLIGI
權(quán)利要求
1.ー種用于預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病的免疫原性組合物，所述組合物包含 (1)第一種fHbp多肽抗原；和 (2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。
2.ー種治療或預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用保護(hù)劑量的免疫原性組合物，所述組合物包含 (1)第一種fHbp多肽抗原,和 (2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的免疫原性組合物或方法，其中所述第二種抗原用于預(yù)防由腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型造成的感染或疾病。
4.ー種免疫原性組合物,所述組合物包含 (1)第一種fHbp多肽抗原,和 (2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的免疫原性組合物，其中所述第二種抗原適合用于預(yù)防由腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型造成的感染或疾病。
6.下述抗原在藥物制備中的用途，所述藥物用于預(yù)防由奈瑟球菌感染或疾病造成的感染或疾病 (1)第一種fHbp多肽抗原,和 (2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、方法或用途，其中所述組合物或方法用于預(yù)防由腦膜炎奈瑟球菌造成的感染或疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、方法或用途，其中所述組合物用于預(yù)防由腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型造成的感染或疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物或方法，其中所述組合物用于預(yù)防由腦膜炎奈瑟球菌LI - L12免疫型造成的感染或疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物或方法，其中所述第二種抗原選自奈瑟球菌L2 LOS、TdfI、Hap、Hsf和TdfH，或選自2種或更多種所述抗原的組合，諸如L2 LOS 和 TdfI、L2 LOS 和 Hap、L2 LOS 和 Hsf、TdfI 和 Hap、TdfI 和 Hsf、Hap 和 Hsf、TdfI和 Hap 和 Hsf、L2 LOS 和 TdfI 和 Hap、L2 LOS 和 TdfI 和 Hsf、以及 L2 LOS 和 Hap 和 Hsf。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中所述組合物另外包含來自奈瑟球菌菌株的NadA。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中在外膜囊泡中表達(dá)ー種或多種所述抗原。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中在相同的外膜囊泡中表達(dá)所述第一種和第二種抗原。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中在不同的外膜囊泡中表達(dá)所述第一種和第二種抗原。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中所述第一種和第二種抗原用于同時(shí)遞送。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中所述組合物包含(或超過)O. 01,0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09,0. 1,0. 2,0. 3,0. 4、O. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 μ g第一種抗原的人劑量，任選地作為純化的亞單位產(chǎn)物或在泡制劑內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途或方法，其中所述組合物包含(或超過)O. 0U0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09,0. 1,0. 2,0. 3,0. 4、O. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 μ g第二種抗原的人劑量，任選地作為純化的亞單位產(chǎn)物或在泡制劑內(nèi)。
18.—種試劑盒，其包含 (1)第一種fHbp多肽抗原,和 (2)第二種抗原，其能夠產(chǎn)生針對腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體應(yīng)答。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述組合物包含額外的抗原，適當(dāng)?shù)貋碜阅X膜炎奈瑟球菌。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述fHbp抗原選自(i)fhBP A,(ii)fhBP B, (iii)包含氨基酸序列Fl和F2的嵌合蛋白，其中Fl是第一個(gè)fHbp氨基酸序列的N-端片段；F2是第二個(gè)fHbp氨基酸序列的C-端片段；所述第一個(gè)和第二個(gè)fHbp氨基酸序列來自不同的fHbp家族，其中片段Fl和F2的長度都是至少10個(gè)氨基酸，且其中所述融合蛋白能夠引發(fā)針對兩個(gè)fHbp家族的抗體；和 與(i)、(ii)或(iii)具有80%或更大同一性的免疫原性多肽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、試劑盒或方法，其中所述fHbp被脂質(zhì)化。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、試劑盒或方法，其中所述fHbp具有至少ー個(gè)突變以減少或預(yù)防因子H結(jié)合。
23.任意前述權(quán)利要求的免疫原性組合物的生產(chǎn)方法，所述方法包括在外膜囊泡中表達(dá)第一種和/或第二種抗原，其中所述組合物用于預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的生產(chǎn)方法，其中用0-0.5%去污劑提取所述外膜囊泡。
25.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中 所述第一種fHbp多肽是亞単位多肽，適當(dāng)?shù)胤蛛x和純化至至少50%純度，且所述第二種抗原存在于外膜囊泡中，或 所述第二種抗原是亞單位抗原，適當(dāng)?shù)胤蛛x和純化至至少50%純度，且所述第一種fHbp多肽抗原存在于外膜囊泡中。
26.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中ー種或多種抗原被包含在外膜囊泡內(nèi)，且其中所述ー種或多種抗原已經(jīng)被増量調(diào)節(jié)，使得與衍生自未修飾的腦膜炎奈瑟球菌、適當(dāng)?shù)鼐闔44/76的外膜囊泡中存在的蛋白水平相比，在外膜囊泡中存在更高水平的抗原。
27.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述第ニ種抗原來自不是L2菌株的奈瑟球菌菌株。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述第一種抗原與下述抗原相組合(或配制)所述抗原能夠引發(fā)針對腦膜炎奈瑟球菌ST269克隆復(fù)合體菌株的抗體，其任選地選自TdfI、Hap、Hsf和TdfH，或選自2種或更多種所述抗原的組合，諸如TdfI和Hap、TdfI和Hsf、Hap和Hsf、以及TdfI和Hap和Hsf。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述免疫原性組合物或試劑盒用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌ST269克隆復(fù)合體感染或疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述能夠引發(fā)針對腦膜炎奈瑟球菌ST269克隆復(fù)合體菌株的抗體的抗原來自不是腦膜炎奈瑟球菌ST269菌株的菌株。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述第一種抗原與下述抗原相組合(或配制)所述抗原能夠引發(fā)針對腦膜炎奈瑟球菌STll克隆復(fù)合體菌株的抗體，其任選地選自L2 LOS、TdfI、Hap、Hsf和TdfH，或選自2種或更多種所述抗原的組合，諸如L2 LOS和TdfI, L2 LOS和Hap、L2 LOS和Hsf、TdfI和Hap、TdfI 和 Hsf,Hap 和 Hsf,TdfI 和 Hap 和 Hsf、L2 LOS 和 TdfI 和 Hap、L2 LOS 和 TdfI 和 Hsf、以及L2 LOS和Hap和Hsf。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述免疫原性組合物或試劑盒用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌STll克隆復(fù)合體感染或疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述能夠引發(fā)針對腦膜炎奈瑟球菌STll克隆復(fù)合體菌株的抗體的抗原來自不是腦膜炎奈瑟球菌STll菌株的菌株。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述第一種抗原與NadA相組合(或配制)。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的免疫原性組合物、用途、方法或試劑盒，其中所述第一種抗原與Lipo28相組合(或配制)。
36.一種改進(jìn)疫苗使它更適合用于預(yù)防疾病或感染的方法，所述疫苗包含根據(jù)權(quán)利要求1-35所述的免疫原性組合物的第一種抗原，所述疾病或感染由腦膜炎奈瑟球菌免疫型L2、或克隆復(fù)合體STl I、或免疫型L2和克隆復(fù)合體STl I、或免疫型L2和克隆復(fù)合體ST269、或克隆復(fù)合體STll和克隆復(fù)合體ST269、或免疫型L2和克隆復(fù)合體STll和克隆復(fù)合體ST269造成，所述方法包括下述步驟與根據(jù)權(quán)利要求1-35所述的免疫原性組合物的第二種抗原一起配制所述第一種抗原，以生成根據(jù)權(quán)利要求1-35所述的免疫原性組合物。
全文摘要
本公開內(nèi)容涉及奈瑟球菌免疫原性組合物和疫苗、它們的生產(chǎn)和這樣的組合物在藥物中的用途等領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及包含因子H結(jié)合蛋白(fHbp)抗原的組合物和方法。發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識到，fHbp在奈瑟球菌菌株L2免疫型(和ST11克隆復(fù)合體)中較差地表達(dá)，且通過與可以引發(fā)針對這些菌株的保護(hù)的其它抗原一起配制疫苗，可以使包含fHbp的疫苗更有效地抵抗所述菌株。
文檔編號C07K14/22GK102869377SQ201180023106
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者C.卡斯塔多, N.I.德沃斯, J.普爾曼, V.韋南茨 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司